Дриптан®, таблетки, 5 мг

Действующее вещество: оксибутинина гидрохлорид.
1 таблетка содержит 5 мг оксибутинина гидрохлоридаю
Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

Таблетки.
Белые круглые двояковыпуклые таблетки с риской на одной стороне.

4.1. Показания к применению
Взрослые
- недержание мочи, неотложные позывы к мочеиспусканию и учащенное мочеиспускание, связанные с нестабильностью функции мочевого пузыря, возникшей либо в результате расстройств нейрогенного характера (гиперрефлексии детрузора) при таких заболеваниях как рассеянный склероз и spina bifida, либо вследствие идиопатических нарушений функции детрузора (моторное неотложное недержание мочи). 
- гиперактивность мочевого пузыря, возникающая после хирургической операции на мочевом пузыре или предстательной железе, или при сопутствующем цистите.

Дети старше 5 лет
- недержание мочи, неотложные позывы к мочеиспусканию и учащенное мочеиспускание, связанные с нестабильностью функции мочевого пузыря, возникшей либо в результате идиопатической гиперактивности мочевого пузыря или дисфункции мочевого пузыря нейрогенного характера (гиперактивность детрузора);
- ночной энурез, связанный с гиперактивностью детрузора, в сочетании с немедикаментозными методами при неэффективности другой терапии.

4.2. Режим дозирования и способ применения
Режим дозирования
Взрослые
Обычная доза препарата составляет по 5 мг 2-3 раза в сутки. При необходимости возможно увеличить дозу до 5 мг 4 раза в сутки, дающую удовлетворительный клинический результат при хорошей переносимости.

Пожилые пациенты
У пациентов пожилого возраста период полувыведения может быть увеличен, поэтому начальная доза по 2,5 мг 2 раза в сутки, как правило, достаточна, особенно у ослабленных пациентов. При условии хорошей переносимости доза может быть увеличена до 5 мг 2 раза в сутки.

Дети (старше 5 лет)
При нестабильной функции мочевого пузыря: обычная доза препарата составляет 2,5 мг 2 раза в сутки. Для достижения клинического ответа дозу можно увеличить до 5 мг 2-3 раза в сутки при хорошей переносимости. Ночной энурез: по 2,5 мг 2 раза в сутки. Для достижения клинического ответа дозу можно увеличить до 5 мг 2-3 раза в сутки при условии хорошей переносимости. Последнюю дозу необходимо принимать на ночь.

Дети (до 5 лет)
Применение препарата Дриптан® у детей до 5 лет противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения
Внутрь (перорально). Таблетку можно разделить на две равные части.

4.3. Противопоказания
• гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ;
• миастения;
• закрытоугольная глаукома или мелкая передняя камера глаза;
• пациенты с гипертермией или в условиях высокой температуры окружающей среды из-за риска развития теплового удара;
• дети до 5 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности;
• нарушение функции пищевода, в том числе грыжа пищеводного отверстия диафрагмы;
• функциональная или органическая обструкция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе пилоростеноз, паралитическая кишечная непроходимость, атония кишечника;
• наличие илеостомы, колостомы, токсического расширения ободочной кишки (мегаколон), тяжелого язвенного колита;
• инфравезикальная обструкция мочевого пузыря, при которой задержка мочи может быть вызвана в т.ч. гипертрофией предстательной железы;
• период грудного вскармливания;
• в связи с тем, что препарат содержит лактозу, Дриптан® противопоказан при врожденной галактоземии, глюкозо-галактозной мальабсорбции, дефиците лактазы, непереносимости галактозы.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
Эффект приема оксибутинина необходимо будет оценить через 4-6 недель, поскольку у некоторых пациентов может восстановиться нормальная функция мочевого пузыря.
Оксибутинина гидрохлорид не следует использовать при лечении недержания мочи, вызванной физическим усилием.
Оксибутинина гидрохлорид следует использовать с осторожностью у пожилых людей, пациентов с болезнью Паркинсона и детей с более высоким риском нежелательных эффектов, а также у пациентов с вегетативной невропатией, тяжелым расстройством моторики ЖКТ, заболеваниями печени или почек, тахиаритмией, недостаточностью сосудов головного мозга.
Антихолинергические средства следует использовать с осторожностью у пожилых людей из-за риска когнитивных нарушений.
Антихолинергические препараты следует с осторожностью применять у пациентов с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы/гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и/или тех, кто одновременно принимает препараты (например, бифосфонаты), которые могут вызвать или усугубить эзофагит.
Нарушения со стороны ЖКТ: антихолинергические препараты могут снижать моторику ЖКТ и должны использоваться с осторожностью у пациентов с обструктивными желудочно-кишечными расстройствами, атонией кишечника и язвенным колитом.
После приема оксибутинина гидрохлорида могут стать более выраженными симптомы гипертиреоза, ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии предстательной железы, сердечной аритмии, тахикардии, гипертонии и когнитивных нарушений.
Длительный приём оксибутинина может вызвать дискомфорт из-за снижения оттока слюны и, таким образом, способствовать возникновению кариеса, пародонтолиза, кандидоза полости рта.
В случае инфекции мочевыводящих путей необходимо провести соответствующее антибактериальное лечение.
В условиях высокой температуры окружающей среды лечение оксибутинином может привести к снижению потливости и привести к недостаточной или неадаптивной реакции механизмов терморегуляции, что приведет к возникновению теплового удара. Этот риск увеличивается:
• для пациентов юного/зрелого возраста (младенцы, дети, пожилые люди).
• при наличии хронической патологии (особенно со стороны сердца и сосудов, почек и нервной системы и психики).

Сообщалось об антихолинергических эффектах, влияющих на центральную нервную систему (таких как галлюцинации, возбуждение, спутанность сознания, сонливость). Настоятельно рекомендуется проводить мониторинг в течение первых нескольких месяцев после начала лечения или после увеличения дозы. Если появляются эти антихолинергические эффекты, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения или снижении дозы.
Поскольку оксибутинин может вызвать закрутоугольную глаукому, пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они обнаружат внезапную потерю остроты зрения или боль в глазах.
Этот препарат содержит лактозу. Его применение не рекомендуется пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы (редкие наследственные заболевания).

Пациенты детского возраста
Из-за недостаточных данных об эффективности и переносимости использование этого препарата не рекомендуется детям в возрасте до 5 лет. Опыт использования этого препарата у детей с моносимптомным ночным недержанием мочи (не связанным с гиперактивностью детрузора) ограничен.
У детей старше 5 лет оксибутинина гидрохлорид следует применять с осторожностью, поскольку они могут быть более чувствительны к воздействию оксибутинина, включая неврологические и психиатрические эффекты.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия
Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Дриптан® с другими антихолинергическими препаратами из-за возможного усиления антихолинергического действия.
Имеются сообщения о редких случаях взаимодействия между антихолинергическими препаратами и фенотиазинами, амантадином, нейролептиками (например, фенотиазинами, бутирофенонами, клозапином), другими антихолинергическими антипаркинсоническими лекарственными препаратами (например, бипериденом, леводопой), антигистаминными препаратами, хинидином, препаратами наперстянки, трициклическими антидепрессантами, атропином, атропиноподобными спазмолитиками и дипиридамолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Дриптан® с этими препаратами.
Препарат может оказывать влияние на абсорбцию других лекарственных средств, снижая моторику ЖКТ.
Оксибутинин метаболизируется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4. Одновременный прием с ингибиторами CYP3A4 может ингибировать метаболизм оксибутинина и усиливать его действие. Оксибутинин может снижать эффекты прокинетической терапии.
Одновременный прием оксибутинина с ингибиторами холинэстеразы может привести к уменьшению эффективности последних.
Алкоголь может усилить сонливость, вызванную приемом таких антихолинергических препаратов как оксибутинин.

4.6. Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Безопасность применения оксибутинина во время беременности не установлена. Исследование на животных показало, что применение препарата в дозах, оказывающих токсическое действие на материнский организм, вызывает репродуктивную токсичность. Имеющихся исследований на животных недостаточно для оценки влияния препарата на беременность, эмбриональное развитие, роды или постнатальное развитие.
Препарат не следует применять у беременных, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для матери от его применения превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания
В исследованиях на животных установлено, что оксибутинин обнаруживается в грудном молоке. Соответственно, препарат не должен применяться в период грудного вскармливания.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Препарат может вызвать сонливость или нечеткость зрения. Пациентам следует воздержаться от управления автомобилем или другими механизмами, за исключением случаев, когда их физические и умственные способности не изменились.

4.8. Нежелательные реакции
Классификация побочных реакций по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), частота неизвестна (побочные эффекты из опыта постмаркетингового применения; частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания
Частота неизвестна: инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: запор, тошнота, сухость во рту.
Часто: диарея, рвота
Нечасто: дискомфорт в животе, анорексия, снижение аппетита, дисфагия
Частота неизвестна: гастроэзофагеальный рефлюкс, псевдонепроходимость у пациентов группы риска (пожилые пациенты или пациенты с запором и получающие терапию другими лекарственными препаратами, которые снижают моторику кишечника).

Нарушения психики
Часто: спутанность сознания
Частота неизвестна: возбуждение, беспокойство, галлюцинации, «кошмарные» сновидения, паранойя, когнитивные нарушения у пожилых пациентов, симптомы депрессии, зависимость (у пациентов с лекарственной или наркотической зависимостью в анамнезе), дезориентация, делирий

Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головокружение, головная боль, сонливость
Частота неизвестна: когнитивные нарушения, судороги

Нарушения со стороны сердца
Частота неизвестна: тахикардия, аритмия

Травмы, интоксикации и осложнения процедур
Частота неизвестна: тепловой удар

Нарушения со стороны органа зрения
Часто: сухость глаз
Частота неизвестна: закрытоугольная глаукома, мидриаз, повышение внутриглазного давления, нечеткость зрения

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: задержка мочеиспускания
Частота неизвестна: расстройство мочеиспускания

Нарушения со стороны сосудов
Часто: «приливы» крови*

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: сухость кожи
Частота неизвестна: ангионевротический отек, сыпь, крапивница, гипогидроз, фотосенсибилизация

Нарушения со стороны иммунной системы
Частота неизвестна: гиперчувствительность
* более выражено у детей, чем у взрослых

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация
Адрес:109074, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) Телефон: +7 (495) 698-45-38, +7 (499) 578-02-30
Факс: -
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.ru www.roszdravnadzor.ru

Республика Казахстан
Адрес: 010000, город Нур-Султан, проспект Бауыржана Момышұлы , 2/3 Республиканское Государственной предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан Телефон: 8 (7172) 78-99-02
Факс: 8 (7172) 78-99-11
e-mail: farm@dari.kz www.ndda.kz

Республика Беларусь
Адрес: 220037, Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер. 2а УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Телефон: +375 17 2420029
Факс: +375 17 2995358
rcpl@rceth.by https://rceth.by

Республика Армения
Адрес: Ереван, 0051, пр. Комитаса 49/5
АОЗТ «Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий»
Телефон: +374 60 83-00-73
www.pharm.am

Кыргызская Республика
Адрес: г.Бишкек, ул.3-я линия, 25
Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при министерстве здравоохранения
Телефон: 0800 800 26 26 http://www.pharm.kg/

4.9. Передозировка

Симптомы передозировки оксибутинином постепенно нарастают от усиления обычных побочных эффектов со стороны ЦНС (от беспокойства и эмоционального возбуждения до психотического поведения), циркуляторных нарушений («приливы» крови, падение артериального давления, недостаточность кровообращения и т.д.) до дыхательной недостаточности, паралича и комы.

Лечение при передозировке симптоматическое:

1. Немедленное промывание желудка.

2. В случае развития угрожающего жизни антихолинергического синдрома возможно применение неостигмина бромида (или физостигмина) в дозах согласно инструкции по медицинскому применению.

Симптоматическое лечение в случае лихорадки.

При значительном возбуждении или раздражительности необходимо ввести внутривенно 10 мг диазепама.

В случае развития тахикардии необходимо ввести внутривенно пропранолол. При задержке мочеиспускания использовать катетер.

В случае паралича дыхательных мышц необходима искусственная вентиляция легких.

5.1. Фармакодинамические свойства
Оксибутинин оказывает спазмолитическое действие на гладкомышечные волокна детрузора, а также антихолинергическое действие, блокируя действие ацетилхолина на м-холинорецепторы гладких мышц. Данные свойства способствуют расслаблению детрузора мочевого пузыря. У пациентов с нестабильной функцией мочевого пузыря препарат увеличивает объем мочевого пузыря и уменьшает частоту спонтанных сокращений детрузора.

5.2. Фармакокинетические свойства
При приеме внутрь оксибутинин быстро абсорбируется в желудочнокишечном тракте – максимальная концентрация (Cmax) в плазме достигается менее чем через 1 час, а затем снижается двухфазно с периодом полувыведения 2-3 часа. Максимальный эффект наблюдается в течение 3-4 ч, остаточное действие может сохраняться более 10 ч.
Равновесная концентрация достигается через 8 дней перорального приема препарата. У пожилых пациентов, ведущих активный образ жизни, оксибутинин, по-видимому, не накапливается, и его фармакокинетика не отличается от таковой у остальных взрослых пациентов. Однако у ослабленных пациентов пожилого возраста значения Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») значимо увеличиваются. Окибутинин интенсивно метаболизируется в печени, в первую очередь с помощью ферментов системы цитохрома Р450, в частности CYP3A4, который содержится в основном в печени и стенках кишечника; метаболиты также обладают М-холиноблокирующим действием. Основной путь выведения через почки. Только 0,3-0,4% неизмененного препарата определяется в моче крыс через 24 ч и 1% – в моче у собак через 48 ч. Следовательно, у крыс и собак оксибутинин практически полностью метаболизируется.

5.3. Данные доклинической безопасности
Информация отсутствует.

6.1. Перечень вспомогательных веществ
Целлюлоза микрокристаллическая; лактоза; кальция стеарат.

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 30°C.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки
Таблетки, 5 мг. По 15 таблеток в блистер из ПВХ/Алюминиевой фольги. По 2 или 4 блистера вместе с листком-вкладышем в картонную коробку.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним
Неиспользованные остатки лекарственного препарата или отходы необходимо ликвидировать в соответствии с местными требованиями.

Эбботт Лэбораториз Гмбх, Германия Фройндаллее 9А, 30173 Ганновер, Германия

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей на территории Российской Федерации направлять по адресу:
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, дом 16 А, стр. 1. тел.: +7 (495) 258 42 80
факс: +7 (495) 258 42 81
abbott-russia@abbott.com

Претензии потребителей на территории Республики Казахстан и Кыргызской Республики направлять по адресу:
ТОО «Абботт Казахстан»
050060 г. Алматы, ул. Ходжанова д.92, офис 90. тел.: +7 727 2447544
факс: +7 727 2447644
pv.kazakhstan@abbott.com

Претензии потребителей на территории Республики Беларусь и Республики Армения направлять по адресу:
Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике Беларусь
220073 Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503
тел.: +375 172 59 12 95, +375 17 202 23 61
факс: +375 17 256 79 20
pv.cis@abbott.com

Также сообщить в Абботт о нежелательном явлении при применении препарата или о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно).

Дюфастон, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Действующее вещество: дидрогестерон
Каждая таблетка содержит 10 мг дидрогестерона.
Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат – 111,1 мг (см. раздел 4.4.).
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, с риской на одной стороне, с гравировкой «155» с обеих сторон от риски.
Линия разлома (риска) предназначена лишь для разламывания с целью облегчения проглатывания, а не для разделения на равные дозы.

4.1. Показания к применению
Препарат Дюфастон показан к применению у взрослых женщин в возрасте от 18 лет и старше.
Состояния, характеризующиеся дефицитом прогестерона:
- эндометриоз;
- бесплодие, обусловленное недостаточностью лютеиновой фазы;
- угрожающий выкидыш;
- привычный выкидыш;
- предменструальный синдром;
- дисменорея;
- нерегулярные менструации;
- вторичная аменорея;
- дисфункциональные маточные кровотечения;
- поддержка лютеиновой фазы при проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ):
- для нейтрализации пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий в рамках ЗГТ у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой при интактной (сохраненной) матке.

4.2. Режим дозирования и способ применения
Режим дозирования
Продолжительность терапии и дозы могут быть скорректированы с учетом индивидуального клинического ответа пациентки и степени выраженности патологии в пределах режима дозирования препарата, представленного ниже:
Эндометриоз: по 10 мг 1–3 раза в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла или непрерывно. Рекомендуется начинать с максимальной дозы.
Бесплодие (обусловленное недостаточностью лютеиновой фазы): по 10 мг в сутки с 14-го по 25-й день цикла. Лечение следует проводить непрерывно в течение как минимум 6-ти, следующих друг за другом, циклов. В первые месяцы беременности рекомендовано продолжать лечение по схеме, описанной при привычном выкидыше.
Угрожающий выкидыш: 40 мг однократно, затем по 10 мг через каждые 8 часов до исчезновения симптомов.
Привычный выкидыш: по 10 мг 2 раза в сутки до 20-й недели беременности, с последующим постепенным снижением дозы.
Предменструальный синдром: по 10 мг 2 раза в сутки с 11-го по 25-й день менструального цикла.
Дисменорея: по 10 мг 2 раза в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла.
Нерегулярные менструации: по 10 мг 2 раза в сутки с 11-го по 25-й день менструального цикла.
Вторичная аменорея: препарат эстрогена 1 раз в сутки с 1-го по 25-й день цикла вместе с 10 мг препарата Дюфастон 2 раза в сутки с 11-го по 25-й день менструального цикла.
Дисфункциональные маточные кровотечения (для остановки кровотечения): по 10 мг 2 раза в сутки в течение 5 или 7 дней.
Дисфункциональные маточныекровотечения (для предупреждения кровотечения): по 10 мг 2 раза в сутки c 11-го по 25-й день менструального цикла.
Поддержка лютеиновой фазы при проведении ВРТ: по 10 мг 3 раза в сутки начиная со дня забора яйцеклетки и продолжать в течение 10 недель (если беременность подтверждена). В случае пропуска приема препарата пациентка должна принять таблетку как можно раньше и проконсультироваться с врачом.
ЗГТ в сочетании с эстрогенами: При непрерывном последовательном режиме – по 10 мг дидрогестерона в сутки в течение 14-ти последовательных дней в рамках 28-дневного цикла. При циклической схеме терапии (когда эстрогены применяются 21-дневными курсами с 7-дневными перерывами) – по 10 мг дидрогестерона в сутки в течение последних 12–14 дней приема эстрогенов.
Если биопсия или ультразвуковое исследование свидетельствуют о недостаточной реакции на препарат прогестагена, суточная доза дидрогестерона должна быть увеличена до 20 мг.
При приеме дидрогестерона в дозе 20 мг в сутки таблетки следует распределить в течение дня (утро/вечер). Обычно кровотечение «отмены» наступает во время приема дидрогестерона. Применение комбинированной ЗГТ должно проводиться минимальной эффективной дозой и с минимальной продолжительностью с учетом цели лечения. Риски ЗГТ должны оцениваться индивидуально для каждой женщины и периодически пересматриваться.
В случае пропуска приема препарата пациентка должна принять таблетку как можно раньше в течение 12 часов от обычного времени приема. Если прошло более 12 часов, пропущенную таблетку принимать не следует, на следующий день пациентка должна принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность «прорывного» кровотечения или «мажущих» кровянистых выделений.

Дети
Безопасность и эффективность дидрогестерона у девочек-подростков в возрасте от 12 до 18 лет не установлена.

Способ применения
Внутрь.

4.3. Противопоказания
- Гиперчувствительность к дидрогестерону и/или к любому из вспомогательных 4 веществ, перечисленных в разделе 6.1.
- Диагностированные или подозреваемые злокачественные гормонозависимые новообразования, обусловленные половыми гормонами (в том числе менингиома).
- Кровотечения из влагалища неясной этиологии.
- Нарушения функции печени, обусловленные острыми или хроническими заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени).
- Злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе.
- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозно-галактозной недостаточности.
- Период грудного вскармливания.
- Порфирия, в настоящее время или в анамнезе.
- Возраст до 18 лет, в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у девочек-подростков младше 18 лет.
- Самопроизвольный аборт (выкидыш) или несостоявшийся выкидыш при проведении поддержки лютеиновой фазы в рамках ВРТ.
При комбинации с эстрогенами
При применении по показанию заместительная гормональная терапия (ЗГТ):
- Нелеченная гиперплазия эндометрия.
- Артериальные и венозные тромбозы, тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, тромбофлебит, цереброваскулярные нарушения по геморрагическому и ишемическому типу).
- Выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
Следует соблюдать меры предосторожности при применении препарата Дюфастон в случае:
- депрессии в настоящее время или в анамнезе;
- состояниях, ранее появившихся или обострившиеся во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, такие как: холестатическая желтуха, герпес во время беременности, тяжелый кожный зуд, отосклероз.
При применении дидрогестерона в комбинации с эстрогенами необходимо соблюдать осторожность при наличии факторов риска развития тромбоэмболических состояний, таких как стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (индекс массы тела более 30 кг/м2 ), пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, системная красная волчанка, рак, у пациенток, получающих антикоагулянтную терапию; с эндометриозом, миомой матки; наличием гиперплазии эндометрия в анамнезе; аденомой печени; сахарным диабетом с наличием или без сосудистых осложнений; артериальной гипертензией; бронхиальной астмой; эпилепсией; мигренью или тяжелой головной болью в анамнезе; желчекаменной болезнью; хронической почечной недостаточностью; при наличии в анамнезе факторов риска развития эстрогензависимых опухолей (например, родственниц 1-ой линии родства с раком молочной железы).
Перед началом терапии дидрогестероном дисфункциональных маточных кровотечений необходимо исключить органическую причину кровотечения. При продолжительном применении препарата рекомендуются периодические осмотры врача-гинеколога, частота которых устанавливается индивидуально, но не реже 1-го раза в полгода. В первые месяцы лечения аномальных маточных кровотечений могут возникать «прорывные» кровотечения или «мажущие» кровянистые выделения. Если «прорывные» кровотечения или «мажущие» кровянистые выделения возникают после некоторого периода приема препарата или продолжаются после курса лечения, следует обратиться к лечащему врачу и провести соответствующее дополнительное обследование, при необходимости сделать биопсию эндометрия с целью исключения новообразований в эндометрии.
В случае назначения дидрогестерона в комбинации с эстрогенами с целью ЗГТ следует внимательно ознакомиться с противопоказаниями и особыми указаниями, связанными с применением эстрогенов.
ЗГТ следует назначать с целью лечения менопаузальных симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни пациентки. Следует ежегодно оценивать соотношение польза/риск проводимой ЗГТ. Терапию следует продолжать до тех пор, пока потенциальная польза превышает потенциальный риск.
Имеются ограниченные данные о рисках, связанных с проведением ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Вследствие низкого абсолютного риска у молодых женщин соотношение польза/риск для них может быть более благоприятным по сравнению с таковым у женщин старшего возраста.
Если во время применения препарата впервые возникает или усиливается одно из следующих нарушений, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения:
- исключительно сильная головная боль, мигрень или симптомы, которые могут указывать на церебральную ишемию;
- выраженное повышение артериального давления;
- возникновение венозной тромбоэмболии (ВТЭ).
В случаях угрозы или привычного невынашивания беременности следует провести оценку жизнеспособности плода, а во время лечения необходимо контролировать, продолжает ли развиваться беременность и жив ли эмбрион.

Состояния, при которых необходимо наблюдение
Известно, что следующие редко встречающиеся состояния могут быть подвержены влиянию половых гормонов и могут возникнуть или ухудшиться во время беременности или во время применения половых гормонов:
- холестатическая желтуха;
- герпес беременности;
- сильный зуд;
- отосклероз;
- порфирия.
Пациенты с депрессией в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением: если тяжелая депрессия повторяется, лечение дидрогестероном должно быть прекращено.

Медицинское обследование
Перед началом применения комбинации дидрогестерона и эстрогена (для ЗГТ) должен быть собран полный индивидуальный и семейный анамнез. Следует провести объективное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности.
Во время лечения рекомендуется периодически проводить контроль индивидуальной переносимости ЗГТ. Пациентка должна быть информирована, о каких изменениях в молочных железах ей следует сообщать врачу (см. подраздел «Рак молочной железы»). Исследования, включающие маммографию, следует проводить в соответствии с общепринятым скринингом, с учетом индивидуальных особенностей и клинической картины.

Гиперплазия и рак эндометрия
У женщин с интактной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия увеличивается при длительной монотерапии эстрогенами. В зависимости от продолжительности и дозы эстрогена риск может быть в 2–12 раз выше, чем у женщин, не применяющих препараты эстрогенов. После прекращения лечения эстрогенами этот риск сохраняется в течение как минимум 10 лет.
Циклическое применение прогестагенов, в том числе и дидрогестерона (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла) или использование последовательного комбинированного режима ЗГТ у женщин с сохраненной маткой могут предотвратить повышенный риск гиперплазии и рака эндометрия при монотерапии эстрогенами.
В первые месяцы лечения аномальных маточных кровотечений могут возникать «прорывные» кровотечения или «мажущие» кровянистые выделения. Если «прорывные» кровотечения или «мажущие» кровянистые выделения возникают после некоторого периода приема препарата или продолжаются после курса лечения, следует обратиться к лечащему врачу и провести соответствующее дополнительное обследование, при необходимости сделать биопсию эндометрия с целью исключения новообразований в эндометрии.

Рак молочной железы
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск возникновения рака молочной железы повышается у женщин, получавших ЗГТ комбинированными препаратами эстрогенов и прогестагенов или при монотерапии эстрогенами. Уровень риска зависит от длительности проведения ЗГТ. Совместное применение с эстрогенами и прогестагенами.
Результаты метаанализа проспективных эпидемиологических исследований и исследования WHI (исследование «Инициатива во имя здоровья женщин») подтверждают увеличение риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих лекарственные препараты, содержащие комбинацию эстрогена и прогестерона в рамках ЗГТ. Риск возрастает примерно через 3 года (от 1 до 4 лет) терапии. Результаты обширного метаанализа показали, что после прекращения лечения избыточный риск со временем будет уменьшаться, а время, необходимое для возврата к исходному уровню, зависит от продолжительности предшествующего применения ЗГТ. Если препараты ЗГТ принимались более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет и более. На фоне приема препаратов для ЗГТ, особенно при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами, может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.

Рак яичников
Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного метаанализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска для женщин, получающих ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами или комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами. Повышение данного риска становится очевидным при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем. Результаты ряда других исследований, в том числе WHI, указывают на то, что комбинированная ЗГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников (см. раздел 4.8.).

ВТЭ
ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска возникновения ВТЭ, т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Вероятность наиболее высока в первый год проведения ЗГТ, чем в последующие. У пациентов с диагностированной тромбофилией отмечается повышенный риск развития ВТЭ, и ЗГТ может увеличивать риск. По этой причине ЗГТ противопоказана таким пациентам.
К факторам риска возникновения ВТЭ относятся прием эстрогенов, пожилой возраст, проведение обширного хирургического вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ > 30 кг/м2 ), беременность, послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Однозначных данных о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ нет.
При необходимости длительной иммобилизации после хирургических вмешательств, следует прекратить прием препаратов для ЗГТ за 4–6 недель до операции, возобновление приема препарата возможно после полного восстановления двигательной активности женщины.
Женщинам с отсутствием в анамнезе случаев ВТЭ, но с указанием наличия в семейном анамнезе случаев тромбоза в молодом возрасте у ближайших родственников, после проведения подробного консультирования о возможных ограничениях и недостатках терапии может быть предложен скрининг (в ходе скрининга выявляется только часть наследственных дефектов системы гемостаза).
В случае выявления тромбофилии, ассоциированной с тромбозом, у членов семьи или в случае наличия тяжелого дефекта (например, недостаточность антитромбина III, протеина С, протеина S, или комбинация дефектов), проведение ЗГТ противопоказано.
Если пациентка принимает антикоагулянты, необходимо тщательно оценить пользу/риск назначения ЗГТ. До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии препараты для ЗГТ не назначаются. Если тромбоз развивается после начала терапии, ЗГТ следует отменить.
Необходимо срочно обратиться к врачу в случае появления любого из симптомов, свидетельствующих о возможной тромбоэмболии (болезненная отечность нижних конечностей, внезапная боль в грудной клетке, одышка, нарушение зрения).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
Данные, полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований, указывают на отсутствие защитного эффекта в отношении развития инфаркта миокарда у женщин с и без наличия ИБС, получающих ЗГТ в виде комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами или монотерапии эстрогенами.

Совместное применение с эстрогенами и прогестагенами
Относительный риск развития ИБС незначительно повышается в ходе проведения комбинированной ЗГТ. Абсолютный риск возникновения ИБС зависит от возраста. Число случаев ИБС, связанных с применением ЗГТ, у здоровых женщин в возрасте близком к наступлению естественной менопаузы очень низкое, однако риск повышается с возрастом.

Ишемический инсульт
Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами или только эстрогенами связана с 1,5-кратным повышением риска возникновения ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом и не зависит от времени наступления менопаузы. Однако, частота развития инсульта зависит от возраста, а общий риск развития инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.

Вспомогательные вещества
Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозно-галактозной недостаточности, не следует принимать препарат.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Согласно данным in vitro, основной активный метаболит 20α-дигидродигестерон (ДГД) и в меньшей степени также дидрогестерон в основном метаболизируются CYP3A4.
Лекарственные средства, которые увеличивают клиренс прогестагенов (снижают эффективность из-за индукции фермента), например: барбитураты, фенитоин, карбамазепин, примидон, рифампицин и препараты против ВИЧ, такие как ритонавир, невипарин и эфавиренз, а также, возможно, препараты, содержащие траву зверобоя (Hypericum perforatum).
Увеличение клиренса дидрогестерона может привести к клиническому снижению эффекта и изменению характера кровотечения.
Лекарственные средства с различающимся влиянием на клиренс прогестагенов
Многие комбинации ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита C (ВГС), при одновременном приеме с прогестагенами могут повышать или понижать концентрацию прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях общий эффект этих изменений может быть клинически значимым. По этой причине при их одновременном приеме следует ознакомиться с информацией о препаратах для лечения ВИЧ/ВГС, чтобы определить потенциальные взаимодействия и любые связанные с ними рекомендации.

Лекарственные средства, снижающие клиренс прогестагенов (ингибиторы ферментов)
Клиническая значимость возможных взаимодействий с ингибиторами ферментов неизвестна. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации прогестагенов.4.6. Фертильность, беременность и лактация.

Беременность
Более 9 миллионов беременных женщин принимали дидрогестерон. К настоящему времени отсутствуют данные об отрицательном влиянии дидрогестерона при его применении во время беременности. 
Препарат может применяться во время беременности (см. раздел 4.1).
Имеются отдельные сообщения о возможной связи риска развития гипоспадии с применением некоторых прогестагенов. Однако, множество различных факторов, влияющих на беременность, не позволяют сделать однозначный вывод о влиянии прогестагенов на риск возникновения гипоспадии. Результаты клинических исследований, в которых ограниченное число женщин получали дидрогестерон на ранних сроках беременности, не подтвердили увеличения риска гипоспадии. В настоящее время иные эпидемиологические данные отсутствуют.

Лактация
Отсутствуют данные относительно проникновения дидрогестерона в грудное молоко. При применении других прогестагенов установлено, что прогестагены и их метаболиты проникают в грудное молоко в небольших количествах. Наличие риска для ребенка не изучено, в связи с чем применение препарата Дюфастон в период грудного вскармливания противопоказано.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Дидрогестерон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая возможность возникновения нежелательных реакций со стороны нервной системы (легкая сонливость и/или головокружение, особенно в первые часы приема).

4.8. Нежелательные реакции
Резюме профиля безопасности
В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию дидрогестероном по показаниям, не требующим назначения эстрогенов, наиболее часто встречались следующие нежелательные реакции: головная боль/мигрень, тошнота, рвота, боли в области живота, нарушение менструального цикла, болезненность/чувствительность молочных желез, вагинальное кровотечение.

Табличное резюме нежелательных реакций
В клинических исследованиях с применением дидрогестерона (n=3483) по показаниям, не требующим назначения эстрогенов, в двух интервенционных исследованиях применения дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы при проведении ВРТ (n=1036), а также в ходе пострегистрационного применения (спонтанные сообщения), наблюдались нежелательные реакции со следующими частотами возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Описание нежелательных реакций представлено в следующей таблице:

Системно-органный класс	Нежелательные реакции
	Очень часто (≥1/10)	Часто (≥ 1/100, <1/10)	Нечасто (≥ 1/1000, <1/100)	Редко (≥ 1/10000, <1/1000)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы				Гемолитическая анемия*
Психические нарушения			Депрессия
Нарушения со стороны иммунной системы				Реакции гиперчувстви тельности
Нарушения со стороны нервной системы		Мигрень/ головная боль	Головокружение	Сонливость
Желудочно-кишечные нарушения		Тошнота, рвота, боли в области живота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Нарушения функции печени (с желтухой, астенией или недомоганием, болью в животе)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей			Аллергический дерматит (например, сыпь, зуд, крапивница)	Отек Квинке*
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Вагинальное кровотечение	Нарушения менструальног о цикла (включая метроррагию, меноррагию, олиго-/ аменорею, дисменорею и нерегулярный менструальный цикл); Болезненность/ чувствительность молочных желез		Отечность молочных желез
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)				Увеличение в размере прогестагензависимых новообразова ний (например, менингиома)*
Общие нарушения и реакции в месте введения				Отеки
Нарушения метаболизма и питания			Увеличение массы тела

* Нежелательные реакции, которые были описаны в спонтанных сообщениях, но не регистрировались в клинических исследованиях, были отнесены к категории редких нежелательных реакций на основании того, что верхний предел 95 % доверительного интервала их частоты не превышал 3/х, где x = 3483 (суммарное количество участников клинических исследований).
При применении некоторых прогестагенов в сочетании с эстрогенами в рамках ЗГТ отмечены следующие нежелательные реакции:
• рак молочной железы, гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, рак яичников;
• ВТЭ;
• инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация 

109074, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1 Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) 

Телефон: +7 (495) 698-45-38, +7 (499) 578-02-30 

E-mail: npr@roszdravnadzor.gov.ru info@roszdravnadzor.gov.ru pharm@roszdravnadzor.gov.ru 

Сайт: www.roszdravnadzor.gov.ru 

Республика Казахстан 

Z00T6E5, город Нур-Султан, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2») Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан 

Телефон: 8 (7172) 78-99-02 Факс: 8 (7172) 78-99-11 

E-mail: farm@dari.kz 

Сайт: www.ndda.kz

Киргизская Республика 

720044, г. Бишкек, ул.3-я линия, 25Т Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения в Кыргызской Республике 

Телефон: (996) 312-21-92-86 

Факс: (996) 312-21-05-08 

E-mail: dlsmi@pharm.kg 

Сайт: http://www.pharm.kg

Республика Армения 

0001, Ереван, пр. Комитаса 49/4 «Научный Центр Экспертизы Лекарств и медицинских технологий им. Академика Э. Габриеляна» АОЗТ 

Телефон: (+374 60) 83-00-73, (+374 10) 23-08-96, (+374 10) 23-16-82 

Горячая линия: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05 

E-mail: vigilance@pharm.am 

Сайт: www.pharm.am

Республика Беларусь 

220037, Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер. 2а УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» 

Телефон: +375 17 2420029 

Факс: +375 17 2995358 

E-mail: rcpl@rceth.by 

Сайт: https://rceth.by

4.9 Передозировка

Симптомы 

Данные о случаях передозировки препаратом ограничены. Дидрогестерон хорошо переносился после приема внутрь (максимальная описанная суточная доза составила 360 мг). Теоретически возможны клинические проявления передозировки препарата: тошнота, рвота, головокружение и сонливость. 

Лечение 

Специфический антидот отсутствует, лечение должно быть симптоматическим.

5.1. Фармакодинамические свойства 
Фармакотерапевтическая группа: половые гормоны и модуляторы половой системы; прогестаген; производные прегнадиена.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Дидрогестерон представляет собой синтетический прогестаген с пероральной биодоступностью, на фоне приема которого происходит переход эндометрия в секреторную фазу в слизистой оболочке матки, подготовленной эстрогенами. Он обеспечивает защиту от повышенного риска развития гиперплазии и/или рака эндометрия, индуцированного эстрогенами. Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической и глюкокортикоидной активностью.
Дидрогестерон не подавляет овуляцию, в связи с чем при приеме препарата Дюфастон у женщин репродуктивного возраста возможно наступление беременности. У женщин в постменопаузе с сохраненной маткой заместительная терапия эстрогенами увеличивает риск гиперплазии и рака эндометрия. Добавление прогестагена предотвращает этот дополнительный риск.

Клиническая эффективность и безопасность
В рамках рандомизированных клинических исследований (LOTUS I и LOTUS II) сравнения эффективности, безопасности и переносимости пероральной формы дидрогестерона и вагинальной формы микронизированного прогестерона для поддержки лютеиновой фазы в циклах экстракорпорального оплодотворения было подтверждено следующее:
В изучаемой популяции пациентов коэффициент беременности на 12 неделе гестации (10 неделя беременности) составила 37,6 % и 33,1 % (LOTUS I) и 36,7 % и 34,7 % (LOTUS II) для перорального дидрогестерона и вагинального микронизированного прогестерона, соответственно. Разница в частоте наступления беременности между двумя группами составила 4,7 (95 % ДИ, -1,2; 10,6) (LOTUS I) и 2,0 (95 % ДИ, -4,0; 8,0) (LOTUS II).
В выборке для оценки безопасности, включавшей из 1029 пациентов (LOTUS I) и 1030 пациентов (LOTUS II), которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата, частота развития наиболее частых нежелательных реакций была сопоставима в обеих группах лечения. В связи с характером изучаемой популяции пациентов/показания ожидается определенное количество абортов/выкидышей на раннем сроке, особенно до 12 недели гестации (10 недели беременности), так как ожидаемая частота наступления беременности в этой временной точке составляет приблизительно 35%.
Профиль безопасности, наблюдаемый в обоих исследованиях LOTUS, соответствует ожидаемому, принимая во внимание хорошо изученный профиль безопасности дидрогестерона и популяцию пациентов/показание.

5.2. Фармакокинетические свойства
Абсорбция
После перорального приема дидрогестерон быстро всасывается. Максимальные концентрации в плазме крови (Cmax) дидрогестерона и его активного метаболита ДГД около 3,2 нг/мл и 57 нг/мл достигаются через 0,5 и 1,5 часа после приема соответственно. Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) составляет около 9,1 и 220 нг-ч/мл соответственно.
При одновременном приеме однократной дозы дидрогестерона и пищи достижение в плазме крови Cmax дидрогестерона задерживается примерно на 1 час, что приводит к снижению Cmax примерно на 20%, не влияя на степень воздействия дидрогестерона и ДГД. Наблюдаемое влияние одновременного приема пищи на Cmax дидрогестерона считается клинически не значимым, поэтому препарат Дюфастон можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение
После внутривенного введения дидрогестерона кажущийся объем распределения составляет примерно 1400 л. Более 90 % дидрогестерона и ДГД связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация
После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется до ДГД. Главный путь метаболизма, в результате которого образуется основной фармакологически активный метаболит ДГД, осуществляется в цитозоле клеток человека с помощью катализатора альдокеторедуктазы 1C (AKR 1С). Помимо этого существует другой путь метаболизма с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP), преимущественно CYP3A4, с образованием нескольких менее важных метаболитов. Концентрации основного активного метаболита ДГД достигают пиковых значений в то же время, что и дидрогестерона. Концентрация ДГД в плазме крови значительно выше, чем у дидрогестерона. Соотношения AUC и Cmax ДГД к дидрогестерону составляют приблизительно 25 и 20 соответственно. Средний период полураспада окончательного выведения как дидрогестерона, так и ДГД составляет около 15 часов. Общим свойством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-он конфигурации исходного соединения и отсутствие реакции 17α-гидроксилирования. Этим объясняется отсутствие у дидрогестерона эстрогенных и андрогенных эффектов.

Элиминация
После приема меченного дидрогестерона внутрь в среднем 63 % дозы выводится через почки. Общий плазменный клиренс составляет 6,4 л/мин. Дидрогестерон полностью выводится из организма через 72 часа. ДГД обнаруживается в моче преимущественно в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты.

Линейность (нелинейность)
Для дидрогестерона характерна линейная фармакокинетика при одно- и многократном приеме внутрь в диапазоне доз от 2,5 мг до 10 мг. При сравнении фармакокинетических показателей при одно- и многократном приеме установлено, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не изменяется в результате многократного применения. Равновесная концентрация достигается спустя 3 суток после начала лечения.

6.1. Перечень вспомогательных веществ
Ядро таблетки
Лактозы моногидрат
Гипромеллоза
Крахмал кукурузный
Кремния диоксид коллоидный
Магния стеарат
Смесь для покрытия пленочной оболочкой белого цвета
Гипромеллоза
Полиэтиленгликоль 400
Титана диоксид (E171)

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
5 лет.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 30 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки
По 20 таблеток в блистер из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 1 блистеру вместе с листком-вкладышем в пачку из картона.
По 14 таблеток в блистер из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 2, 6 или 8 блистеров вместе с листком-вкладышем в пачку из картона.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения препарата, и другие манипуляции с препаратом
Особые требования отсутствуют.

Нидерланды
Эбботт Хелскеа Продактс Б.В.,
С.Д. Ван Хоутенлаан 36, НЛ-1381 СП Веесп
Тел.: + 31 (0) 294-477000

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения
Претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, д. 16А, стр. 1
Тел.: + 7 (495) 258-42-80
Факс: + 7 (495) 258-42-81
E-mail: abbott-russia@abbott.com

Республика Казахстан и Кыргызская Республика
ТОО «Абботт Казахстан»
050060 г. Алматы, ул. Ходжанова д.92, офис 90
Тел.: +7 (727) 244-75-44
Факс: +7 (727) 244-76-44
pv.kazakhstan@abbott.com

Республика Беларусь и Республика Армения
Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике Беларусь
220073 Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503
Тел.: +375 17 259 12 95; +375 17 202 22 96
e-mail: pv.cis@abbott.com  

Фемостон 1, 10 мг + 1 мг и 1 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Действующие вещества: дидрогестерон + эстрадиол и эстрадиол. 

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой белого цвета, содержит 1,03 мг эстрадиола гемигидрата (1,0 мг в пересчете на эстрадиол). 

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. раздел 4.4). 

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой серого цвета, содержит 1,03 мг эстрадиола гемигидрата (1,0 мг в пересчете на эстрадиол) и 10 мг дидрогестерона. 

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см раздел 4.4.). 

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой. 

Таблетки 10 мг + 1 мг (дидрогестерон + эстрадиол) 

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой серого цвета, с гравировкой «379» на одной стороне таблетки. Вид таблеток на поперечном разрезе: белая, шероховатая поверхность. 

Таблетки 1 мг (эстрадиол) 

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «379» на одной стороне таблетки. 

Вид таблеток на поперечном разрезе: белая, шероховатая поверхность. 

4.1. Показания к применению
Препарат Фемостон 1 показан к применению у взрослых для:
● менопаузальной гормональной терапии (МГТ) расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в перименопаузе (не ранее, чем через 6 месяцев после последней менструации) или у женщин в постменопаузе;
● профилактики постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов.

4.2. Режим дозирования и способ применения
Режим дозирования
Взрослые пациенты женского пола (включая пожилой возраст)
Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный прием препарата. В первые 14 дней принимают ежедневно по 1 таблетке белого цвета (из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой «1»), содержащей 1 мг эстрадиола, а в оставшиеся 14 дней – ежедневно по 1 серой таблетке (из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой «2»), содержащей 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона.
Таблетки принимаются без перерыва, сразу после окончания 28-дневного цикла следует начинать прием препарата Фемостон 1 из новой упаковки. Для начала и продолжения лечения МГТ расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов, комбинацию эстрадиол и дидрогестерон + эстрадиол следует применять в наименьшей эффективной дозе и в течение наименьшего периода времени: непрерывный и последовательный прием данной комбинации надо начинать с препарата Фемостон 1; в зависимости от клинического ответа в дальнейшем дозировку гормонов можно корректировать индивидуально; если жалобы, связанные с дефицитом эстрогенов, сохраняются, дозировку действующих веществ можно увеличить и перейти на прием препарата Фемостон 2.
При переходе с другого непрерывного последовательного или циклического режима приема препарата следует закончить текущий цикл, а затем перейти на препарат Фемостон 1. Женщинам, не получавшим ранее МГТ или при переходе с другого непрерывного комбинированного режима МГТ прием препарата Фемостон 1 следует начинать в любой день. Если пациентка пропустила прием таблетки, ее необходимо принять в течение 12 часов после обычного времени приема. Если с момента пропуска очередного приема препарата Фемостон 1 прошло более 12 часов, пропущенную таблетку принимать не следует, продолжить прием препарата нужно на следующий день в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность «прорывных» маточных кровотечений или «мажущих» кровянистых выделений.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Опыт применения у пациенток пожилого возраста (≥ 65 лет) ограничен.
Дети
Не имеется соответствующих показаний к применению препарата Фемостон 1 у детей.
Способ применения
Препарат принимают внутрь ежедневно, в непрерывном режиме по 1 таблетке в сутки (желательно в одно и то же время суток), независимо от приема пищи.

4.3. Противопоказания
● Гиперчувствительность к действующим веществам и/или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
● Беременность и лактация (см. раздел 4.6).
● Диагностированный или предполагаемый рак молочной железы (РМЖ).
● Диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия).
● Диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома).
● Кровотечения из влагалища неясной этиологии.
● Нелеченная гиперплазия эндометрия.
● Тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, стенокардия).
● Выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам/тромбоэмболиям, например: дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S (см. раздел 4.4).
● Острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в том числе
злокачественные опухоли печени (см. разделы 4.4 и 5.2).
● Порфирия.
Прием препарата Фемостон 1 следует прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:
● желтухи и/или нарушений функции печени;
● неконтролируемой артериальной гипертензии;
● впервые появившейся на фоне применения препаратов для МГТ мигренеподобной головной боли.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
Применение препаратов для МГТ, в том числе, препарата Фемостон 1, требует соблюдения мер предосторожности при наличии какого-либо из перечисленных ниже заболеваний/состояний и факторов риска:
● Лейомиома матки, эндометриоз.
● Наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с РМЖ).
● Артериальная гипертензия.
● Доброкачественные опухоли печени.
● Сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия.
● Холелитиаз.
● Мигрень или сильная головная боль.
● Системная красная волчанка.
● Гиперплазия эндометрия в анамнезе.
● Эпилепсия.
● Бронхиальная астма.
● Отосклероз.
Применение препарата с осторожностью требуется:
● у пациенток с хронической сердечной недостаточностью и/или почечной недостаточностью;
● при наличии факторов риска развития тромбозов или тромбоэмболий в семейном анамнезе – тромбоз или тромбоэмболические осложнения у родственников 1-й степени родства в возрасте менее 50 лет (у таких пациенток следует провести скрининг, предварительно проинформировать, что с помощью скрининга можно выявить только часть тромбофилических нарушений).
Препарат назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. У всех пациенток, получающих МГТ, по меньшей мере 1 раз в год требуется проведение оценки соотношения «польза/риск». Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема препарата превышает риск развития нежелательных реакций. Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.
Сведения о рисках, связанных с МГТ в случае преждевременной менопаузы, ограничены. Из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста соотношение «польза/риск» у них может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста. 

Медицинское обследование
Перед началом или возобновлением приема препарата Фемостон 1 необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследование (в том числе и молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время приема препарата Фемостон 1 рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение маммографии для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы в отношении возможных изменений в молочных железах, о которых следует сообщить лечащему врачу.
При наличии в семейном анамнезе у родственников 1-й степени родства тромбозов или тромбоэмболий в возрасте менее 50 лет на фоне приема препарата для МГТ необходимо тщательное медицинского наблюдение.
Применение эстрогенов может повлиять на результаты следующих лабораторных тестов: определение толерантности к глюкозе, исследование функций щитовидной железы и печени. Прием препарата следует немедленно прекратить при наличии следующих состояний/заболеваний:
● желтуха или ухудшение функции печени;
● значительное повышение артериального давления;
● появление головных болей по типу мигрени;
● беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия
Риск развития гиперплазии и рака эндометрия при применении препаратов для МГТ, содержащих только эстроген зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с пациентками, не получающими терапию; риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии.
У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов для МГТ, содержащих только эстроген, в связи с повышенным риском развития рака эндометрия. Циклическое применение прогестагена (по крайней мере в течение 12 дней 28-дневного цикла) или применение непрерывного комбинированного режима МГТ у женщин с сохраненной маткой предотвращает повышение риска гиперплазии и рака эндометрия, связанного с приемом эстрогена. 
В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового (УЗ) скрининга, при необходимости − проведение гистологического (цитологического) исследования.
Кровянистые выделения из влагалища
В первые месяцы приема препарата могут отмечаться «прорывные» кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования. 
Венозная тромбоэмболия
МГТ связана с 1,3 − 3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии. Развитие такого осложнения наиболее вероятно в течение первого года МГТ.
При наличии тромбоэмболических осложнений у родственников 1-й степени родства в молодом возрасте, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе, необходимо проводить исследование гемостаза (в ходе скрининга выявляется только часть нарушений системы свертывания крови). Необходима тщательная оценка соотношения ожидаемой пользы к возможному риску проведения МГТ у пациенток, принимающих антикоагулянтные препараты в постоянном режиме.
При выявлении наследственной или приобретенной предрасположенности к артериальным или венозным тромбозам (например, гипергомоцистеинемия, дефицит протеина С, дефицит протеина S, дефицит антитромбина III и т.д., а также их сочетание) и/или наличии таких состояний в семейном анамнезе (у родственников 1-й степени родства) прием препарата Фемостон 1 противопоказан ввиду увеличения риска развития тромбоза и тромбоэмболии, в том числе венозной.
В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м2 ), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.
В послеоперационном периоде обязательным является проведение профилактики ВТЭ. При необходимости длительной иммобилизации после планового оперативного вмешательства применение препарата следует прекратить за 4-6 недель до операции и не возобновлять прием препарата Фемостон 1 до полного восстановления двигательной активности женщины.
Если ВТЭ развивается уже после начала терапии, то следует прекратить прием препарата, а пациентки должны быть информированы, что они должны немедленно обратиться к своему врачу в случае появления любого из симптомов, свидетельствующих о возможном тромбозе или тромбоэмболии (например, болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка).

Рак молочной железы
Результаты клинических исследований указывают на повышенный риск развития РМЖ у женщин, получающих МГТ монопрепаратами эстрогена или комбинированными препаратами (эстроген + прогестаген). Этот риск зависит от продолжительности МГТ. У женщин, принимающих комбинированные препараты для МГТ более 5 лет, риск развития РМЖ может увеличиться до 2-х раз. 
Терапия только эстрогеном
По результатам исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative (WHI)) не отмечалось повышения риска развития РМЖ у женщин с предшествующей гистерэктомией, получавших МГТ только эстрогеном.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном
Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований показали повышение риска развития РМЖ у женщин, принимающих комбинированные препараты для МГТ (эстроген + гестаген). Повышенный риск РМЖ наблюдается примерно через 3 (1-4) года МГТ.
Данные результатов, полученных при проведении масштабного метаанализа, свидетельствуют об уменьшении повышенного риска РМЖ после прекращения МГТ. Время, необходимое для возвращения к исходному уровню риска, зависит от продолжительности терапии. Если МГТ проводилась более 5 лет, повышенный риск развития РМЖ может сохраняться в течение 10 лет и более.
В большинстве наблюдательных исследований было показано небольшое повышение риска РМЖ, при этом, данный риск был заметно ниже у женщин, принимавших комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном. На фоне приема препаратов для МГТ может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование РМЖ.

Рак яичников
Рак яичников встречается значительно реже РМЖ. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного метаанализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска развития рака яичников для женщин, получающих МГТ в виде комбинированных препаратов или содержащих только эстроген.
Данные исследования (повышение риска) становятся более очевидными при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем. Результаты ряда других исследований, в том числе WHI, указывают на то, что комбинированная МГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников.

Риск ишемического инсульта
Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связаны с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при получении МГТ не повышается.
Относительный риск не зависит от возраста, времени наступления менопаузы или продолжительности терапии. Однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом, общий риск возникновения инсульта у женщин, получающих МГТ, будет повышаться с возрастом.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено свидетельств защитного действия МГТ против инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, которые получали комбинированную МГТ эстрогеном и прогестагеном или только эстрогеном.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном
Относительный риск ИБС во время применения комбинированной МГТ эстрогеном и прогестагеном незначительно повышается. В связи с тем, что абсолютный риск ИБС сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС из-за приема комбинированной МГТ у здоровых женщин предменопаузального возраста очень невелико, однако оно повышается с возрастом. Риск немного выше у женщин в возрасте старше 60 лет.

Другие состояния
Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, что может неблагоприятно сказаться на состоянии пациенток с нарушением функции почек и сердца. Данной группе пациенток следует находиться под медицинским наблюдением. Пациенткам с гипертриглицеридемией на фоне приема препаратов для МГТ также следует находиться под медицинским наблюдением, т.к. имеются сообщения об очень редких случаях значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, что способствует развитию панкреатита.
Экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека. Эстрогены увеличивают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к общему увеличению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы (определяется на основании содержания йода, связанного с белками), концентрации тироксина (T4) − хроматографический или радиоиммунный анализ − или трийодтиронина (T3) − радиоиммунный анализ. Тест захвата меченого трийодтиронина показывает повышенную концентрацию тироксинсвязывающего глобулина. Концентрации свободных гормонов T3 и T4 обычно не изменяются. Концентрации других связывающих белков в плазме крови (например, транскортин и глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ)) могут также повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих глюкокортикостероидов и половых гормонов.
Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно увеличение концентрации других плазменных белков (системы ангиотензиноген/ренина, α-1-антитрипсин, церулоплазмин).
Применение МГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение МГТ (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет.
Препарат Фемостон 1 не является контрацептивным средством.
Повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ)
Во время клинических исследований с пациентками, получавшими лечение от инфекций, вызванных вирусом гепатита С, комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дазабувиром или без него, повышение АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, было значительно более частым у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. Кроме того, также среди пациенток, получавших глекапревир/пибрентасвир, повышение активности АЛТ наблюдалось у женщин, применявших лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. У женщин, применяющих лекарственные препараты, которые содержат эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как у женщин, не получающих никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного числа женщин, принимавших эстрогены типа эстрадиола в соответствующих клинических исследованиях, следует соблюдать осторожность при одновременном применении с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дазабувиром или без него, а также с комбинацией глекапревира/пибрентасвира (см. раздел 4.5).
Вспомогательные вещества
Препарат Фемостон 1 содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, общей лактазной недостаточностью или глюкозогалактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

● Метаболизм эстрогена и прогестагена может усиливаться при одновременном приёме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени системы цитохрома P450 (изоферментов CYP 2B6, 3A4, 3A5, 3A7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробными и противовирусными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

● Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогена и прогестагена.

● Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как сильные ингибиторы CYP3A4, A5, A7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.

● Усиление метаболизма эстрогенов и гестагенов клинически может проявляться снижением эффекта от применения препарата и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища.

Влияние МГТ с эстрогенами в составе на другие лекарственные средства

Сообщается, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови при их одновременном применении из-за усиления процесса глюкуронидации ламотриджина. Это может снизить контроль над судорожными припадками. Хотя потенциальное взаимодействие между препаратами для менопаузальной гормональной терапии и ламотриджином не изучалось, ожидается, что подобное взаимодействие существует и при одновременном применении у женщин может привести к снижению контроля над судорожными припадками.

Фармакодинамические лекарственные взаимодействия

Во время клинических исследований у пациенток с вирусом гепатита С, получающих комбинацию омбитасвироа/паритапревироа/ритонавироа с дазабувиром или без него, повышение АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, было значительно более частым у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. У женщин, применяющих лекарственные препараты, которые содержат эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как у женщин, не получающих никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного числа женщин, принимавших эстрогены типа эстрадиола в соответствующих клинических исследованиях, следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дазабувиром или без него, а также с комбинацией глекапревира/пибрентасвира (см. раздел 4.4).

Влияние эстрогена на другие лекарственные средства:

Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с ферментами (CYP 450), участвующими в их биотрансформации. Это необходимо учитывать для лекарственных средств с узкой широтой терапевтического действия, таких как такролимус и циклоспорин А (CYP3А4, 3А3), фентанил (CYP3А4) и теофиллин (CYP1А2), так как данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных лекарственных средств до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приёмом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина. Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Применение препарата Фемостон 1 во время беременности противопоказано. При возникновении беременности на фоне приема препарата следует немедленно прекратить его применение.

Лактация

Применение препарата Фемостон 1 в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Препарат Фемостон 1 не применяется у женщин репродуктивного возраста.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать  с механизмами

Препарат Фемостон 1 не оказывает значимого влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией эстрадиол + дидрогестерон, наиболее часто встречались: головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения, классифицированной в соответствии со следующим правилом: очень часто (>1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Системно-органный класс (СОК)	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Инфекции и инвазии		Кандидоз влагалища	Цистит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)			Увеличение размера миомы
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы				Гемолитическая анемия*
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность
Психические нарушения		Депрессия, нервозность	Изменение либидо
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Мигрень, головокружение		Менингиома*
Нарушения со стороны органа зрения				Увеличение кривизны роговицы*, непереносимость контактных линз*
Нарушения со стороны сердца				Инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудов			ВТЭ*, артериальная гипертензия, болезнь периферических сосудов, варикозное расширение вен	Инсульт*
Желудочно-кишечные нарушения	Боль в животе	Тошнота, рвота, метеоризм	Диспепсия
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Нарушение функции печени (иногда в сочетании с желтухой, астенией или недомоганием и болью в животе), заболевания желчного пузыря
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Кожные аллергические реакции (в том числе кожная сыпь, крапивница, кожный зуд)		Ангионевротический отек, узловатая эритема*, сосудистая пурпура, хлоазма или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема препарата*
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Боль в спине			Судороги мышц нижних конечностей*
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Напряжение/ болезненность молочных желез	Нарушения менструального цикла (включая «мажущие» кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль внизу живота, изменение влагалищной секреции	Увеличение молочных желез, пред- менструальный синдром
Общие нарушения и реакции в месте введения		Астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отеки
Лабораторные и инструментальные данные		Повышение массы тела	Снижение массы тела

* Нежелательные реакции, представленные в спонтанных сообщениях, но не наблюдавшиеся в клинических исследованиях

Описание отдельных нежелательных реакций

Другие нежелательные реакции, вызванные применением комбинации эстрогена и прогестагена (включая эстрадиол + дидрогестерон):

   ● Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные новообразования, в том числе рак эндометрия и рак яичников. Увеличение размера менингиомы.
● Нарушения со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.
● Нарушения метаболизма и питания: гипертриглицеридемия.
● Нарушения со стороны нервной системы: вероятность развития деменции, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.
● Нарушения со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия.
● Желудочно-кишечные нарушения: панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).
● Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.
● Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи.
● Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозная мастопатия, эрозия шейки матки.
● Врожденные, семейные и генетические нарушения: ухудшение течения сопутствующей порфирии.
● Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови.

Риск развития рака молочной железы

● У женщин, получавших комбинированную терапию препаратом эстроген + прогестаген на протяжении 5 и более лет, отмечалось двукратное увеличение риска развития РМЖ. 

● Любое увеличение риска у женщин, получавших МГТ только эстрогеном, было меньшим по сравнению с женщинами, получавшими комбинированную МГТ препаратом эстроген + прогестаген. 

● Степень повышения риска зависит от продолжительности терапии.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

E-mail: npr@roszdravnadzor.gov.ru, info@roszdravnadzor.gov.ru, pharm@roszdravnadzor.gov.ru 

http://roszdravnadzor.gov.ru 

Республика Казахстан

Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Телефон: +7 7172 235-135

E-mail: farm@dari.kz

https://www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения в Кыргызской Республике

720044, г. Бишкек, ул.3-я линия, 25Т

Телефон: (996) 312-21-92-86

Факс: (996) 312-21-05-08

E-mail: dlsmi@pharm.kg

Сайт: http://www.pharm.kg

Республика Армения

«Научный Центр Экспертизы Лекарств и медицинских технологий им. Академика Э. Габриеляна» АОЗТ

0051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/4

Телефон: (+374 60) 83-00-73, (+374 10) 23-08-96, (+374 10) 23-16-82

Горячая линия: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

E-mail: vigilance@pharm.am

Сайт: www.pharm.am

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

220037, Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер. 2а

Телефон: +375 17 2995514

Факс: +375 17 2995358

E-mail: rcpl@rceth.by

Сайт: https://rceth.by

4.9. Передозировка
Эстрадиол и дидрогестерон – вещества с низкой токсичностью.
Симптомы
В случае передозировки могут развиться такие симптомы, как: тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость и кровотечение «отмены».
Лечение
Симптоматическое.

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: противоклимактерическое средство комбинированное (эстроген + гестаген).

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Эстрадиол, входящий в состав препарата Фемостон 1, идентичен эндогенному эстрадиолу человека, который является наиболее активным эстрогеном. Дидрогестерон – прогестаген, эффективный при приеме внутрь и имеющий схожую с парентерально вводимым прогестероном активность. 

Клиническая эффективность и безопасность

МГТ препаратом Фемостон 1 предупреждает потерю костной массы в постменопаузальном периоде или после овариоэктомии. Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме в перименопаузе (при начале терапии не ранее, чем через 6 месяцев после последней менструации) и в постменопаузе, и уменьшает выраженность клинических проявлений постменопаузы в течение первых недель лечения.
При проведении МГТ включение дидрогестерона обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, снижая тем самым увеличенный действием эстрогена риск развития гиперплазии эндометрия.

5.2. Фармакокинетические свойства

Эстрадиол

Абсорбция

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Эстроген можно обнаружить как в связанном, так и в свободном состоянии. Около 98-99 % дозы эстрадиола связывается с белками плазмы крови, из которых 30-52 % с альбумином и около 46- 69 % с ГСПГ. Эстрогены проникают в грудное молоко.

Биотрансформация

После приема внутрь эстрадиол активно метаболизируется в печени. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат, обладающие эстрогенной активностью. Эстрона сульфат может подвергаться кишечнопеченочной рециркуляции.

Элиминация

Эстрон и эстрадиол выводятся в конъюгированном с глюкуроновой кислотой состоянии преимущественно почками. Период полувыведения (T½) составляет 10-16 ч.

Зависимость концентрации эстрадиола от времени и дозы

При ежедневном приеме препарата Фемостон 1 концентрация эстрадиола в плазме крови достигает постоянной величины примерно через 5 суток. Обычно данный показатель достигается в течение 8-11 суток после начала терапии.

Абсорбция

После приема внутрь быстро всасывается и полностью метаболизируется. Значения времени наступления максимальной концентрации (Тmax) для дидрогестерона варьируют от 30 минут до 1,5 часов. 

После однократной дозы пища задерживает достижение пиковой концентрации дидрогестерона в плазме примерно на 1 час, что приводит к снижению пиковой концентрации дидрогестерона в плазме крови примерно на 20 %, не влияя на степень воздействия дидрогестерона и 20-αдигидродидрогестерона (ДГД).

Распределение

Более 90 % дидрогестерона и ДГД связываются с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Основным метаболитом дидрогестерона является ДГД. Максимальная концентрация ДГД в плазме крови достигается приблизительно за то же время, что и у дидрогестерона. Концентрация ДГД в плазме крови существенно превышает исходную концентрацию дидрогестерона, соотношения значений площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) ДГД к дидрогестерону составляют приблизительно 25 и 20, соответственно. Период полувыведения составляет для дидрогестерона и для ДГД около 15 часов.  
Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17α-гидроксилирования, что обуславливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности.

Элиминация

Полностью дидрогестерон выводится через 72 ч. В среднем 63 % от принятой дозы выводится почками. Кажущийся общий плазменный клиренс дидрогестерона высокий и составляет примерно 20 л/мин. ДГД определяется в моче преимущественно в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты.

Зависимость концентрации дидрогестерона от времени и дозы

Для препарата характерна линейная фармакокинетика при одно- и многократном приеме внутрь в диапазоне доз от 2,5 мг до 20 мг. Сравнение кинетики разовой и многократных доз показывает, что фармакокинетические свойства дидрогестерона и ДГД не меняются при приеме многократных доз. Равновесная концентрация дидрогестерона, как правило, достигается через 3 суток после начала приема препарата.

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Лактозы моногидрат, гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат; пленочная оболочка: пленочное покрытие White I1 (гипромеллоза (HPMC 2910), титана диоксид (E 171), макрогол 400). 

¹ Может быть использовано готовое пленочное покрытие идентичного состава, например, Опадрай® Y-1-7000 белый.

Вспомогательные вещества для таблеток, покрытых пленочной оболочкой серого цвета

лактозы моногидрат, гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат; пленочная оболочка: пленочное покрытие Grey I2 (поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид черный (Е 172)). 

² Может быть использовано готовое пленочное покрытие идентичного состава, например, Опадрай® II 85F27664 серый.

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 30 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 14 таблеток 1 мг эстрадиола и 14 таблеток 1 мг эстрадиола/10 мг дидрогестерона в блистер из ПВХ/Ал фольги. По 1, 3 или 10 блистеров в картонную пачку вместе с листком-вкладышем. Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Данный лекарственный препарат может представлять опасность для водной среды. Лекарственный препарат, который больше не потребуется, нельзя утилизировать через сточные воды или с бытовыми отходами. Неиспользованные остатки лекарственного препарата или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Нидерланды
Эбботт Хелскеа Продактс Б.В.
Abbott Healthcare Products B.V.
С.Д. ван Хоутенлаан 36, НЛ-1381 СП Веесп.
C.J. van Houtenlaan 36, NL-1381 CP Weesp.

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:
На территории Российской Федерации
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, дом 16А, стр. 1
Телефон: +7 (495) 258-42-80
Факс: +7 (495) 258-42-81
Электронная почта: abbott-russia@abbott.com

На территории Республики Казахстан и Кыргызской Республики
ТОО «Абботт Казахстан»
050060, г. Алматы, ул. Еділ Ерғожин, дом 1, офис 90
Телефон: +7 (727) 244-75-44
Электронная почта: pv.kazakhstan@abbott.com

На территории Республики Беларусь и Республики Армения
Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике
Беларусь
220073, г. Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503
Телефон: (+375 17) 259-12-95
Также сообщить в Абботт о нежелательной реакции при применении препарата или о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно). Электронная почта: pv.cis@abbott.com

Общая характеристика лекарственного препарата Фемостон^® 1, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10мг + 1 мг и 1 мг, ЛП-№(001103)-(РГ-RU).

Фемостон 2, 10 мг + 2 мг и 2 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Действующие вещества: дидрогестерон + эстрадиол и эстрадиол. 

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой розового цвета, содержит 2,06 мг эстрадиола гемигидрата (2,0 мг в пересчете на эстрадиол). 

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. раздел 4.4). 

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой светло-желтого цвета, содержит 2,06 мг эстрадиола гемигидрата (2,0 мг в пересчете на эстрадиол) и 10 мг дидрогестерона. 

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. раздел 4.4). 

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой. 

Таблетки 10 мг + 2 мг (дидрогестерон + эстрадиол) 

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с гравировкой «379» на одной стороне таблетки. Вид таблеток на поперечном разрезе: белая, шероховатая поверхность. 

Таблетки 2 мг (эстрадиол) 

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «379» на одной стороне таблетки. 

Вид таблеток на поперечном разрезе: белая, шероховатая поверхность.  

4.1. Показания к применению
Препарат Фемостон 2 показан к применению у взрослых для:
● менопаузальной гормональной терапии (МГТ) расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в перименопаузе (не ранее, чем через 6 месяцев после последней менструации) или у женщин в постменопаузе;
● профилактики постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов.


4.2. Режим дозирования и способ применения
Режим дозирования

Взрослые пациенты женского пола (включая пожилой возраст)

Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный прием препарата. В первые 14 дней принимают ежедневно по 1 таблетке розового цвета (из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой «1»), содержащей 2 мг эстрадиола, а в оставшиеся 14 дней – ежедневно по 1 светло-желтой таблетке (из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой «2»), содержащей 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. Таблетки принимают без перерыва, сразу после окончания 28-дневного цикла следует начинать прием препарата Фемостон 2 из новой упаковки.

Для начала и продолжения лечения МГТ расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов, комбинацию эстрадиол и дидрогестерон + эстрадиол следует применять в наименьшей эффективной дозе и в течение наименьшего периода времени: непрерывный и последовательный прием данной комбинации надо начинать с препарата Фемостон 1; в зависимости от клинического ответа в дальнейшем дозировку гормонов можно корректировать индивидуально; если жалобы, связанные с дефицитом эстрогенов, сохраняются, дозировку действующих веществ можно увеличить и перейти на прием препарата Фемостон 2.  

При переходе с другого непрерывного последовательного или циклического режима приема препарата следует закончить текущий цикл, а затем перейти на препарат Фемостон 2. Женщинам, не получавшим ранее МГТ, или при переходе с другого непрерывного комбинированного режима МГТ прием препарата Фемостон 2 следует начинать в любой день. Если пациентка пропустила прием таблетки, ее необходимо принять в течение 12 часов после обычного времени приема. Если с момента пропуска очередного приема препарата Фемостон 2 прошло более 12 часов, пропущенную таблетку принимать не следует, продолжить прием препарата нужно на следующий день в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность «прорывных» маточных кровотечений или «мажущих» кровянистых выделений.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Опыт применения у пациенток пожилого возраста (≥ 65 лет) ограничен.

Дети

Не имеется соответствующих показаний к применению препарата Фемостон 2 у детей.

Способ применения

Препарат принимают внутрь ежедневно, в непрерывном режиме по 1 таблетке в сутки (желательно в одно и то же время суток), независимо от приема пищи.

4.3. Противопоказания
● Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
● Беременность и лактация (см. раздел 4.6).
● Диагностированный или предполагаемый рак молочной железы (РМЖ).
● Диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия).
● Диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома).
● Кровотечения из влагалища неясной этиологии.
● Нелеченная гиперплазия эндометрия. 
● Тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии,
инфаркт миокарда, стенокардия).
● Выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам/тромбоэмболиям, например: дефицит
антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S (см. раздел 4.4).
● Острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в том числе злокачественные опухоли печени (см. разделы 4.4 и 5.2).
● Порфирия.
Прием препарата Фемостон 2 следует прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:
● желтухи и/или нарушений функции печени;
● неконтролируемой артериальной гипертензии;
● впервые появившейся на фоне применения препаратов для МГТ мигренеподобной головной боли.  


4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
Применение препаратов для МГТ, в том числе препарата Фемостон 2, требует соблюдения мер предосторожности при наличии какого-либо из перечисленных ниже заболеваний/состояний и факторов риска:
● лейомиома матки, эндометриоз;
● наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с РМЖ);
● артериальная гипертензия;
● доброкачественные опухоли печени;
● сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия;
● холелитиаз;
● мигрень или сильная головная боль;
● системная красная волчанка;
● гиперплазия эндометрия в анамнезе;
● эпилепсия;
● бронхиальная астма;
● отосклероз. 

Применение препарата с осторожностью требуется:
● у пациенток с хронической сердечной недостаточностью и/или почечной недостаточностью;
● при наличии факторов риска развития тромбозов или тромбоэмболий в семейном анамнезе – тромбоз или тромбоэмболические осложнения у родственников 1-й степени родства в возрасте до 50 лет (у таких пациенток следует провести скрининг, предварительно проинформировать, что с помощью скрининга можно выявить только часть тромбофилических нарушений). 
Препарат назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. У всех пациенток, получающих МГТ, по меньшей мере 1 раз в год требуется проведение оценки соотношения «польза/риск». Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема препарата превышает риск развития нежелательных реакций. Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен. Сведения о рисках, связанных с МГТ в случае преждевременной менопаузы, ограничены. Из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста соотношение «польза/риск» у них может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста. 

Медицинское обследование
Перед началом или возобновлением приема препарата Фемостон 2 необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследование (в том числе и молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время приема препарата Фемостон 2 рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение маммографии для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы в отношении возможных изменений в молочных железах, о которых следует сообщить лечащему врачу.
При наличии в семейном анамнезе у родственников 1-й степени родства тромбозов или тромбоэмболий в возрасте до 50 лет на фоне приема препарата для МГТ необходимо тщательное медицинского наблюдение. Применение эстрогенов может повлиять на результаты следующих лабораторных тестов: определение толерантности к глюкозе, исследование функций щитовидной железы и печени. 
Прием препарата следует немедленно прекратить при наличии следующих состояний/заболеваний:
● желтуха или ухудшение функции печени;
● значительное повышение артериального давления;
● появление головных болей по типу мигрени;
● беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия
Риск развития гиперплазии и рака эндометрия при применении препаратов для МГТ, содержащих только эстроген, зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с пациентками, не получающими терапию; риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии.
У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов для МГТ, содержащих только эстроген, в связи с повышенным риском развития рака эндометрия. Циклическое применение прогестагена (по крайней мере в течение 12 дней 28-дневного цикла) или применение непрерывного комбинированного режима МГТ у женщин с сохраненной маткой предотвращает повышение риска гиперплазии и рака эндометрия, связанного с приемом эстрогена.
В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового (УЗ) скрининга, при необходимости — проведение гистологического (цитологического) исследования.

Кровянистые выделения из влагалища
В первые месяцы приема препарата могут отмечаться «прорывные» кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.

Венозная тромбоэмболия
МГТ связана с 1,3 – 3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии. Развитие такого осложнения наиболее вероятно в течение первого года МГТ.
При наличии тромбоэмболических осложнений у родственников 1-й степени родства в молодом возрасте, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе, необходимо проводить исследование гемостаза (в ходе скрининга выявляется только часть нарушений системы свертывания крови). Необходима тщательная оценка соотношения ожидаемой пользы к возможному риску проведения МГТ у пациенток, принимающих антикоагулянтные препараты в постоянном режиме.
При выявлении наследственной или приобретенной предрасположенности к артериальным или венозным тромбозам (например, гипергомоцистеинемия, дефицит протеина С, дефицит протеина S, дефицит антитромбина III и т.д., а также их сочетание) и/или наличии таких состояний в семейном анамнезе (у родственников 1-й степени родства) прием препарата Фемостон 2 противопоказан ввиду увеличения риска развития тромбоза и тромбоэмболии, в том числе венозной.
В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м2 ), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.
В послеоперационном периоде обязательным является проведение профилактики ВТЭ. При необходимости длительной иммобилизации после планового оперативного вмешательства применение препарата следует прекратить за 4–6 недель до операции и не возобновлять прием препарата Фемостон 2 до полного восстановления двигательной активности женщины.
Если ВТЭ развивается уже после начала терапии, то следует прекратить прием препарата, а пациентки должны быть информированы, что они должны немедленно обратиться к своему врачу в случае появления любого из симптомов, свидетельствующих о возможном тромбозе или тромбоэмболии (например, болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка).

РМЖ
Результаты клинических исследований указывают на повышенный риск развития РМЖ у женщин, получающих МГТ монопрепаратами эстрогена или комбинированными препаратами (эстроген + прогестаген). Этот риск зависит от продолжительности МГТ. У женщин, принимающих комбинированные препараты для МГТ более 5 лет, риск развития РМЖ может увеличиться до 2-х раз.

Терапия только эстрогеном
По результатам исследования WHI (Инициатива Женского Здоровья) не отмечалось повышения риска развития РМЖ у женщин с предшествующей гистерэктомией, получавших МГТ только эстрогеном. В большинстве наблюдательных исследований было показано небольшое повышение риска РМЖ, при этом данный риск был заметно ниже у женщин, принимавших комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном.  

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном
Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований показали повышение риска развития РМЖ у женщин, принимающих комбинированные препараты для МГТ (эстроген + гестаген).

Повышенный риск РМЖ наблюдается примерно через 3 (1–4) года МГТ.
Данные результатов, полученных при проведении масштабного метаанализа, свидетельствуют об уменьшении повышенного риска РМЖ после прекращения МГТ. Время, необходимое для возвращения к исходному уровню риска зависит от продолжительности терапии. Если МГТ проводилась более 5 лет, повышенный риск развития РМЖ может сохраняться в течение 10 лет и более. На фоне приема препаратов для МГТ может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование РМЖ.

Рак яичников
Рак яичников встречается значительно реже РМЖ. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного метаанализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска развития рака яичников для женщин, получающих МГТ в виде комбинированных препаратов или содержащих только эстроген.
Данные исследования (повышение риска) становятся более очевидными при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем. Результаты ряда других исследований, в том числе WHI, указывают на то, что комбинированная МГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников.

Риск ишемического инсульта
Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связаны с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при получении МГТ не повышается. Относительный риск не зависит от возраста, времени наступления менопаузы или продолжительности терапии. Однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом, общий риск возникновения инсульта у женщин, получающих МГТ, будет повышаться с возрастом.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено свидетельств защитного действия МГТ против инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, которые получали комбинированную МГТ эстрогеном и прогестагеном или только эстрогеном.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном
Относительный риск ИБС во время применения комбинированной МГТ эстрогеном и прогестагеном незначительно повышается. В связи с тем, что абсолютный риск ИБС сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС из-за приема комбинированной МГТ у здоровых женщин предменопаузального возраста очень невелико, однако оно повышается с возрастом. Риск немного выше у женщин в возрасте старше 60 лет.

Другие состояния
Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, что может неблагоприятно сказаться на состоянии пациенток с нарушением функции почек и сердца. Данной группе пациенток следует находиться под медицинским наблюдением. Пациенткам с гипертриглицеридемией на фоне приема препаратов для МГТ также следует находиться под медицинским наблюдением, т.к. имеются сообщения об очень редких случаях значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, что способствует развитию панкреатита.
Экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека. Эстрогены увеличивают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к общему увеличению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы (определяется на основании содержания йода, связанного с белками), концентрации тироксина (T4) — хроматографический или радиоиммунный анализ или трийодтиронина (T3) — радиоиммунный анализ. Тест захвата меченного трийодтиронина показывает повышенную концентрацию тироксинсвязывающего глобулина. Концентрации свободных гормонов T3 и T4 обычно не изменяются. Концентрации других связывающих белков в плазме крови (например, транскортин и глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ)) могут также повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих глюкокортикостероидов и половых гормонов.  
Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно увеличение концентрации других плазменных белков (системы ангиотензиноген/ренина, α-1-антитрипсин, церулоплазмин). Применение МГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение МГТ (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет. Препарат Фемостон 2 не является контрацептивным средством.

Повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ)
Во время клинических исследований с пациентками, получавшими лечение от инфекций, вызванных вирусом гепатита С (ВГС), комбинированным режимом омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дазабувиром и без него, повышение АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, было значительно более частым у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. Кроме того, также среди пациенток, получавших глекапревир/пибрентасвир, повышение активности АЛТ наблюдалось у женщин, применявших лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. У женщин, применяющих лекарственные препараты, которые содержат эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как у женщин, не получающих никаких эстрогенов; однако, из-за ограниченного числа женщин, принимавших эстрогены типа эстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении омбитасвира/паритапревира/ритонавира с комбинированным режимом, состоящим из омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дазабувиром или без него, а также с режимом, состоящим из глекапревира/пибрентасвира (см. раздел 4.5).
 
Вспомогательные вещества
Препарат Фемостон 2 содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, общей лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Влияние других лекарственных препаратов на комбинацию эстроген + прогестаген
● Метаболизм эстрогена и прогестагена может усиливаться при одновременном приёме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени системы цитохрома P450 (изоферментов CYP 2B6, 3A4, 3A5, 3A7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), противомикробными и противовирусными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).
● Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогена и прогестагена.
● Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как сильные ингибиторы CYP3A4, A5, A7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.
● Усиление метаболизма эстрогенов и гестагенов клинически может проявляться снижением эффекта от применения препарата и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища. 

 Влияние МГТ с эстрогенами в составе на другие лекарственные средства:
Сообщается, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови при их одновременном применении из-за усиления процесса глюкуронидации ламотриджина. Это может снизить контроль над судорожными припадками. Хотя потенциальное взаимодействие между препаратами для менопаузальной гормональной терапии и ламотриджином не изучалось, ожидается, что подобное взаимодействие существует и при одновременном применении у женщин может привести к снижению контроля над судорожными припадками.

Фармакодинамические лекарственные взаимодействия
Во время клинических исследований у пациенток с ВГС, получающих комбинированный режим лечения омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дазабувиром и без него, повышение АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, было значительно более частым у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. У женщин, применяющих лекарственные препараты, которые содержат эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как у женщин, не получающих никаких эстрогенов; однако из-за ограниченного числа женщин, принимавших эстрогены типа эстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении омбитасвира/паритапревира/ритонавира с комбинированным режимом, состоящим из омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дазабувиром или без него, а также с режимом, состоящим из глекапревира/пибрентасвира (см. раздел 4.4).

Влияние эстрогена на другие лекарственные средства
Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с ферментами (CYP 450), участвующими в их биотрансформации. Это необходимо учитывать для препаратов с узкой широтой терапевтического действия, таких как такролимус и циклоспорин А (CYP3А4, 3А3), фентанил (CYP3А4) и теофиллин (CYP1А2), так как данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приёмом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина. Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились. 

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Применение препарата Фемостон 2 во время беременности противопоказано. При возникновении беременности на фоне приема препарата следует немедленно прекратить его применение. 

Лактация

Применение препарата Фемостон 2 в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Препарат Фемостон 2 не применяется у женщин репродуктивного возраста.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Препарат Фемостон 2 не оказывает значимого влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией эстрадиол + дидрогестерон, наиболее часто встречались: головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине. 

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения, классифицированной в соответствии со следующим правилом: очень часто (>1/10), часто ( ≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко ( ≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Системно-органный класс (СОК)	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Инфекции и инвазии		Кандидоз влагалища	Цистит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)			Увеличение размера миомы
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы				Гемолитическая анемия*
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность
Психические нарушения		Депрессия, нервозность	Изменение либидо
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Мигрень, головокружение		Менингиома*
Нарушения со стороны органа зрения				Увеличение кривизны роговицы*, непереносимость контактных линз*
Нарушения со стороны сердца				Инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудов			ВТЭ*, артериальная гипертензия, болезнь периферических сосудов, варикозное расширение вен	Инсульт*
Желудочно-кишечные нарушения	Боль в животе	Тошнота, рвота, метеоризм	Диспепсия
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Нарушение функции печени (иногда в сочетании с желтухой, астенией или недомоганием и болью в животе), заболевания желчного пузыря
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Кожные аллергические реакции (в том числе кожная сыпь, крапивница, кожный зуд)		Ангионевротический отек, узловатая эритема*, сосудистая пурпура, хлоазма или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема препарата*
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Боль в спине			Судороги мышц нижних конечностей*
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Напряжение/ болезненность молочных желез	Нарушения менструального цикла (включая «мажущие» кровянистые выделения  в постменопаузе, метроррагию, меноррагию, олиго/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль внизу живота, изменение влагалищной секреции	Увеличение молочных желез, предменструальный синдром
Общие нарушения и реакции в месте введения		Астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферическиеотеки
Лабораторные и инструментальные данные		Повышение массы тела	Снижение массы тела

* Нежелательные реакции, представленные в спонтанных сообщениях, но не наблюдавшиеся в клинических исследованиях

Описание отдельных нежелательных реакций

Другие нежелательные реакции, вызванные применением комбинации эстрогена и прогестагена (включая эстрадиол + дидрогестерон):

● Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные
новообразования, в том числе рак эндометрия и рак яичников. Увеличение размера менингиомы.
● Нарушения со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.
● Нарушения метаболизма и питания: гипертриглицеридемия.
● Нарушения со стороны нервной системы: вероятность развития деменции, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.
● Нарушения со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия.
● Желудочно-кишечные нарушения: панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).
● Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.
● Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи.
● Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фибрознокистозная мастопатия, эрозия шейки матки.
● Врожденные, семейные и генетические нарушения: ухудшение течения сопутствующейпорфирии.
● Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови. 

Риск развития РМЖ
● У женщин, получавших комбинированную терапию препаратом эстроген + прогестаген на протяжении 5 и более лет, отмечалось двукратное увеличение риска развития РМЖ.
● Любое увеличение риска у женщин, получавших МГТ только эстрогеном, было меньшим по сравнению с женщинами, получавшими комбинированную МГТ препаратом эстроген + прогестаген.
● Степень повышения риска зависит от продолжительности терапии.

 Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза. 
Российская Федерация
109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) 
Телефон: +7 (800) 550-99-03
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан
010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)
Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения
«Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
Телефон: +7 (7172) 235-135
Электронная почта: farm@dari.kz Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.ndda.kz 

Кыргызская Республика
720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25
Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики
Телефон: (996) 312-21-92-86Факс: (996) 312-21-05-08Электронная почта: dlsmi@pharm.kg 
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.pharm.kg 

Республика Армения
0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5
«Научный Центр Экспертизы Лекарств и медицинских технологий им. Академика Э. Габриеляна» АОЗТ
Телефон: (+374 60) 83-00-73, (+374 10) 23-08-96, (+374 10) 23-16-82
Горячая линия: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05
Электронная почта: vigilance@pharm.am 
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.pharm.am 

Республика Беларусь
220037, Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер., 2а 
УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» 
Телефон: (+375 17) 299-55-14
Факс: (+375 17) 299-53-58
Электронная почта: rcpl@rceth.by 
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.rceth.by

4.9. Передозировка

Эстрадиол и дидрогестерон – вещества с низкой токсичностью.

Симптомы

В случае передозировки могут развиться такие симптомы, как: тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость и кровотечение «отмены».

Лечение

Симптоматическое.

5.1. Фармакодинамические свойства  

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Эстрадиол, входящий в состав препарата Фемостон 2, идентичен эндогенному эстрадиолу человека, который является наиболее активным эстрогеном. Дидрогестерон – прогестаген, эффективный при приеме внутрь и имеющий схожую с парентерально вводимым прогестероном активность. 

Клиническая эффективность и безопасность

МГТ препаратом Фемостон 2 предупреждает потерю костной массы в постменопаузальном периоде или после овариоэктомии. Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме в перименопаузе (при начале терапии не ранее, чем через 6 месяцев после последней менструации) и в постменопаузе и уменьшает выраженность клинических проявлений постменопаузы в течение первых недель лечения.

При проведении МГТ включение дидрогестерона обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, снижая тем самым увеличенный действием эстрогена риск развития гиперплазии эндометрия.

5.2. Фармакокинетические свойства
Эстрадиол

Абсорбция
Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Распределение
Эстроген можно обнаружить как в связанном, так и в свободном состоянии. Около 98–99 % дозы эстрадиола связывается с белками плазмы крови, из которых 30–52 % с альбумином и около 46– 69 % с ГСПГ. Эстрогены проникают в грудное молоко.

Биотрансформация
После приема внутрь эстрадиол активно метаболизируется в печени. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат, обладающие эстрогенной активностью. Эстрона сульфат может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.

Элиминация
Эстрон и эстрадиол выводятся в конъюгированном с глюкуроновой кислотой состоянии преимущественно почками. Период полувыведения (T½) составляет 10–16 ч.

Зависимость концентрации эстрадиола от времени и дозы
При ежедневном приеме препарата Фемостон 2 концентрация эстрадиола в плазме крови достигает постоянной величины примерно через 5 суток. Обычно данный показатель достигается в течение 8–11 суток после начала терапии.

Абсорбция

После приема внутрь быстро всасывается и полностью метаболизируется. Значения времени наступления максимальной концентрации (Тmax) для дидрогестерона варьируют от 30 минут до 1,5 часов. После однократной дозы пища задерживает достижение пиковой концентрации дидрогестерона в плазме примерно на 1 час, что приводит к снижению пиковой концентрации дидрогестерона в плазме примерно на 20 %, не влияя на степень воздействия дидрогестерона и 20-α- дигидродидрогестерона (ДГД).  

Распределение

Более 90 % дидрогестерона ДГД связываются с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Основным метаболитом дидрогестерона является ДГД. Максимальная концентрация ДГД в плазме крови достигается приблизительно за то же время, что и у дидрогестерона. Концентрация ДГД в плазме крови существенно превышает исходную концентрацию дидрогестерона, соотношения значений площади под фармацевтической кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) ДГД к дидрогестерону составляют приблизительно 25 и 20 соответственно. Период полувыведения составляет для дидрогестерона и для ДГД около 15 часов. Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17αгидроксилирования, что обуславливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности.

Элиминация

Полностью дидрогестерон выводится через 72 ч. В среднем 63 % от принятой дозы выводится почками. Кажущийся общий клиренс дидрогестерона в организме из плазмы высокий и составляет примерно 20 л/мин. ДГД определяется в моче преимущественно в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты.

Зависимость концентрации дидрогестерона от времени и дозы

Для препарата характерна линейная фармакокинетика при одно- и многократном приеме внутрь в диапазоне доз от 2,5 мг до 20 мг. Сравнение кинетики разовой и многократных доз показывает, что фармакокинетические свойства дидрогестерона и ДГД не меняются при приеме многократных доз. Равновесная концентрация дидрогестерона, как правило, достигается через 3 суток после начала приема препарата.

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Лактозы моногидрат, гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;

пленочная оболочка: смесь для пленочного покрытия Pink I* (гипромеллоза (HPMC 2910), тальк, титана диоксид (E 171), макрогол 400, краситель железа оксид красный (Е 172), краситель железа оксид черный (Е 172), краситель железа оксид желтый (Е 172)).  

* - может быть использовано готовое пленочное покрытие идентичного состава, например Opadry® OY-6957 розовый.

Лактозы моногидрат, гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;
пленочная оболочка: смесь для пленочного покрытия Yellow II** (гипромеллоза (HPMC 2910), тальк, титана диоксид (E 171), макрогол 400, краситель железа оксид желтый (Е 172)).  

**- может быть использовано готовое пленочное покрытие идентичного состава, например Opadry® OY-02В22764 желтый.

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 30 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 14 таблеток 2 мг эстрадиола и 14 таблеток 2 мг эстрадиола/10 мг дидрогестерона в блистер из ПВХ/Ал фольги. 

По 1, 3 или 10 блистеров в картонную пачку вместе с листком-вкладышем. Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации. 

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Данный лекарственный препарат может представлять опасность для водной среды. Лекарственный препарат, который больше не потребуется, нельзя утилизировать через сточные воды или с бытовыми отходами. Неиспользованные остатки лекарственного препарата или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями. 

Нидерланды
Эбботт Хелскеа Продактс Б.В.
Abbott Healthcare Products B.V.
С.Д. ван Хоутенлаан 36, НЛ-1381 СП Веесп

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения на территории Союза
Претензии потребителей направлять по адресу:
На территории Российской Федерации
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, дом 16А, стр. 1
Телефон: +7 (495) 258-42-80
Факс: +7 (495) 258-42-81
Электронная почта: abbott-russia@abbott.com

На территории Республики Казахстан и Кыргызской Республики
ТОО «Абботт Казахстан»
050060, г. Алматы, ул. Еділ Ерғожин, дом 1, офис 90
Телефон: +7 (727) 244-75-44
Электронная почта: pv.kazakhstan@abbott.com

На территории Республики Беларусь и Республики Армения
Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в
Республике Беларусь
220073, Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503
Телефон: (+375 17) 259-12-95, (+375 17) 202-23-61

Также сообщить в Абботт о нежелательной реакции при применении препарата или о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно).
Электронная почта: pv.cis@abbott.com 

Общая характеристика лекарственного препарата Фемостон^® 2, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 2 мг и 2 мг, ЛП-№(001114)-(РГ-RU).

Фемостон конти, 5 мг + 1 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Действующие вещества: дидрогестерон + эстрадиол. 

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит дидрогестерон — 5,0 мг и эстрадиола гемигидрат — 1,03 мг (в пересчете на эстрадиол —1,0 мг). 

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. раздел 4.4). 

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.  

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. 

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с гравировкой «379» на одной стороне таблетки. Вид таблеток на поперечном разрезе: белая, шероховатая поверхность.

4.1. Показания к применению
Препарат Фемостон конти показан к применению у взрослых женщин:
● для менопаузальной гормональной терапии (МГТ) расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе (не ранее, чем через 12 месяцев после последней менструации);
● с целью профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов при непереносимости или наличии противопоказаний к применению других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза. 

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

МГТ препаратом Фемостон конти при естественной менопаузе не следует начинать ранее, чем через 12 месяцев после последней менструации. В случае менопаузы после оперативного вмешательства (двусторонней овариоэктомии, гистерэктомии с придатками), лечение можно начинать сразу.

Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный прием препарата. Препарат Фемостон конти принимают ежедневно в непрерывном режиме по 1 таблетке в сутки в течение 28 дней. Сразу после окончания 28-дневного цикла следует начинать прием препарата Фемостон конти из новой упаковки. 

Для начала и продолжения МГТ расстройств, связанных с дефицитом эстрогенов, комбинацию дидрогестерон + эстрадиол следует применять в наименьший эффективной дозе и в течение наименьшего периода времени. В зависимости от клинического ответа в дальнейшем дозу гормонов можно корректировать.

При переходе с другого препарата для МГТ с непрерывным последовательным или циклическим режимом приема следует закончить текущий цикл и на следующий день после завершения перейти на прием препарата Фемостон конти. Женщинам, не получавшим ранее МГТ или при переходе с другого непрерывного комбинированного режима МГТ, прием препарата Фемостон конти можно начинать в любой день.

Если женщина пропустила прием таблетки, ее необходимо принять в течение 12 часов после обычного времени приема. Если прошло более 12 часов, пропущенную таблетку принимать не следует, на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность «прорывных» маточных кровотечений или мажущих кровянистых выделений.

Особые группы пациентов

Пациентки пожилого возраста

Опыт применения препарата у пациенток пожилого возраста (≥ 65 лет) ограничен.

Дети

Отсутствуют показания к применению препарата Фемостон конти у детей и подростков до 18 лет.

Способ применения

Таблетки следует принимать внутрь, запивая водой, независимо от приема пищи, желательно в одно и то же время суток.

4.3. Противопоказания 
● Гиперчувствительность к дидрогестерону, эстрадиолу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
● Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел 4.6).
● Диагностированный или предполагаемый рак молочной железы, или в анамнезе.
● Диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия).
● Диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома).
● Кровотечения из влагалища неясной этиологии.
● Нелеченная гиперплазия эндометрия. 
● Тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии,
инфаркт миокарда, стенокардия).
● Выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам/тромбоэмболиям, например: дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S (см. раздел 4.4).
● Острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в том числе злокачественные опухоли печени (см. разделы 4.4 и 5.2).
● Порфирия. 


4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
С осторожностью

Применение препаратов для МГТ, в том числе препарата Фемостон конти, требует соблюдения мер предосторожности при наличии какого-либо из перечисленных ниже заболеваний/состояний и факторов риска:

● Лейомиома матки, эндометриоз. 

● Наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственники 1-й степени родства с раком молочной железы). 

● Артериальная гипертензия. 

● Доброкачественные опухоли печени. 

● Сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия. 

● Холелитиаз. 

● Мигрень или сильная головная боль. 

● Системная красная волчанка. 

● Гиперплазия эндометрия в анамнезе. 

● Эпилепсия. 

● Бронхиальная астма. 

● Отосклероз.

Препарат назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. У всех пациенток, получающих МГТ, по меньшей мере, 1 раз в год требуется проведение оценки соотношения «польза/риск». Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема препарата превышает риск развития нежелательных реакций. Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.

Сведения о рисках, связанных с МГТ в случае преждевременной менопаузы, ограничены. Изза низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста соотношение «польза/риск» у них может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Медицинское обследование

Перед назначением или возобновлением терапии препаратом Фемостон конти необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследование (в том числе и молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время лечения препаратом Фемостон конти рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение маммографии для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы в отношении возможных изменений в молочных железах, о которых следует сообщить лечащему врачу.

Применение эстрогенов может повлиять на результаты следующих лабораторных тестов: определение толерантности к глюкозе, исследование функций щитовидной железы и печени. Прием препарата следует немедленно прекратить при наличии следующих состояний/заболеваний:
● Желтуха или нарушения функции печени;
● Неконтролируемая артериальная гипертензия;
● Впервые появившаяся на фоне применения препаратов для МГТ мигренеподобная головная боль;
● Беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия

Риск развития гиперплазии и рака эндометрия при применении препаратов для МГТ, содержащих только эстроген, зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с пациентками, не получающими терапию; риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии.

У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов для МГТ, содержащих только эстроген, в связи с повышенным риском развития рака эндометрия. Циклическое применение прогестагена (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла) или применение непрерывного комбинированного режима МГТ у женщин с сохраненной маткой способствует предотвращению повышения риска гиперплазии и рака эндометрия, связанного с приемом эстрогена.

В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового (УЗ) скрининга, при необходимости — проведение гистологического (цитологического) исследования. 

Кровянистые выделения из влагалища

В первые месяцы приема препарата могут отмечаться «прорывные» кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.

Венозная тромбоэмболия

МГТ связана с 1,3 ‒ 3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии. Развитие такого осложнения наиболее вероятно в течение первого года МГТ.

При наличии в семейном анамнезе тромбозов/тромбоэмболий у родственников 1-й степени родства в возрасте менее 50 лет, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе, необходимо проводить исследование гемостаза (в ходе скрининга выявляется только часть нарушений системы свертывания крови). Необходима тщательная оценка соотношения ожидаемой пользы к возможному риску проведения МГТ у пациенток, принимающих антикоагулянтные препараты в постоянном режиме.

При выявлении тромбофилического состояния у члена семьи и/или в случае серьезности или тяжести дефекта (например, дефицит антитромбина III, дефицит протеина S или С, а также при комбинации дефектов), препарат Фемостон конти противопоказан.

Поскольку у пациенток с диагностированными тромбофилическими состояниями есть повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, назначение препарата Фемостон конти, который увеличивает этот риск, противопоказано.

В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м2 ), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

В послеоперационном периоде обязательным является проведение профилактики ВТЭ. При необходимости длительной иммобилизации после планового оперативного вмешательства применение препарата следует прекратить за 4‒6 недель до операции и не возобновлять до полного восстановления мобильности женщины. 

Если ВТЭ развивается уже после начала терапии, то следует прекратить прием препарата, а пациентки должны быть информированы, что они должны немедленно обратиться к своему врачу в случае возникновения каких-либо возможных симптомов тромбоза/тромбоэмболии (например, болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка).

Рак молочной железы

Результаты клинических исследований указывают на повышенный риск развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, получающих МГТ монопрепаратами эстрогена или комбинированными препаратами (эстроген+прогестаген). Этот риск зависит от продолжительности МГТ. У женщин, принимающих комбинированные препараты для МГТ более 5 лет, риск развития РМЖ может увеличиться до 2-х раз.

Терапия только эстрогеном

По результатам исследования WHI не отмечалось повышения риска развития РМЖ у женщин с предшествующей гистерэктомией, получавших МГТ только эстрогеном.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном

Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (Инициатива Женского Здоровья (WHI)) и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований показали повышение риска развития РМЖ у женщин, принимающих комбинированные препараты для МГТ (эстроген + гестаген). Повышенный риск РМЖ наблюдается примерно через 3 (1‒4) года МГТ.

В большинстве наблюдательных исследований было показано небольшое повышение риска РМЖ, при этом данный риск был заметно ниже у женщин, принимавших комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном.

Данные результатов, полученных при проведении масштабного метаанализа, свидетельствуют об уменьшении повышенного риска РМЖ после прекращения МГТ. Время, необходимое для возвращения к исходному уровню риска зависит от продолжительности терапии. Если МГТ проводилась более 5 лет, повышенный риск развития РМЖ может сохраняться в течение 10 лет и более.

Рак яичников

Рак яичников встречается значительно реже РМЖ. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного метаанализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска развития рака яичников для женщин, получающих МГТ в виде монотерапии эстрогенами или комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами.

Данные исследования (повышение риска) становятся более очевидными при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем. Результаты ряда других исследований, в том числе WHI, указывают на то, что комбинированная МГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников.

Риск ишемического инсульта

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связаны с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при получении МГТ не повышается. Относительный риск не зависит от возраста, времени наступления менопаузы или продолжительности терапии. Однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом, общий риск возникновения инсульта у женщин, получающих МГТ, будет повышаться с возрастом.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено свидетельств защитного действия МГТ в отношении инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, которые получали комбинированную МГТ эстрогеном и прогестагеном или только эстрогеном.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном

Относительный риск ИБС во время применения комбинированной МГТ эстрогеном и прогестагеном незначительно повышается. В связи с тем, что абсолютный риск ИБС сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС из-за приема комбинированной МГТ у здоровых женщин предменопаузального возраста очень невелико, однако оно повышается с возрастом. Риск немного выше у женщин в возрасте старше 60 лет.

Другие состояния

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, что может неблагоприятно сказаться на состоянии пациенток с нарушением функции почек и сердца. Данной группе пациенток следует находиться под медицинским наблюдением. Пациенткам с гипертриглицеридемией на фоне приема препаратов для МГТ также следует находиться под медицинским наблюдением, т.к. имеются сообщения об очень редких случаях значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, что способствует развитию панкреатита. Экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека. 

Эстрогены увеличивают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к общему увеличению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы (определяется на основании содержания йода, связанного с белками), концентрации тироксина (T4) — хроматографический или радиоиммунный анализ — или трийодтиронина (T3) — радиоиммунный анализ. Тест захвата меченного трийодтиронина показывает повышенную концентрацию тироксинсвязывающего глобулина. Концентрации свободных гормонов T3 и T4 обычно не изменяются. Концентрации других связывающих белков в плазме крови (например, транскортин и ГСПГ) могут также повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих глюкокортикостероидов и половых гормонов.

Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно увеличение концентрации других плазменных белков (системы ангиотензиноген/ренина, α-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Применение МГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение МГТ (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет. Препарат Фемостон конти не является контрацептивным средством.  

Повышение АЛТ

Во время клинических исследований с пациентками, получавшими лечение от инфекций, вызванных вирусом гепатита С (ВГС), комбинированным режимом омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дазабувиром и без него, повышение АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, было значительно более частым у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. Кроме того, также среди пациенток, получавших глекапревир/пибрентасвир, повышение активности АЛТ наблюдалось у женщин, применявших лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. У женщин, применяющих лекарственные препараты, которые содержат эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как у женщин, не получающих никаких эстрогенов; однако из-за ограниченного числа женщин, принимавших эстрогены типа эстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении омбитасвира/паритапревира/ритонавира с комбинированным режимом, состоящим из омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дазабувиром или без него, а также с режимом, состоящим из глекапревира/пибрентасвира (см. раздел 4.5).

Вспомогательные вещества
Пациентам с непереносимостью лактозы, общей лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Влияние других лекарственных препаратов на комбинацию эстроген+прогестаген:
● Метаболизм эстрогена и прогестагена может усиливаться при одновременном приёме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени системы цитохрома P450 (изоферментов CYP2B6, 3A4, 3A5, 3A7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), противомикробными и противовирусными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).
● Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогена и прогестагена.
● Ритонавир и нелфинавир хотя и известны как сильные ингибиторы изоферментов CYP3A4, A5, A7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.
● Усиление метаболизма эстрогена и прогестагена клинически может проявляться снижением эффекта от применения препарата и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища. 

Влияние МГТ с эстрогенами в составе на другие лекарственные средства
Сообщается, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови при их одновременном применении из-за усиления процесса глюкуронидации ламотриджина. Это может снизить контроль над судорожными припадками. Хотя потенциальное взаимодействие между препаратами для менопаузальной гормональной терапии и ламотриджином не изучалось, ожидается, что подобное взаимодействие существует и при одновременном применении у женщин может привести к снижению контроля над судорожными припадками.

Фармакодинамические лекарственные взаимодействия
Во время клинических исследований у пациенток с вирусом гепатита С, получающих комбинированный режим лечения омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дазабувиром и без него, повышение АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, было значительно более частым у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. У женщин, применяющих лекарственные препараты, которые содержат эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как у женщин, не получающих никаких эстрогенов; однако из-за ограниченного числа женщин, принимавших эстрогены типа эстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении омбитасвира/паритапревира/ритонавира с комбинированным режимом, состоящим из омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дазабувиром или без него, а также с режимом, состоящим из глекапревира/пибрентасвира (см. раздел 4.4).

Влияние эстрогена на другие лекарственные средства:
Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP), участвующими в их биотрансформации. Это необходимо учитывать для препаратов с узким терапевтическим индексом, таких как такролимус и циклоспорин А (CYP3А4, 3А3), фентанил (CYP3А4) и теофиллин (CYP1А2), так как данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приёмом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина. Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились.


4.6. Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Применение препарата Фемостон конти во время беременности противопоказано. При возникновении беременности на фоне приема препарата следует немедленно прекратить его применение.
Лактация
Применение препарата Фемостон конти в период грудного вскармливания противопоказано.
Фертильность
Препарат Фемостон конти не применяется у женщин репродуктивного возраста.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Препарат не оказывает значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией дидрогестерон+эстрадиол, наиболее часто встречались: головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, возможные на фоне терапии комбинацией дидрогестерон+эстрадиол, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (>1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Системно-органный класс согласно MedDRA	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Инфекции и инвазии		Кандидоз влагалища	Цистит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)			Увеличение размера миомы
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы				Гемолитическая анемия*
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствитель-ность
Психические нарушения		Депрессия, нервозность	Изменение либидо
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Мигрень, головокружение		Менингиома*
Нарушения со стороны органа зрения				Увеличение кривизны роговицы*, непереносимость контактных линз*
Нарушения со стороны сердца				Инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудов			Венозная тромбоэмболия*, артериальная гипертензия, болезнь периферических сосудов, варикозное расширение вен	Инсульт*
Желудочно-кишечные нарушения	Боль в животе	Тошнота, рвота, метеоризм	Диспепсия
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Нарушение функции печени (иногда в сочетании с желтухой, астенией или недомоганием и болью в животе), заболевания желчного пузыря
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Кожные аллергические реакции (например, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд)		Ангионевротический отек, узловатая эритема*, сосудистая пурпура; хлоазма или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема препарата*
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Боль в спине			Судороги мышц нижних конечностей*
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Напряжение/ болезненность молочных желез	Нарушения менструального цикла (включая «мажущие» кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль в области таза, изменение влагалищной секреции	Увеличение молочных желез, предменструальный синдром
Общие нарушения и реакции в месте введения		Астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отеки
Лабораторные и инструментальные данные		Повышение массы тела	Снижение массы тела

* Нежелательные реакции, представленные в спонтанных сообщениях, но не наблюдавшиеся в клинических исследованиях

Описание отдельных нежелательных реакций

Другие нежелательные реакции, вызванные применением комбинации эстрогена и прогестагена (включая дидрогестерон+эстрадиол):

● Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные новообразования, в том

числе рак эндометрия и рак яичников. Увеличение размера менингиомы.

● Нарушения со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.

● Нарушения метаболизма и питания: гипертриглицеридемия.

● Нарушения со стороны нервной системы: вероятность развития деменции, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.

● Нарушения со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия.

● Желудочно-кишечные нарушения: панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).

● Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

● Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи. 

● Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фибрознокистозная мастопатия, эрозия шейки матки.

● Обострение порфирии.

● Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови. 

Риск развития рака молочной железы (РМЖ)

У женщин, принимающих комбинированные эстроген-прогестаген-содержащие препараты на протяжение 5 лет и более, риск РМЖ до 2 раз выше. Повышение риска у женщин, получавших МГТ только эстрогеном, было меньшим по сравнению с женщинами, получавшими комбинированную МГТ эстрогеном-прогестагеном. Величина риска зависит от продолжительности лечения. Далее представлены расчетные величины абсолютного риска, определенные по результатам крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого испытания (исследование WHI) и крупнейшего мета-анализа проспективных эпидемиологических исследований.

Крупнейший мета-анализ проспективных эпидемиологических исследований Расчетный дополнительный риск рака молочной железы после 5-летнего лечения у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)

Возраст на момент начала МГТ (годы)	Частота на 1000 пациенток, никогда не получавших МГТ, за 5-летний период (50–54 года)	Отношение рисков	Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших МГТ через 5 лет
МГТ в виде монотерапии эстроген-содержащими препаратами
50	13,3	1,2	2,7
Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия
50	13,3	1,6	8,0

Примечание: так как заболеваемость РМЖ различается в странах Евросоюза, количество дополнительных случаев РМЖ также меняется пропорционально.

Расчетный дополнительный риск рака молочной железы после 10-летнего применения у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)

Возраст на момент начала МГТ (годы)	Частота на 1000 пациенток, никогда не получавших МГТ, за 10-летний период (50–59 лет)*	Отношение рисков	Дополнительные случаи на 1000 пациенток, применявших МГТ, через 10 лет
МГТ в виде монотерапии эстроген-содержащими препаратами
50	26,6	1,3	7,1
Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия
50	26,6	1,8	20,8

* С учетом фоновой частоты у женщин с ИМТ 27 (кг/м2) в Англии в 2015 г.

Примечание. Поскольку исходная частота случаев рака молочной железы является разной в каждой стране Евросоюза, число дополнительных случаев рака молочной железы также будет отличаться в пропорциональном соотношении.

Исследования WHI (США) — дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

Возраст	Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо на протяжении 5 лет		Отношение рисков и 95% ДИ		Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших МГТ в течение 5 лет (95% ДИ)
Эстроген-содержащие препараты (конъюгированные лошадиные эстрогены)
50‒79		21		0,8 (0,7‒1,0)		-4 (-6 – 0)2
Эстроген + прогестаген (конъюгированные лошадиные эстрогены и медроксипрогестерона ацетат)*
50‒79		17		1,2 (1,0‒1,5)		+4 (0 ‒ 9)

* Когда анализ был ограничен женщинами, которые никогда не принимали МГТ до включения в исследование, не было обнаружено повышения риска в первые 5 лет лечения: после 5 лет риск был выше, чем у никогда не принимавших МГТ.

² — группа женщин в исследовании WHI с удаленной маткой, у которых не обнаружено повышение риска РМЖ.

Рак эндометрия (РЭ)

Женщины в постменопаузе с неудаленной маткой

Риск РЭ составляет примерно 5 случаев на 1000 женщин с маткой, не использующих МГТ. Женщинам с маткой не рекомендуются препараты МГТ, содержащие только эстрогены, так как это повышает риск РЭ. В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозы, повышение риска РЭ по результатам эпидемиологических исследований варьирует от 5 до 55 дополнительных диагностированных случаев на каждые 1000 женщин в возрасте 50‒65 лет.

Добавление прогестагенов к монотерапии эстрогенами минимум в течение 12 дней цикла значительно сокращает этот повышенный риск. В исследовании MWS (Million Women Study) применение комбинированных (циклических или непрерывных) режимов МГТ на протяжение 5 лет не повышало риска рака эндометрия (относительный риск — 1 (0,8 – 1,2)).

Рак яичника

Применение МГТ только эстрогеном или комбинированная МГТ эстрогеном и прогестагеном сопровождалась незначительным повышением риска диагностированного рака яичников. Данные метаанализа 52 эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск развития рака яичников у женщин, использующих в настоящее время МГТ по сравнению с женщинами, которые никогда не использовали МГТ (отношение риска 1.43, 95% ДИ 1,31‒ 1,56). Для женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимавших МГТ в течение 5 лет, это привело приблизительно к одному дополнительному случаю на 2000 пациенток. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимали МГТ, приблизительно у двух женщин из 2000 диагностируется рак яичников в течение 5 лет.

Риск венозной тромбоэмболии

При МГТ относительный риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбозов глубоких вен нижних конечностей или легочной артерии повышается в 1,3‒3,0 раза. Такое осложнение более вероятно в первый год МГТ, чем в последующие годы. Результаты исследования WHI представлены ниже:

Исследования WHI (США). Дополнительный риск ВТЭ в течение 5 лет применения

Возраст	Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо на протяжении 5 лет	Отношение рисков и 95% ДИ	Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших МГТ
Пероральное применение эстрогенов в виде монотерапии3
50‒59	7	1,2 (0,6‒2,4)	1 (-3–10)
Комбинированная пероральная эстроген-прогестагеновая терапия
50‒59	4	2,3 (1,2‒4,3)	5 (1‒13)

³ Исследования с участием женщин с гистерэктомией в анамнезе

Риск ишемической болезни сердца незначительно повышен в группе пользователей комбинированной МГТ в возрасте старше 60 лет.

Риск ишемического инсульта (ИИ). Прием моноэстрогеновых и комбинированных препаратов МГТ связывают с повышением относительного риска развития ишемического инсульта до 1.5 раз. Риск геморрагического инсульта не повышается во время МГТ.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности МГТ, но, так как исходный риск сильно зависит от возраста, то в итоге риск инсульта у женщин на МГТ увеличивается с возрастом.

Исследования WHI, комбинированные. Дополнительный риск ишемического инсульта⁴ в течение 5 лет применения

Возраст	Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо на протяжении 5 лет	Отношение рисков и 95% ДИ	Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших МГТ в течение 5 лет
50‒59	8	1,3 (1,1‒1,6)	3 (1–5)

⁴ ишемический и геморрагический инсульт не разделены 

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях  

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического Союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109074, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 (499) 578-06-70, +7 (499) 578-02-20

E-mail: npr@roszdravnadzor.gov.ru, info@roszdravnadzor.gov.ru, pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения

«Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета

медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики

Казахстан

Z00T6E5, город Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Телефон: 8 (7172) 78-99-02

Факс: 8 (7172) 78-99-11

E-mail: farm@dari.kz

Сайт: www.ndda.kz

Киргизская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве

здравоохранения в Кыргызской Республике

720044, г. Бишкек, ул.3-я линия, 25Т

Телефон: (996) 312-21-92-86

Факс: (996) 312-21-05-08

E-mail: dlsmi@pharm.kg

Сайт: http://www.pharm.kg

Республика Армения

«Научный Центр Экспертизы Лекарств и медицинских технологий им. Академика Э.

Габриеляна» АОЗТ

0001, Ереван, пр. Комитаса 49/4

Телефон: (+374 60) 83-00-73, (+374 10) 23-08-96, (+374 10) 23-16-82

Горячая линия: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

E-mail: vigilance@pharm.am

Сайт: www.pharm.am

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

220037, Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер. 2а

Телефон: +375 17 2995514

Факс: +375 17 2995358

E-mail: rcpl@rceth.by

Сайт: https://rceth.by

4.9. Передозировка

Эстрадиол и дидрогестерон — вещества с низкой токсичностью. 

Симптомы 

В случае передозировки могут развиться такие симптомы, как: тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость и кровотечение «отмены». 

Лечение 

Симптоматическое.

5.1. Фармакодинамические свойства 
Фармакотерапевтическая группа: противоклимактерическое средство комбинированное (эстроген + гестаген).
Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Препарат Фемостон конти представляет собой комбинированный препарат для МГТ и содержит 2 действующих вещества: эстроген эстрадиол и прогестаген дидрогестерон. Одно из действующих веществ препарата — синтетический 17β-эстрадиол, идентичен по химическому составу и биологическому действию эндогенному женскому половому гормону человека эстрадиолу. Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в организме женщины в постменопаузе и купирует симптомы менопаузы в течение первых недель терапии. 

МГТ препаратом Фемостон конти предупреждает потерю костной массы в постменопаузальном периоде или после овариоэктомии. Прогестаген дидрогестерон эффективен при приеме внутрь и обладает схожей с парентерально вводимым прогестероном активностью. При проведении МГТ применение дидрогестерона обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, снижая тем самым риск развития гиперплазии эндометрия на фоне приема эстрогена.  

5.2. Фармакокинетические свойства

Эстрадиол

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Ниже приводится таблица со средними значениями фармакокинетических параметров стабильного состояния эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (Е1S) для дозы эстрадиола 1 мг:

Эстрадиол 1 мг

	Е2	Е1	Е1S
Cmax	71 (36) (пг/мл)	310 (99) (пг/мл)	9,3 (3,9) (нг/мл)
Сmin	18,6 (9,4) (пг/мл)	114 (50) (пг/мл)	2,099 (1,340) (нг/мл)
Cav	30,1 (11,0) (пг/мл)	194 (72) (пг/мл)	4,695 (2,350) (нг/мл)
AUC 0-24	725 (270) (пг*ч/мл)	4767 (1857) (пг*ч/мл)	112,7 (55,1) (нг*ч/мл)

Распределение. Эстроген можно обнаружить как в связанном, так и в свободном состоянии. Приблизительно 98‒99% дозы эстрадиола связываются с белками плазмы, из которых приблизительно 30‒52% с альбумином и приблизительно 46‒69% с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).

Метаболизм. После приема препарата внутрь, эстрадиол быстро метаболизируется. Основные неконъюгированный и конъюгированный метаболиты — эстрон и эстрона сульфат. Эти метаболиты могут проявлять эстрогенную активность как сами, так и после превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат может подвергаться внутрипеченочному метаболизму.

Элиминация. Эстрон и эстрадиол выводятся с мочой, преимущественно в форме глюкуронидов. Период полувыведения составляет 10‒16 часов. Эстрогены выделяются с молоком кормящих матерей.

При ежедневном приеме таблеток препарата в дозировке 1 мг + 5 мг внутрь, стабильная концентрация эстрадиола достигается после 5 дней приема, чаще всего к 8‒11 дням.

Дидрогестерон

Абсорбция. После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) от 0,5 до 1,5 часов. Абсолютная биодоступность дидрогестерона при дозе 20 мг внутрь (при сравнении с 7,8 мг внутривенно) составляет 28%. В таблице приведены средние значения фармакокинетических параметров стабильного состояния дидрогестерона (Д) и дигидродидрогестерона (ДГД) для дидрогестерона в дозе 5 мг.

Дидрогестерон 5 мг

	Д	ДГД
Cmax (нг/мл)	0,90 (0,59)	24,68 (10,89)
AUC0-t (нг*ч/мл)	1,55 (1,08)	98,37 (43,21)
AUCinf (нг*ч/мл)	-	121,36 (63,63)

После однократного приема пища задерживает пиковую концентрацию дидрогестерона в плазме примерно на 1 час, что приводит к снижению пиковых концентраций дидрогестерона в плазме примерно на 20%, не влияя на степень экспозиции дидрогестерона и ДГД.

Распределение. После перорального приема дидрогестерона видимый объем распределения является значительным и составляет около 22000 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с протеинами плазмы крови более чем на 90%.

Метаболизм. После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется в ДГД. Концентрация основного метаболита 20-α-дигидродидрогестерона (ДГД) достигает пика через тот же промежуток времени, что и дидрогестерон. Концентрация ДГД в плазме крови значительно выше, чем дидрогестерона. Отношения AUC (площади под кривой) и Cmax (максимальной концентрации) ДГД и дидрогестерона составляют примерно 25 и 20, соответственно. Средний период полувыведения дидрогестерона и ДГД составляет около 15 часов. Общей особенностью всех метаболитов является то, что конфигурация родительского соединения 4,6-диен-3-она остается неизменной и отсутствие 17-альфа-гидроксилирования. Это объясняет отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.

Элиминация. После приема внутрь меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится с мочой. Видимый общий клиренс дидрогестерона из плазмы в организме является высоким и составляет примерно 20 л/мин. Полное выведение дидрогестерона происходит через 72 часа. ДГД выводится с мочой преимущественно в форме конъюгата глюкуроновой кислоты.

Фармакокинетика носит линейный характер, как при однократном, так и многократном дозировании в интервале от 2,5 до 20 мг. Сравнение кинетики однократной и многократных доз показывает, что фармакокинетика Д и ДГД не изменяются в результате повторного приема дозы. Равновесное состояние обычно достигалось через 3 дня лечения.

5.3. Доклинические исследования

Отсутствуют соответствующие доклинические данные, которые дополняли бы данные, уже указанные в других разделах Общей характеристики лекарственного препарата (ОХЛП).

6.1. Перечень вспомогательных веществ
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Пленочная оболочка: смесь для покрытия пленочной оболочкой Orange I* [гипромеллоза (HPMC 2910), макрогол 400, титана диоксид (E 171), краситель железа оксид желтый (Е 172), краситель железа оксид красный (Е 172)].
* − может быть использовано готовое пленочное покрытие идентичного состава, например, Opadry OY-8734.

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 30 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки
По 28 таблеток в блистер из ПВХ/Ал фольги. По 1 или 3 блистера в картонную пачку вместе с листком-вкладышем. Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных при применении препарата и другие манипуляции с препаратом

Данный лекарственный препарат может представлять опасность для водной среды. Лекарственный препарат, который больше не потребуется, нельзя утилизировать через сточные воды или с бытовыми отходами. Неиспользованные остатки лекарственного препарата или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.  

Нидерланды
Эбботт Хелскеа Продактс Б.В.
Abbott Healthcare Products B.V.
С.Д. ван Хоутенлаан 36, НЛ-1381 СП Веесп.
C.J. van Houtenlaan 36, NL-1381 CP Weesp. 

 7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения 

Претензии потребителей направлять по адресу:
Российская Федерация
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, дом 16А, стр. 1
Тел.: +7 (495) 258 42 80
Факс: +7 (495) 258 42 81
abbott-russia@abbott.com

Республика Казахстан и Кыргызская Республика
ТОО «Абботт Казахстан»
050060 г. Алматы, ул. Ходжанова д.92, офис 90.
тел.: +7 727 2447544 
факс: +7 727 2447644
pv.kazakhstan@abbott.com

Республика Беларусь и Республика Армения
Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике Беларусь
220073 Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503
тел.: +375 172591295, +375 172022361
факс: +375 172567920
pv.cis@abbott.com.

Также сообщить о нежелательной реакции при применении препарата или о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно).

Общая характеристика лекарственного препарата Фемостон конти, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 1 мг, ЛП-№(001354)-(РГ-RU).

Фемостон мини, 2,5 мг + 0,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Действующие вещества: дидрогестерон + эстрадиол.
Каждая таблетка содержит дидрогестерон — 2,5 мг, эстрадиола гемигидрат — 0,517 мг (в пересчете на эстрадиол — 0,5 мг).
Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. разделы 4.3; 4.4).
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «379» на одной стороне. Вид таблеток на поперечном разрезе: белая, шероховатая поверхность.

4.1. Показания к применению
Препарат Фемостон мини показан к применению у взрослых женщин для менопаузальной гормональной терапии (МГТ) расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе (не ранее, чем через 12 месяцев после последней менструации).

4.2. Режим дозирования и способ применения
Режим дозирования
МГТ препаратом Фемостон мини при естественной менопаузе не следует начинать ранее, чем через 12 месяцев после последней менструации. В случае менопаузы после оперативного вмешательства (двухсторонней овариэктомии, гистерэктомии с придатками) лечение можно начинать сразу после операции (по назначению врача в случае наличия симптомов).
Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный прием препарата. Препарат Фемостон мини принимают ежедневно в течение 28 дней в непрерывном режиме по 1 таблетке в сутки. Сразу после окончания 28-дневного цикла следует начинать прием препарата Фемостон мини из новой упаковки.
Для начала и продолжения МГТ расстройств, связанных с дефицитом эстрогенов, комбинацию дидрогестерон + эстрадиол следует применять в наименьшей эффективной дозе и в течение наименьшего периода времени.
Комбинированную МГТ в непрерывном режиме можно начинать с препарата Фемостон мини в зависимости от времени после наступления менопаузы и тяжести симптомов дефицита эстрогенов. При необходимости в дальнейшем дозу гормонов можно корректировать соответствующим образом.
При переходе с другого препарата для МГТ с непрерывным последовательным или циклическим режимом приема, следует закончить текущий цикл и на следующий день после завершения перейти на прием препарата Фемостон мини.
Женщинам, не получавшим ранее МГТ, или при переходе с другого непрерывного комбинированного режима МГТ, прием препарата Фемостон мини можно начинать в любой день. Если женщина пропустила прием таблетки, ее необходимо принять в течение 12 часов после обычного времени приема. Если прошло более 12 часов, пропущенную таблетку принимать не следует, на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность «прорывных» маточных кровотечений или мажущих кровянистых выделений.

Особые группы пациенток
Пациентки пожилого возраста
Опыт применения препарата у пациенток пожилого возраста (≥ 65 лет) ограничен.
Дети
Отсутствуют показания к применению лекарственного препарата Фемостон мини у детей и подростков до 18 лет.

Способ применения
Таблетки следует принимать внутрь, запивая водой, независимо от приема пищи, желательно в одно и то же время суток.

4.3. Противопоказания
● Гиперчувствительность к дидрогестерону, эстрадиолу и/или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
● Беременность и период лактации (см. раздел 4.6).
● Диагностированный или предполагаемый рак молочной железы, или в анамнезе.
● Диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия).
● Диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома).
● Кровотечения из влагалища неясной этиологии.
● Нелеченная гиперплазия эндометрия.
● Тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, стенокардия).
● Выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам/тромбоэмболиям, например: дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S (см. раздел 4.4).
● Острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в том числе злокачественные опухоли печени (см. разделы 4.4 и 5.2).
● Порфирия.
● Непереносимость лактозы, общая лактазная недостаточность, синдром глюкозогалактозной мальабсорбции.
Прием препарата Фемостон мини следует прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:
● желтухи и/или нарушений функции печени;
● неконтролируемой артериальной гипертензии;
● впервые появившейся на фоне применения препаратов для МГТ мигренеподобной головной боли;
● беременности.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
ППрепарат назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема препарата превышает риск развития нежелательных реакций. Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.
Сведения о рисках, связанных с МГТ в случае преждевременной менопаузы, ограничены. Из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, соотношение «польза/риск» у них может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Медицинское обследование
Перед назначением или возобновлением терапии препаратом Фемостон мини необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследования (в том числе и молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время лечения препаратом Фемостон мини рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение инструментальных методов исследования (например, маммография) для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы в отношении возможных изменений в молочных железах, о которых следует сообщить лечащему врачу (см. подраздел «Рак молочной железы»).
Применение эстрогенов может повлиять на результаты следующих лабораторных тестов: определение толерантности к глюкозе, исследование функций щитовидной железы и печени.

Состояния, которые требуют медицинского наблюдения
Применение препаратов для МГТ, в том числе препарата Фемостон мини, требует медицинского наблюдения при наличии какого-либо из перечисленных ниже заболеваний/состояний и факторов риска:
● Лейомиома матки, эндометриоз.
● Факторы риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ).
● Наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с раком молочной железы).
● Артериальная гипертензия.
● Доброкачественные опухоли печени.
● Сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия.
● Холелитиаз.
● Мигрень или сильная головная боль.
● Системная красная волчанка.
● Гиперплазия эндометрия в анамнезе.
● Эпилепсия.
● Бронхиальная астма.
● Отосклероз.
Следует принимать во внимание, что данные заболевания/состояния и факторы риска могут рецидивировать или усилиться во время терапии препаратом Фемостон мини.

Причины для немедленного прекращения лечения
Прием препарата Фемостон мини следует прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:
● желтухи и/или нарушений функции печени;
● неконтролируемой артериальной гипертензии;
● впервые появившейся на фоне применения препаратов для МГТ мигренеподобной головной боли;
● беременности.
Гиперплазия и рак эндометрия
• У женщин с сохраненной маткой риск развития гиперплазии и рака эндометрия увеличивается при длительной монотерапии эстрогенами. Риск развития рака эндометрия при применении пациентками только эстрогенов зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с пациентками, не получающими терапию (см. раздел 4.8); риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии. У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов для МГТ, содержащих только эстроген, в связи с повышенным риском развития рака эндометрия.
• Циклическое применение прогестагена (по крайней мере в течение 12 дней 28-дневного цикла), или применение комбинированных препаратов для МГТ в непрерывном режиме у женщин с сохраненной маткой может предотвратить повышенный эстрогенами риск гиперплазии и рака эндометрия. В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового (УЗ) скрининга, при необходимости − проведение гистологического (цитологического)
исследования.
• В первые месяцы лечения препаратом могут отмечаться «прорывные» кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.

Рак молочной железы
Результаты клинических исследований указывают на повышенный риск развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, получающих МГТ монопрепаратами эстрогена или комбинированными препаратами (эстроген+прогестаген). Этот риск зависит от продолжительности МГТ. У женщин, принимающих комбинированные препараты для МГТ более 5 лет, риск развития РМЖ может увеличиться до 2-х раз.
 
МГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (исследование «Инициатива во имя здоровья женщины» (WHI)) и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований показали повышение риска развития РМЖ у женщин, принимающих МГТ комбинированными (эстроген + прогестаген) препаратами. Повышенный риск РМЖ наблюдается примерно через 3 (1–4) года МГТ (см. раздел 4.8).

Терапия только эстрогеном
По результатам исследования WHI не отмечалось повышения риска развития РМЖ у женщин с предшествующей гистерэктомией, получавших МГТ только эстрогеном. Данные результатов, полученных при проведении масштабного метаанализа, свидетельствуют об уменьшении повышенного риска РМЖ после прекращения МГТ. Время, необходимое для возвращения к исходному уровню риска зависит от продолжительности терапии. Если МГТ проводилась более 5 лет, риск развития РМЖ может сохраняться в течение 10 лет и более. В большинстве наблюдательных исследований было показано небольшое повышение риска РМЖ, при этом, данный риск у женщин, получающих терапию только эстрогенами, был ниже, чем у женщин, получающих комбинированную терапию эстроген-прогестагеном (см. раздел 4.8). На фоне МГТ, особенно МГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами, наблюдается увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование РМЖ.

Рак яичников
Рак яичников встречается значительно реже РМЖ. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного метаанализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска развития рака яичников у женщин, получающих МГТ как комбинированными препаратами, так и препаратами, содержащими только эстроген. По данным проведенных исследований риск развития рака яичников повышается при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения постепенно снижается. Результаты ряда других исследований, включая WHI, указывают на то, что комбинированная МГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников (см. раздел 4.8).  

Венозная тромбоэмболия
• МГТ связана с 1,3 – 3-кратным риском развития ВТЭ, т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии. Развитие такого осложнения наиболее вероятно в течение первого года МГТ.
• При наличии в семейном анамнезе тромбозов/тромбоэмболий у родственников 1-й степени родства в возрасте менее 50 лет, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе, необходимо проводить исследование гемостаза (в ходе скрининга выявляется только часть нарушений системы свертывания крови). Необходима тщательная оценка соотношения ожидаемой пользы к возможному риску проведения МГТ у пациенток, принимающих антикоагулянтные препараты в постоянном режиме.
• При выявлении тромбофилического состояния у члена семьи и/или в случае серьезности или тяжести дефекта (например, дефицит антитромбина III, дефицит протеина S или С, а также при комбинации дефектов) препарат Фемостон мини противопоказан (см. раздел
4.3).
Поскольку у пациенток с диагностированными тромбофилическими состояниями есть повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, назначение препарата Фемостон мини, который увеличивает этот риск, противопоказано.
• В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная
иммобилизация, ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м2 ), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.
В послеоперационном периоде обязательным является проведение профилактики ВТЭ. Для предотвращения ВТЭ в случае длительной иммобилизации после оперативного вмешательства, большой операции, операции на нижних конечностях, в области таза или нейрохирургической операции, обширной травмы прием препарата прекращают и возобновляют только до полного восстановления мобильности женщины. В случае планового оперативного вмешательства прием препарата прекращают за 4‒6 недель до операции.
• Если ВТЭ развивается уже после начала терапии, то следует прекратить прием препарата, а пациентки должны быть информированы, что они должны немедленно обратиться к своему врачу в случае возникновения каких-либо возможных симптомов тромбоза/тромбоэмболии (например, болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено свидетельств защитного действия МГТ в отношении инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, которые получали МГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами или только эстрогеном.
 
МГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами
Относительный риск ИБС во время применения МГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами незначительно повышается. В связи с тем, что абсолютный риск ИБС сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС из-за приема МГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами у здоровых женщин пременопаузального возраста очень невелико, однако оно увеличивается с возрастом. Риск немного выше у женщин в возрасте старше 60 лет.

Риск ишемического инсульта
Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связана с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при применении препаратов для МГТ не повышается. Относительный риск не зависит от возраста или времени наступления менопаузы, однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом общий риск инсульта у женщин, получающих МГТ, будет повышаться с возрастом (см. раздел 4.8).

Гепатит С/Повышение АЛТ
Во время клинических исследований с пациентками, получавшими лечение от инфекций, вызванных вирусом гепатита С (ВГС), комбинированным режимом омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дазабувиром и без него, повышение АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, было значительно более частым у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. Кроме того, также среди пациенток, получавших глекапревир/пибрентасвир, повышение активности АЛТ наблюдалось у женщин, применявших лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. У женщин, применяющих лекарственные препараты, которые содержат эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как у женщин, не получающих никаких эстрогенов; однако из-за ограниченного числа женщин, принимавших эстрогены типа эстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении омбитасвира/паритапревира/ритонавира с комбинированным режимом, состоящим из омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дазабувиром или без него, а также с режимом, состоящим из глекапревира/пибрентасвира (см. раздел 4.5).

Другие состояния
Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, что может неблагоприятно сказаться на состоянии пациенток с нарушением функции почек и сердца. Данной группе пациенток следует находиться под медицинским наблюдением. У пациенток с гипертриглицеридемией на фоне приема препаратов для МГТ в очень редких случаях может значительно повышаться концентрация триглицеридов в плазме крови, что способствует развитию панкреатита. Экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.
Эстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к общему увеличению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы (определяется на основании содержания йода, связанного с белками плазмы), концентрации тироксина (T4) — хроматографический или радиоиммунный анализ или трийодтиронина (T3) — радиоиммунный анализ. Тест захвата меченного трийодтиронина показывает повышенный уровень тироксинсвязывающего глобулина. Концентрации свободного гормона T3 и T4 остаются неизменными. Концентрации других связывающих белков в плазме крови (например, транскортин и глобулин, связывающий половые гормоны) могут также повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих глюкокортикостероидов и половых гормонов.
Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно увеличение концентрации других плазменных белков (ренин-ангиотензиновая система, α-1-антитрипсин, церулоплазмин). Применение МГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение МГТ (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет. Пациенткам с непереносимостью лактозы, общей лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат. Препарат Фемостон мини не является контрацептивным средством.  

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Влияние других лекарственных препаратов на комбинацию эстроген+прогестаген
● Метаболизм эстрогена и прогестагена может усиливаться при одновременном приёме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени системы цитохрома P450 (изоферментов CYP2B6, 3A4, 3A5, 3A7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), противомикробными и противовирусными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).
● Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогена и прогестагена.
● Ритонавир и нелфинавир хотя и известны как сильные ингибиторы CYP3A4, A5, A7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.
● Усиление метаболизма эстрогена и прогестагена клинически может проявляться снижением эффекта от применения препарата и появлением кровянистых выделений из влагалища.

Влияние МГТ с эстрогенами в составе на другие лекарственные средства
Сообщается, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови при их одновременном применении из-за усиления процесса глюкуронидации ламотриджина. Это может снизить контроль над судорожными припадками. Хотя потенциальное взаимодействие между препаратами для менопаузальной гормональной терапии и ламотриджином не изучалось, ожидается, что подобное взаимодействие существует и при одновременном применении у женщин может привести к снижению контроля над судорожными припадками.
 
Фармакодинамические лекарственные взаимодействия
Во время клинических исследований у пациенток с вирусом гепатита С, получающих комбинированный режим лечения омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дазабувиром и без него, повышение АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, было значительно более частым у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. У женщин, применяющих лекарственные препараты, которые содержат эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как у женщин, не получающих никаких эстрогенов; однако из-за ограниченного числа женщин, принимавших эстрогены типа эстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении омбитасвира/паритапревира/ритонавира с комбинированным режимом, состоящим из омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дазабувиром или без него, а также с режимом, состоящим из глекапревира/пибрентасвира (см. раздел 4.4).

Влияние эстрогена на другие лекарственные средства:
Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с ферментами (CYP 450), участвующими в их биотрансформации. Это необходимо учитывать для препаратов с узким терапевтическим индексом, таких как такролимус и циклоспорин А (CYP3А4, 3А3), фентанил (CYP3А4) и теофиллин (CYP1А2), так как данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приёмом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина. Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились.
 
4.6. Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Применение препарата Фемостон мини во время беременности противопоказано. При возникновении беременности на фоне приема препарата следует немедленно прекратить его применение. Результаты большинства эпидемиологических исследований с анализом данных касательно случайного приема комбинации эстрогена и прогестагена в ранние сроки беременности свидетельствуют об отсутствии тератогенного и фетотоксического действия препаратов. Имеющиеся данные о применении комбинации дидрогестерон+эстрадиол беременными женщинами ограничены.
Лактация
Применение препарата Фемостон мини в период лактации противопоказано.
Фертильность
Препарат Фемостон мини не применяется у женщин репродуктивного возраста.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Препарат не оказывает значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией дидрогестерон+эстрадиол, наиболее часто встречались: головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине.

Табличное резюменежелательныхреакций

Нежелательные реакции, возможные на фоне терапии комбинацией дидрогестерон+эстрадиол, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (>1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от до ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Системно-органный класс согласно MedDRA	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Инфекциии инвазии		Кандидоз влагалища	Цистит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования(включая кисты и полипы)			Увеличение размера миомы
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы				Гемолитическая анемия*
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность
Психические нарушения		Депрессия,нервозность	Изменение либидо
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Мигрень,головокружение		Менингиома*
Нарушения со стороны органа зрения				Увеличение кривизны роговицы*, непереносимость контактных линз*
Нарушения со стороны сердца				Инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудов			Венозная тромбоэмболия, артериит, заболевания периферических сосудов, варикозное расширение вен
Желудочно-кишечные нарушения	Боль в животе	Тошнота,рвота, метеоризм	Диспепсия
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Нарушение функции печени (иногда в сочетании с желтухой, астенией или недомоганием), заболевания желчного пузыря
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Аллергические реакции, такие как кожная сыпь, крапивница и зуд		Ангионевротиче ский отек, узловатая эритема, сосудистая пурпура; хлоазма или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема препарата*
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Боль в спине (пояснице)			Судороги мышц нижних конечностей*
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Напряжение/ болезненность молочных желез	Нарушения менструального цикла (включая «мажущие» кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагию, меноррагию, олиго- /аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею),боль в области таза, изменение влагалищной секреции	Увеличение молочных желез, предменструально-подобный синдром
Общие нарушения и реакции в месте введения		Астенические состояния(слабость, недомогание, усталость),периферические отеки
Лабораторные и инструментальные данные		Увеличение массы тела	Снижение массы тела

*Нежелательные реакции, полученные из спонтанных сообщений, были включены в частоту «редко».

Описаниеотдельныхнежелательных реакций

Другие нежелательные реакции, вызванные применением комбинации эстрогена и прогестагена (включая дидрогестерон+эстрадиол):
● Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные новообразования, в том числе рак эндометрия и рак яичников. Увеличение размеров прогестагензависимых новообразований, в том числе менингиомы.
● Нарушения со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.
● Нарушения метаболизма и питания: гипертриглицеридемия, ухудшение течения сопутствующей порфирии.
● Нарушения со стороны нервной системы: риск развития деменции, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.
● Нарушения со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия.
● Желудочно-кишечные нарушения: панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).
● Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.
● Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи, цистит.
● Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозная мастопатия, эрозия шейки матки.
● Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови.

Риск развития РМЖ

Сообщается о 2-кратном повышении риска диагностирования РМЖ у женщин, принимающих комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами более 5 лет. Повышенный риск у получающих терапию только эстрогенами ниже, чем у получающих комбинированную терапию эстроген-прогестагеном. Уровень риска зависит от продолжительности применения препарата (см. раздел 4.4).

Далее представлены расчетные величины абсолютного риска, определенные по результатам крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого испытания (исследование WHI) и крупнейшего мета-анализа проспективных эпидемиологических исследований. Крупнейший мета-анализ проспективных эпидемиологических исследований Расчетный дополнительный риск рака молочной железы после 5-летнего лечения у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)

Возраст на момент начала МГТ (годы)	Частота на 1000 пациенток, никогда не получавших МГТ,за5-летнийпериод (50–54года)	Отношение рисков	Дополнительное количествослучаевна1000 женщин, принимавших МГТ через 5лет
МГТ в виде моно терапии эстроген-содержащими препаратами
50	13,3	1,2	2,7
Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия
50	13,3	1,6	8,0

Примечание: так как заболеваемость РМЖ различается в странах Евросоюза, количество дополнительных случаев РМЖ также меняется пропорционально.

Расчетный дополнительный риск рака молочной железы после 10-летнего применения у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)

Возраст на момент начала МГТ (годы)	Частота на 1000 пациенток, никогда не получавших МГТ, за 10-летний период(50–59 лет)*	Отношение рисков	Дополнительные случаи на 1000 пациенток, применявших МГТ, через 10 лет
МГТ в виде монотерапии эстроген-содержащими препаратами
50	26,6	1,3	7,1
Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия
50	26,6	1,8	20,8

*С учетом фоновой частоты у женщин с ИМТ27(кг/м2) в Англии в2015г.

Примечание. Поскольку исходная частота случаев рака молочной железы является разной в каждой стране Евросоюза, число дополнительных случаев рака молочной железы также будет отличаться в пропорциональном соотношении.

Исследования WHI (США) — дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

Возраст	Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо на протяжении 5 лет	Отношение рискови95% ДИ	Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших МГТ в течение 5лет (95%ДИ)
Эстроген-содержащие препараты (конъюгированные лошадиные эстрогены)
50-79	21	0,8 (0,7‒1.0)	-4(-6–0)2
Эстроген + прогестаген (конъюгированные лошадиные эстрогены и медроксипрогестерона ацетат)*
50‒79	17	1.2 (1,0‒1,5)	+4(0‒9)
* Когда анализ был ограничен женщинами, которые никогда не принимали МГТ до включения в исследование, не было обнаружено повышения риска в первые 5 лет лечения: после 5 лет риск был выше, чем у никогда не принимавших МГТ. 2—группаженщинвисследованииWHIсудаленнойматкой,укоторыхне обнаружено повышение риска РМЖ.

Ракэндометрия(РЭ)

Женщинывпостменопаузесне удаленнойматкой

Риск РЭ составляет примерно 5 случаев на 1000 женщин с маткой, не использующих МГТ. Женщинам с маткой не рекомендуются препараты МГТ, содержащие только эстрогены, так как это повышает риск РЭ. В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозы, повышение риска РЭ по результатам эпидемиологических исследований варьирует от 5 до 55 дополнительных диагностированных случаев на каждые 1000 женщин в возрасте 50‒65 лет. Добавление прогестагенов к монотерапии эстрогенами минимум в течение 12 дней цикла значительно сокращает этот повышенный риск. В исследовании MWS (Million Women Study) применение комбинированных (циклических или непрерывных) режимов МГТ на протяжение 5 лет не повышало риска рака эндометрия (относительный риск — 1 (0,8 – 1,2)).

Ракяичника

Применение МГТ только эстрогеном или комбинированная МГТ эстрогеном и прогестагеном сопровождалось незначительным повышением риска диагностированного рака яичников. Данные метаанализа 52 эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск развития рака яичников у женщин, использующих в настоящее время МГТ по сравнению с женщинами, которые никогда не использовали МГТ (отношение риска 1.43, 95% ДИ 1,31‒1,56). Для женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимавших МГТ в течение 5 лет, это привело приблизительно к одному дополнительному случаю на 2000 пациенток. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимали МГТ, приблизительно у двух женщин из 2000 диагностируется рак яичников в течение 5 лет.

Рисквенозной тромбоэмболии

При МГТ относительный риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбозов глубоких вен нижних конечностей или легочной артерии повышается в 1,3‒3,0 раза. Такое осложнение более вероятно в первый год МГТ, чем в последующие годы.

Результаты исследования WHI представлены ниже: Исследования WHI (США). Дополнительный риск ВТЭ в течение 5 лет применения

Возраст	Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо на протяжении 5 лет	Отношение рисков и 95% ДИ	Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших МГТ
Пероральное применение эстрогенов в виде монотерапии3
50‒59	7	1,2 (0,6‒2,4)	1(-3–10)
Комбинированная пероральная эстроген-прогестагеновая терапия
50‒59	4	2,3 (1,2‒4,3)	5 (1‒13)

³Исследования с участием женщин с гистерэктомией в анамнезе

Риск ишемической болезни сердца незначительно повышен в группе пациенток комбинированной МГТ в возрасте старше 60 лет.

Риск ишемического инсульта (ИИ).

Прием моноэстрогеновых и комбинированных препаратов МГТ связывают с повышением относительного риска развития ишемического инсульта до 1,5 раз. Риск геморрагического инсульта не повышается во время МГТ. Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности МГТ, но, так как исходный риск сильно зависит от возраста, то в итоге риск инсульта у женщин на МГТ увеличивается с возрастом.

Исследования WHI, комбинированные. Дополнительный риск ишемического инсульта¹ в течение 5 лет применения

Возраст	Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо на протяжении 5 лет	Отношение рисков и 95% ДИ	Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших МГТ в течение 5 лет
50-59	8	1,3 (1,1‒1,6)	3 (1 – 5)

¹ ишемический и геморрагический инсульт не разделены

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического Союза.

Российская Федерация
109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)
Телефон: +7 (800) 550-99-03
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан
Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)
Телефон: +7 (7172) 235-135
Факс: +7 (7172) 78-99-11
Электронная почта: farm@dari.kz
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.ndda.kz

Кыргызская Республика
720044, г. Бишкек, ул.3-я линия, 25 Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики
Телефон: (996) 312-21-92-86
Факс: (996) 312-21-05-08
Электронная почта: dlsmi@pharm.kg
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.pharm.kg

Республика Армения
0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5 «Научный Центр Экспертизы Лекарств и медицинских технологий им. Академика Э. Габриеляна» АОЗТ
Телефон: (+374 60) 83-00-73, (+374 10) 23-08-96, (+374 10) 23-16-82
Горячая линия: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05
Электронная почта: vigilance@pharm.am
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.pharm.am

Республика Беларусь
220037, Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер., 2а УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Телефон: (+375 17) 299-55-14
Факс: (+375 17) 299-53-58
Электронная почта: rcpl@rceth.by
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.rceth.by

4.9. Передозировка

Эстрадиол и дидрогестерон — вещества с низкой токсичностью.

Симптомы

В случае передозировки могут развиться такие симптомы, как: тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость и кровотечение «отмены».

Лечение

Симптоматическое. Информация, приведенная выше, также применима в случае неумышленной передозировки у детей при случайном приеме препарата

5.1. Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: половые гормоны и модуляторы половой системы; гестагены в комбинации с эстрогенами; гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации.

Механизмдействияифармакодинамические эффекты

Препарат Фемостон мини представляет собой комбинированный препарат для МГТ и содержит 2 действующих вещества: эстроген эстрадиол и прогестаген дидрогестерон. Одно из действующих веществ препарата — синтетический 17β-эстрадиол, идентичен по химическому составу и биологическому действию эндогенному женскому половому гормону человека эстрадиолу. Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в организме женщины в постменопаузе и купирует симптомы менопаузы в течение первых недель терапии. Прогестаген дидрогестерон эффективен при приеме внутрь и обладает схожей с парентерально вводимым прогестероном активностью. При проведении МГТ применение дидрогестерона обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, снижая тем самым риск развития гиперплазии эндометрия на фоне приема эстрогена у женщин с сохраненной маткой.

Информация,полученнаявходеклиническихисследований

Влияниенавыраженностьменопаузальныхсимптомов

При применении препарата Фемостон мини ослабление менопаузальных симптомов достигалось в течение первых недель лечения: снижение частоты «приливов» средней тяжести и тяжелой степени было статистически достоверным по сравнению с плацебо, начиная с 4 недели терапии. Количество умеренных и выраженных «приливов» далее снижалось до прекращения терапии на 13 неделе.

Влияние на выраженность симптомов, связанных с нехваткой эстрогенов, и характер кровотечений

В ходе клинических исследований было показано, что препарат Фемостон мини обеспечивает ослабление симптомов, связанных с нехваткой эстрогенов, и характера кровотечений. В двух исследованиях аменорея (отсутствие кровотечения и кровянистых выделений) наблюдалась у 91 % и 88 % женщин соответственно в течение 10–12 месяцев с начала лечения. Нерегулярные кровотечения или кровянистые выделения появились у 10 % и 21 % женщин соответственно в течение первых трех месяцев лечения и у 9 % и 12 % — в течение 10–12 месяцев с начала лечения.

5.2. Фармакокинетические свойства

Эстрадиол

Абсорбция

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Ниже приводится таблица со средними значениями фармакокинетических параметров стабильного состояния эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (Е1S) для дозы эстрадиола 0,5 мг:

Эстрадиол0,5мг

	Е2	Е1	Е1S
Cmax	34,8 (30,4) (пг/мл)	182 (110) (пг/мл)	6,98 (3,32) (нг/мл)
Cav	21,5 (16,0) (пг/мл)	-	-
AUC 0-t	516 (383) (пг*ч/мл)	2959(2135) (пг*ч/мл)	82,0 (42,6) (нг*ч/мл)

Распределение

Эстроген можно обнаружить как в связанном, так и в свободном состоянии. Приблизительно 98‒ 99% дозы эстрадиола связываются с белками плазмы, из которых приблизительно 30‒52% с альбумином и приблизительно 46‒69% с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).

Метаболизм

После приема препарата внутрь, эстрадиол быстро метаболизируется. Основные неконъюгированный и конъюгированный метаболиты — эстрон и эстрона сульфат. Эти метаболиты могут проявлять эстрогенную активность как сами, так и после превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат может подвергаться внутрипеченочному метаболизму.

Элиминация

Эстрон и эстрадиол выводятся с мочой, преимущественно в форме глюкуронидов. Период полувыведения составляет 10‒16 часов. Эстрогены выделяются с молоком кормящих матерей.

Время достижения равновесной концентрации

При ежедневном приеме таблеток препарата в дозировке 0,5 мг + 2,5 мг внутрь, равновесная концентрация эстрадиола достигается после 5 дней приема, чаще всего к 8‒11 дням.

Дидрогестерон

Абсорбция

После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) от 0,5 до 1,5 часов. Абсолютная биодоступность дидрогестерона при дозе 20 мг внутрь (при сравнении с 7,8 мг внутривенно) составляет 28%.

В таблице приведены средние значения фармакокинетических параметров стабильного состояния дидрогестерона (Д) и дигидродидрогестерона (ДГД) для дидрогестерона в дозе 2,5 мг.

	Д	ДГД
Cmax(нг/мл)	0,759 (0,313)	18,9 (7,22)
Cmin(нг/мл)	0,0309 (0,0209)	-
Cav(нг/мл)	0,117 (0,0455)	-
AUC0–τ (нг*ч/мл)	2,81 (1.09)	90,4 (44,1)

После однократного приема пища задерживает пиковую концентрацию дидрогестерона в плазме примерно на 1 час, что приводит к снижению пиковых концентраций дидрогестерона в плазме примерно на 20%, не влияя на степень экспозиции дидрогестерона и ДГД.

Распределение

После перорального приема дидрогестерона видимый объем распределения является значительным и составляет около 22000 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с протеинами плазмы крови более, чем на 90%.

Метаболизм

После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется в ДГД. Концентрация основного метаболита 20-α-дигидродидрогестерона (ДГД) достигает пика через тот же промежуток времени, что и дидрогестерон. Концентрация ДГД в плазме крови значительно выше, чем дидрогестерона. Отношения AUC (площади под кривой) и Cmax (максимальной концентрации) ДГД и дидрогестерона составляют примерно 25 и 20, соответственно. Средний период полувыведения дидрогестерона и ДГД составляет около 15 часов. Общей особенностью всех метаболитов является то, что конфигурация родительского соединения 4,6-диен-3-она остается неизменной и отсутствие 17-альфа-гидроксилирования. Это объясняет отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.

Элиминация

После приема внутрь меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится с мочой. Видимый общий клиренс дидрогестерона из плазмы в организме является высоким и составляет примерно 20 л/мин. Полное выведение дидрогестерона происходит через 72 часа. ДГД выводится с мочой преимущественно в форме конъюгата глюкуроновой кислоты.

Время достижения равновесной концентрации

Фармакокинетика носит линейный характер, как при однократном, так и многократном дозировании в интервале от 2,5 до 20 мг. Сравнение кинетики однократной и многократных доз показывает, что фармакокинетика Д и ДГД не изменяются в результате повторного приема дозы. Равновесная концентрация обычно достигалась через 3 дня лечения.

5.3. Доклинические исследования

Отсутствуют соответствующие доклинические данные, которые дополняли бы данные, уже указанные в других разделах Общей характеристики лекарственного препарата (ОХЛП).

6.1. Перечень вспомогательных веществ
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат. Пленочная оболочка: пленочное покрытие YELLOW 1* (макрогол 3350, поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид (Е 171), краситель железа оксид желтый (Е 172)).
* Может быть использовано готовое пленочное покрытие идентичного состава, например, Opadry® II желтый 85F32331.

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
4 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 25 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки
По 28 таблеток в ПВХ/Ал блистер. По 1, 3 или 10 блистеров в картонную пачку вместе с инструкцией по применению (листкомвкладышем).

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных при применении препарата и другие манипуляции с препаратом
Данный лекарственный препарат может представлять опасность для водной среды. Лекарственный препарат, который больше не потребуется, нельзя утилизировать через сточные воды или с бытовыми отходами. Неиспользованные остатки лекарственного препарата или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Нидерланды
Эбботт Хелскеа Продактс Б.В.
Abbott Healthcare Products B.V. 
С.Д. ван Хоутенлаан 36, НЛ-1381 СП Веесп
C.J. van Houtenlaan 36, 1381 CP Weesp

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

На территории Российской Федерации

ООО «Эбботт Лэбораториз»

125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, дом 16А, стр. 1

Тел.: +7 (495) 258-42-80

Факс: +7 (495) 258-42-81

Электронная почта: abbott-russia@abbott.com

На территории Республики Казахстан и Кыргызской Республика

ТОО «Абботт Казахстан»

050060, г. Алматы, ул. Еділ Ерғожин, дом 1, офис 90

Телефон: +7 (727) 244-75-44

Факс: +7 (727) 244-76-44

Электронная почта: pv.kazakhstan@abbott.com

На территории Республики Беларусь и Республики Армения

Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике Беларусь

220073, г. Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503

Телефон.: (+375 17) 259-12-95, (+375 17) 202-23-61

Факс: (+375 17) 256-79-20

Также сообщить о нежелательной реакции при применении препарата или о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно). 

Электронная почта: pv.cis@abbott.com