Действующее вещество:
Каберголин	0,5 мг
Вспомогательные вещества:	достаточное количество для получения таблетки массой 80 мг
Лейцин
Лактопресс (лактоза безводная)
Магния стеарат

Таблетки белого цвета, продолговатые, двояковыпуклые с риской с одной стороны.

Фармакодинамика

Каберголин является дофаминергическим производным эрголина и характеризуется выраженным и длительным пролактинснижающим действием, обусловленным прямой стимуляцией D2-дофаминовых рецепторов лактотропных клеток гипофиза. Кроме того, при приеме более высоких доз по сравнению с таковыми для снижения концентрации пролактина в плазме крови, каберголин обладает центральным дофаминергическим эффектом вследствие стимуляции D2-рецепторов.

Снижение концентрации пролактина в плазме крови отмечается через 3 ч после приема препарата и сохраняется в течение 7–28 дней у здоровых добровольцев и пациенток с гиперпролактинемией, и до 14–21 дней — у женщин в послеродовом периоде.

Каберголин обладает строго избирательным действием, не оказывает влияния на базальную секрецию других гормонов гипофиза и кортизола. Пролактинснижающее действие каберголина является дозозависимым как в отношении выраженности, так и в отношении длительности действия.

К фармакодинамическим воздействиям каберголина, не связанным с терапевтическим эффектом, относится только снижение артериального давления. При однократном приеме препарата максимальный гипотензивный эффект отмечается в течение первых 6 часов и является дозозависимым.

Фармакокинетика

Всасывание

Каберголин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови после однократного перорального приема в дозе от 0,5 мг до 1,5 мг составляет 30–70 пг/мл и достигается через 2–3 часа. Абсолютная биодоступность каберголина неизвестна. Прием пищи не влияет на всасывание и распределение каберголина.

Распределение

Связь с белками плазмы крови составляет 41–42 %.

Метаболизм

Основным идентифицированным в моче метаболитом каберголина является 6-аллил-8β-карбокси-эрголин в концентрации до 4–6 % от принятой дозы, концентрация 3 дополнительных метаболитов — менее 3 % от дозы. Метаболиты обладают значительно меньшим эффектом в отношении подавления секреции пролактина по сравнению с каберголином.

Выведение

Период полувыведения каберголина, оцениваемый по скорости выведения почками, составляет 63–68 часов у здоровых добровольцев и 79–115 часов у пациентов с гиперпролактинемией. Вследствие длительного периода полувыведения состояние равновесной концентрации достигается через 4 недели. Через 10 дней после приема каберголина в моче и кале обнаруживаются соответственно около 18 % и 72 % от принятой дозы, причем доля неизмененного каберголина в моче составляет 2–3 %.

• Предотвращение физиологической лактации после родов

• Подавление уже установившейся послеродовой лактации

• Лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией, включая аменорею, олигоменорею, ановуляцию, галакторею

• Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микро- и макропролактиномы); идиопатическая гиперпролактинемия; синдром «пустого» турецкого седла в сочетании с гиперпролактинемией

• Гиперчувствительность к каберголину или другим алкалоидам спорыньи, и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата

• Фиброзные изменения в легких, перикарде или забрюшинном пространстве в анамнезе

• При длительной терапии: анатомические признаки патологии клапанного аппарата сердца (такие как утолщение створки клапана, сужение просвета клапана, смешанная патология – сужение и стеноз клапана), подтвержденные эхокардиографическим исследованием (ЭхоКГ), проведенным до начала терапии

• Применение у детей и подростков в возрасте до 16 лет (безопасность и эффективность препарата не установлены)

• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция

• Беременность и период грудного вскармливания (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности применения каберголина)

 

Как и другие производные спорыньи, каберголин следует назначать с осторожностью при наличии следующих состояний/заболеваний или факторов риска:

• артериальная гипертензия, развившаяся на фоне беременности, например, преэклампсия или послеродовая артериальная гипертензия (каберголин назначается только в тех случаях, когда потенциальная польза от применения препарата значительно превышает возможный риск);

• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, синдром Рейно;

• пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения;

• печеночная недостаточность тяжелой степени (рекомендуется применение более низких доз);

• тяжелые психотические или когнитивные нарушения (в т.ч. в анамнезе);

• одновременное применение с препаратами, оказывающими гипотензивное действие (из-за риска развития ортостатической артериальной гипотензии).

Беременность

Адекватных контролируемых клинических исследований по применению каберголина у беременных не проводились. Исследования на животных не продемонстрировали тератогенного действия каберголина, но были выявлены снижение фертильности и эмбриотоксичность. Результаты 12-летнего обсервационного исследования влияния каберголина на исходы беременности показали, что в 6,6 % (17 беременностей из 256) привели к серьезным врожденным порокам развития или преждевременному прерыванию беременности (наиболее частыми были пороки развития костно-мышечной системы, сердца и легких). Информации в отношении перинатальных расстройств или долгосрочных наблюдений развития новорожденных, матери которых принимали каберголин во время беременности, нет.

В связи с этим, терапия каберголином в период беременности возможна только в случаях крайней необходимости, с учетом тщательной оценки соотношения «пользы – риска» для женщины и плода. Учитывая длительный период полувыведения каберголина и ограниченные данные о действии каберголина на плод, пациентки, планирующие беременность, должны прекратить его прием за месяц до планируемой даты беременности. В случае наступления беременности на фоне терапии каберголином, прием препарата Берголак следует прекратить после подтверждения беременности.

Период грудного вскармливания

Каберголин проникает в молоко лактирующих крыс, сведений о проникновении каберголина в грудное молоко человека нет. Тем не менее, при отсутствии достаточного эффекта применения каберголина для предотвращения или подавления лактации от грудного вскармливания следует отказаться.

Так как каберголин предотвращает лактацию, прием препарата пациенткам с гиперпролактинемией, планирующим грудное вскармливание, противопоказан.

Внутрь, во время еды, запивая небольшим количеством воды.

Предотвращение лактации: 1 мг однократно (2 таблетки по 0,5 мг) в первый день после родов (предпочтительно с первым приемом пищи после родов).

Подавление установившейся лактации: по 0,25 мг (1/2 таблетки) 2 раза в сутки через каждые 12 часов в течение 2 дней (общая доза – 1 мг). С целью снижения риска ортостатической артериальной гипотензии у женщины, однократная доза каберголина не должна превышать 0,25 мг.

Лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг в неделю в 1 прием (1 таблетка 0,5 мг) или в 2 приема (по 1/2 таблетки 0,5 мг, например, в понедельник и четверг). Повышение недельной дозы должно проводиться постепенно — на 0,5 мг с интервалом в 1 месяц до достижения оптимального терапевтического эффекта. Терапевтическая доза обычно составляет 1 мг в неделю, но может колебаться от 0,25 до 2 мг в неделю. Максимальная доза для пациенток с гиперпролактинемией не должна превышать 4,5 мг в неделю.

В зависимости от переносимости недельную дозу каберголина можно принимать однократно или разделить на 2 и более приема в неделю. Разделение недельной дозы на несколько приемов рекомендуется при назначении препарата в дозе более 1 мг в неделю. У пациентов с повышенной чувствительностью к дофаминергическим препаратам вероятность развития нежелательных реакций можно уменьшить, начав терапию каберголином в более низкой дозе (например, по 0,25 мг 1 раз в неделю) с последующим постепенным ее увеличением до достижения терапевтической дозы. Для улучшения переносимости препарата при возникновении выраженных нежелательных реакций возможно временное снижение дозы с последующим более постепенным ее увеличением (например, увеличение на 0,25 мг в неделю каждые 2 недели).

При увеличении дозы пациенты должны проходить регулярное обследование для установления наименьшей эффективной дозы каберголина. Рекомендуется, как минимум 1 раз в месяц, определение концентрации пролактина в плазме крови, так как нормализация его концентрации обычно наступает в течение 2–4 недель после подбора эффективной дозы каберголина.

После отмены каберголина обычно наблюдается рецидив гиперпролактинемии. Однако у некоторых пациенток наблюдается стойкое снижение концентрации пролактина в плазме крови в течение нескольких месяцев. У большинства женщин овуляторные циклы сохраняются в течение, по меньшей мере, 6 месяцев после прекращения терапии.

Применение препарата в особых клинических группах пациентов

У детей и подростков

Безопасность и эффективность применения каберголина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлены в связи с отсутствием клинических данных. Применение препарата Берголак у детей и подростков в возрасте до 16 лет противопоказано.

У пациентов пожилого возраста

В связи с показаниями к применению каберголина, опыт его применения у пациентов пожилого возраста крайне ограничен. Имеющиеся данные не указывают на наличие особого риска. Учитывая снижение функции почек, печени, сердца, а также наличие сопутствующей патологии, подбор дозы у пожилых пациентов следует осуществлять с осторожностью, начиная с самой низкой дозы каберголина в пределах диапазона режима дозирования.

У пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует применять более низкие дозы каберголина (см. раздел «Особые указания»).

В ходе клинических исследований с применением каберголина для предотвращения физиологической лактации (1 мг однократно) и для подавления лактации (по 0,25 мг каждые 12 часов в течение 2 дней) нежелательные реакции отмечались приблизительно у 14 % женщин. При применении каберголина в течение 6 месяцев в дозе 1–2 мг в неделю, разделенной на 2 приема, для лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, частота нежелательных реакций составляла 68 %. Нежелательные реакции возникали, в основном, в течение первых 2 недель терапии и в большинстве случаев исчезали по мере продолжения терапии или через несколько дней после отмены каберголина.

Нежелательные реакции обычно были преходящими, по степени тяжести – слабо или умеренно выраженными и носили дозозависимый характер. По крайней мере однократно в ходе терапии тяжелые нежелательные реакции отмечались у 14 % пациентов, из-за нежелательных реакций лечение было прекращено примерно у 3 % пациентов.

Возможные нежелательные реакции при применении каберголина распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Описание отдельных нежелательных реакций

Расстройства импульсного контроля: патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, склонность к неадекватным тратам или компульсивным покупкам, булимическое переедание и булимия могут возникать у пациентов, получающих терапию агонистами дофаминергических рецепторов, включая каберголин.

Симптомы передозировки (вероятнее всего, симптомы гиперстимуляции дофаминовых рецепторов): тошнота, рвота, диспептические расстройства, ортостатическая артериальная гипотензия, спутанность сознания, психоз, галлюцинации.

При передозировке следует провести вспомогательные мероприятия, направленные на выведение невсосавшегося препарата (промывание желудка) и при необходимости – поддержание артериального давления. Возможно назначение антагонистов дофамина.

Информация о взаимодействии каберголина и других алкалоидов спорыньи отсутствует, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств во время длительной терапии каберголином не рекомендуется.

Поскольку каберголин оказывает терапевтическое действие путем прямой стимуляции дофаминовых рецепторов, его нельзя назначать одновременно с препаратами, действующими как антагонисты дофамина (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид, домперидон, ализаприд и др.), т.к. они могут ослабить действие каберголина, направленное на снижение концентрации пролактина.

Как и другие производные спорыньи, каберголин нельзя применять одновременно с антибиотиками класса макролидов (например эритромицином, джозамицином, тролеандомицином), т.к. это может привести к увеличению системной биодоступности каберголина.

Перед началом терапии каберголином нарушений, связанных с гиперпролактинемией, необходимо провести полное обследование гипофиза.

Перед началом длительной терапии каберголином все пациенты должны пройти обследование сердечно-сосудистой системы, включая эхокардиограмму (с целью исключения бессимптомно протекающих пороков сердца). Кроме того, целесообразно определение СРБ или других маркеров воспаления, рентгенография грудной клетки, исследование функции легких и функции почек.

Как и при применении других производных спорыньи, после длительного приема каберголина у пациентов наблюдались плевральный выпот/плевральный фиброз и вальвулопатия. В некоторых случаях пациенты получали предшествующую терапию эрготониновыми агонистами дофамина. Поэтому каберголин не следует применять у пациентов с имеющимися признаками и/или клиническими симптомами нарушения функции сердца или дыхания, связанными с фиброзными изменениями, или с такими состояниями в анамнезе. Терапию каберголином следует прекратить в случае обнаружения признаков появления или ухудшения регургитации крови, сужения просвета клапанов или утолщения створок клапанов (см. раздел «Противопоказания»).

Было установлено, что скорость оседания эритроцитов возрастает при развитии плеврального выпота или фиброза. В случае обнаружения необъяснимого увеличения скорости оседания эритроцитов рекомендуется выполнить рентгенографическое исследование грудной клетки. В постановке диагноза может помочь определение концентрации креатинина в плазме крови и оценка функции почек. После прекращения приема каберголина у пациентов с наличием плеврального выпота/плеврального фиброза или вальвулопатии отмечалось улучшение симптомов.

Неизвестно, может ли каберголин ухудшать состояние пациентов с признаками регургитации крови. Каберголин не следует применять при выявлении фиброзных поражений клапанного аппарата сердца (см. раздел «Противопоказания»).

Фибротические нарушения могут развиваться бессимптомно. В связи с этим следует регулярно контролировать состояние пациентов, получающих длительную терапию каберголином и обращать особое внимание на следующие симптомы:

• плевро-легочные нарушения, такие как одышка, затруднение дыхания, непроходящий кашель или боль в грудной клетке;

• почечная недостаточность или обструкция сосудов мочеточников или органов брюшной полости, которые могут сопровождаться болью в боковой области живота или поясницы и отеками нижних конечностей, любые припухлости или болезненность при пальпации в области живота, что может свидетельствовать о развитии ретроперитонеального фиброза;

• перикардиальный фиброз и фиброз створок клапанов сердца часто манифестируют сердечной недостаточностью. В связи с этим необходимо исключить фиброз створок клапанов сердца и констриктивный перикардит при появлении симптомов сердечной недостаточности.

Следует регулярно проводить мониторинг состояния пациента на предмет развития фибротических нарушений. Первый раз ЭхоКГ должна быть проведена через 3–6 месяцев после начала терапии. Затем данное исследование необходимо проводить в зависимости от клинической оценки состояния пациента как минимум каждые 6–12 месяцев терапии, уделяя особое внимание симптомам, описанным выше.

Необходимость других методов мониторинга (например физикальное обследование, включающее аускультацию сердца, рентгенографию, компьютерную томографию) оценивается индивидуально для каждого пациента.

Каберголин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Перед началом терапии каберголином следует исключить беременность.

Поскольку беременность может наступить до восстановления менструации, рекомендуется проводить тесты на беременность не реже одного раза в 4 недели в течение периода аменореи, а после восстановления менструации – каждый раз, когда отмечается задержка менструации более чем на 3 дня. Женщинам, желающим избежать беременности, следует использовать барьерные методы контрацепции во время лечения каберголином, а также после отмены препарата до повторения ановуляции. Женщины, у которых наступила беременность, должны находиться под наблюдением врача для своевременного выявления симптомов увеличения гипофиза, поскольку во время беременности возможно увеличение размеров уже существовавших опухолей гипофиза.

Каберголин следует назначать в более низких дозах пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью), которым показана длительная терапия препаратом. При однократном применении такими пациентами дозы 1 мг отмечалось увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация – время») по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с менее выраженной печеночной недостаточностью.

Применение каберголина не рекомендуется у пациентов с нарушением функции почек, в связи с отсутствием клинических данных по его эффективности и безопасности в данной популяции.

Применение каберголина вызывает сонливость. У пациентов с болезнью Паркинсона применение агонистов дофаминовых рецепторов может вызвать внезапное засыпание. В подобных случаях рекомендуется снизить дозу каберголина или прекратить терапию.

С целью выявления признаков расстройств импульсного контроля при длительной терапии каберголином, пациенты должны находиться под регулярным наблюдением. Пациенты или осуществляющие за ними уход люди должны быть проинформированы о возможных расстройствах поведения на фоне терапии. Расстройства импульсного контроля такие, как патологическое пристрастие к азартным играм, повышение либидо и гиперсексуальность, были зарегистрированы у пациентов, получавших терапию агонистами дофаминовых рецепторов, включая каберголин. Эти явления обычно обратимы после уменьшения дозы каберголина или прекращения терапии.

Пациенты, принимающие каберголин, должны воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и другой потенциально опасной деятельности, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки, 0,5 мг.

2, 8, 10 или 30 таблеток во флакон полимерный из полиэтилена высокого давления с крышкой полимерной с контролем первого вскрытия, со вставкой из силикагеля.

Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

При температуре ниже 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Отпускают по рецепту.

АО «ВЕРОФАРМ», Российская Федерация

Белгородская обл., г. Белгород, ул. Рабочая, д.14.

Тел.: (4722) 21-32-26; факс: (4722) 21-34-71

АО «ВЕРОФАРМ», Российская Федерация

115088, г. Москва, 2-й Южнопортовый проезд, д. 18, стр. 9, этаж 2.

Тел: +7 (495) 797 57 37

Факс: +7 (495) 792 53 28

E-mail: info@veropharm.ru

https://veropharm.ru

Состав на одну капсулу

Действующее вещество
Изотретиноин	10 мг	20 мг
Вспомогательные вещества	достаточное количество до получения содержимого капсулы массой
	164 мг	328 мг
[Соевых бобов масло очищенное	133,44 мг	266,88 мг
Воск пчелиный	0,82 мг	1,64 мг
Соевых бобов масло гидрогенизированное	19,68 мг	39,36 мг
Бутилгидроксианизол	0,04 мг	0,08 мг
Динатрия эдетат (трилон Б)]	0,02 мг	0,04 мг
Вспомогательные вещества	достаточное количество до получения оболочки капсулы массой
	116 мг	192 мг
[Желатин	84,368 мг	139,748 мг
Глицерол (глицерин)	30,52 мг	50,45 мг
Метилпарагидроксибензоат (метилпарабен)	0,59 мг	0,98 мг
Пропилпарагидроксибензоат (пропилпарабен)	0,084 мг	0,14 мг
Титана диоксид	0,38 мг	0,634 мг
Краситель железа оксид красный]	0,058 мг	0,048 мг

 

Дозировка 10 мг: капсулы мягкие желатиновые коричнево-красного цвета, продолговатой формы с продольным швом.

Содержимое капсул – однородная маслянистая суспензия от желтого до темно-желтого цвета.

препараты для лечения угревой сыпи; препараты для лечения угревой сыпи системного действия; ретиноиды для лечения угревой сыпи.

Фармакодинамика

Механизм действия

Изотретиноин - стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина). Точный механизм действия изотретиноина еще не выяснен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кроме того, доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.

Клиническая эффективность и безопасность

Гиперкератоз клеток эпителия волосяной луковицы и сальной железы приводит к слущиванию корнеоцитов в проток железы и к закупорке последнего кератином и избытком сального секрета. За этим следует образование комедона и, в ряде случаев, присоединение воспалительного процесса. Изотретиноин подавляет пролиферацию себоцитов и действует на акне, восстанавливая нормальный процесс дифференцировки клеток. Кожное сало - основной субстрат для роста Propionibacterium acnes, поэтому уменьшение образования кожного сала подавляет бактериальную колонизацию протока.

Доклинические данные по безопасности 

Острая токсичность

Острая токсичность при пероральном применении изотретиноина была определена на различных видах животных. Полулетальная доза (LD50) составляет приблизительно 2000 мг/кг у кроликов, приблизительно 3000 мг/кг у мышей и более 4000 мг/кг у крыс.

Хроническая токсичность

Долгосрочное исследование на крысах в течение 2 лет (дозы изотретиноина составляли 2, 8 и 32 мг/кг/сут) выявило частичное выпадение шерсти и повышение уровня триглицеридов в плазме в группах, получавших более высокие дозы. Таким образом, спектр нежелательных явлений изотретиноина у грызунов очень схож со спектром нежелательных явлений витамина А, за исключением массивной кальцификации тканей и органов, наблюдаемой при применении витамина А у крыс. При применении изотретиноина не наблюдалось изменений клеток при применении витамина А.

Все наблюдаемые нежелательные явления синдрома гипервитаминоза А были спонтанно обратимы после отмены изотретиноина. Даже при плохом общем состоянии исследуемых животных в большинстве случаев оно восстанавливалось в течение 1–2 недель.

Тератогенность

Исследования на животных показали, что изотретиноин, как и другие производные витамина А, тератогенен и эмбриотоксичен.

Вследствие тератогенного потенциала изотретиноина его назначение женщинам с детородным потенциалом может иметь терапевтические последствия (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания», «Применение при беременности и в период трудного вскармливания»).

Мутагенность

В исследованиях у животных in vitro или in vivo не было выявлено мутагенных свойств изотретиноина.

Фармакокинетика

Всасывание

Всасывание изотретиноина из желудочно-кишечного тракта варьирует и является линейно зависимым от вводимой дозы в пределах терапевтического диапазона. Абсолютная биодоступность изотретиноина не определялась, поскольку формы выпуска препарата для внутривенного применения у человека нет. Однако экстраполирование данных, полученных в эксперименте на собаках, позволяет предполагать довольно низкую и вариабельную системную биодоступность. Прием изотретиноина с пищей увеличивает биодоступность в 2 раза по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Изотретиноин в значительной степени связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами (99,9 %). Объем распределения изотретиноина у человека не определялся, поскольку лекарственной формы для внутривенного введения не существует. Данных о распределении изотретиноина в тканях у человека недостаточно. Концентрации изотретиноина в эпидермисе в два раза ниже, чем в сыворотке. Концентрации изотретиноина в плазме примерно в 1,7 раз выше концентраций в крови, вследствие плохого проникновения изотретиноина в эритроциты.

Метаболизм

После приема внутрь в плазме обнаруживаются три основных метаболита: 4-оксо­-изотретиноин, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-третиноин. Данные метаболиты обладают биологической активностью, подтвержденной в нескольких тестах in vitro. В клиническом исследовании было показано, что 4-оксо-изотретиноин обеспечивал значимый вклад в активность изотретиноина (уменьшение образования кожного сала, несмотря на отсутствие влияния в отношении плазменных концентраций изотретиноина и третиноина). Обнаружены и менее значимые метаболиты, включающие конъюгаты глюкуронидов. Основным метаболитом является 4-оксо-изотретиноин, плазменные концентрации которого в равновесном состоянии в 2,5 раза выше таковых исходного соединения.

Поскольку изотретиноин и третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) обратимо превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина. Установлено, что 20–30 % дозы изотретиноина метаболизируется путем изомеризации.

В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть энтерогепатическая циркуляция. Исследования метаболизма in vitro показали, что в превращении изотретиноина в 4-оксо-изотретиноин и третиноин участвуют несколько ферментов системы цитохрома Р450 (СYР). По-видимому, ни одна из изоформ при этом не играет доминирующей роли. Изотретиноин и его метаболиты не оказывают существенного влияния на активность ферментов системы СYР.

Выведение

После приема внутрь радиоактивно меченного изотретиноина в моче и кале обнаруживается примерно одинаковое количество. Период полувыведения терминальной фазы для неизмененного препарата у пациентов с акне составляет в среднем 19 часов после перорального приема изотретиноина. Период полувыведения терминальной фазы для 4-оксо­изотретиноина больше и равняется в среднем 29 часам.

Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приема изотретиноина.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Поскольку изотретиноин противопоказан при нарушении функции печени, данные о фармакокинетике препарата у этой группы пациентов ограничены.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью плазменный клиренс изотретиноина или 4-оксо­изотретиноина не снижается значительно.

• Тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов)

• Акне, не поддающиеся другим видам терапии

• Повышенная чувствительность к изотретиноину или любому из вспомогательных веществ в составе лекарственного препарата, в том числе сое и арахису в анамнезе.

• Печеночная недостаточность

• Гипервитаминоз А

• Сопутствующая терапия тетрациклинами

• Детский возраст до 12 лет

• Выраженная гиперлипидемия

• Беременность

• Период грудного вскармливания

• Женщины с детородным потенциалом, если только состояние женщины не удовлетворяет всем критериям Программы по предотвращению беременности 

• Депрессия в анамнезе

• Сахарный диабет

• Ожирение

• Нарушение липидного обмена

• Алкоголизм

Внутрь. Во время еды, 1–2 раза в день.

Терапию изотретиноином должны назначать или контролировать врачи, имеющие опыт применения системных ретиноидов для терапии тяжелых форм акне и полное понимание рисков, связанных с терапией изотретиноином, а также требований по мониторингу.

Пациенты детского возраста

Изотретиноин не следует использовать для терапии препубертатных акне. Применение препарата не рекомендуется у детей младше 12 лет, поскольку данные об эффективности и безопасности у данной группы пациентов отсутствуют.

Взрослые пациенты, подростки и пациенты пожилого возраста

Лечение изотретиноином следует начинать с дозы 0.5 мг/кг в сутки. Терапевтическая эффективность изотретиноина и некоторые его побочные действия зависят от дозы и варьируют у разных пациентов. Это диктует необходимость индивидуального подбора дозы в ходе лечения. У большинства пациентов доза колеблется от 0.5 до 1.0 мг/кг массы тела в сутки.

Частота долгосрочной ремиссии и рецидивов более тесно связаны с общей курсовой дозой, чем с длительностью терапии или суточной дозой. Курсовая доза, превышающая 120–150 мг/кг (на курс лечения) не обладает существенным дополнительным преимуществом.

Продолжительность терапии у конкретных пациентов меняется в зависимости от суточной дозы. Полной ремиссии акне обычно удается добиться за 16–24 недели лечения. У большинства пациентов акне полностью исчезают после однократного курса лечения. При явном рецидиве показан повторный курс лечения препаратом Верокутан в той же суточной и курсовой дозе, как и первый. Поскольку улучшение может продолжаться вплоть до 8 недель после отмены препарата, повторный курс следует назначать не раньше окончания этого срока.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью лечение изотретиноином следует начинать с меньшей дозы (например, 10 мг/сутки) и далее увеличивать до 1 мг/кг/сутки или максимально переносимой (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с непереносимостью

У пациентов с тяжелой непереносимостью рекомендованной дозы лечение можно продолжать в более низкой дозе с учетом последствий более продолжительной терапии и более высокого риска рецидива. Для достижения максимально возможной эффективности у таких пациентов обычно лечение следует продолжать в максимально переносимой дозе.

Резюме профиля безопасности

Некоторые побочные действия, связанные с применением изотретиноина, зависят от дозы. Обычно побочные действия в целом носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться и после прекращения лечения. Наиболее частыми симптомами, о которых сообщалось в качестве побочных действий при применении изотретиноина, были: сухость кожи, слизистых оболочек, например губ (хейлит), носовой полости (кровотечения) и глаз (конъюнктивит).

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований (824 пациента) и пострегистрационного применения, представлены ниже согласно классам систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация:
очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 но <1/10), нечасто (≥1/1000 но <1/100), редко (≥1/10000 но <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В рамках каждой категории частоты и класса систем органов нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии: очень редко - бактериальные инфекции (кожи и слизистых оболочек), вызванные грамположительными возбудителями.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, тромбоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов; часто - нейтропения; очень редко - лимфоаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции, гиперчувствительность, кожные аллергические реакции.

Нарушения метаболизма и питания: очень редко - сахарный диабет, гиперурикемия.

Психические нарушения: редко - депрессия, усиление депрессии, склонность к агрессии, тревожность, перепады настроения; очень редко - суицид, суицидальные попытки, суицидальное поведение, психотическое расстройство, аномальное поведение.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; очень редко -доброкачественная внутричерепная гипертензия, судороги, сонливость, головокружение. 

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - блефарит, конъюнктивит, сухость глаз, раздражение глаз; очень редко - отек диска зрительного нерва (как признак доброкачественной внутричерепной гипертензии), катаракта, цветоаномалия (нарушение цветовосприятия), непереносимость контактных линз, помутнение роговицы, нарушение сумеречного зрения, кератит, светобоязнь, нарушение зрения, размытость зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: очень редко - нарушение слуха.

Нарушения со стороны сосудов: очень редко - васкулит (например, гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - назофарингит, носовое кровотечение, сухость слизистой оболочки носовой полости; очень редко - бронхоспазм (особенно у пациентов с астмой), дисфония.

Желудочно-кишечные нарушения: очень редко - воспалительное заболевание кишечника, колит, илеит, панкреатит, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая диарея, тошнота, сухость в горле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко - гепатит.

Нарушения со стороны кoжи и подкожных тканей: очень часто - зуд, эритематозная сыпь, дерматит, хейлит, сухость кожи, локализованная эксфолиация, хрупкость кожи (риск повреждения от трения); редко - алопеция; очень редко - фульминантные формы акне, обострение акне, эритема (на лице), экзантема, нарушения со стороны волос, гирсутизм, дистрофия ногтей, паронихия, реакции светочувствительности, пиогенная гранулема, гиперпигментация кожи, повышенная потливость; неизвестно - мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боль в спине (особенно у детей и подростков); очень редко - артрит, кальциноз (кальцификация сухожилий и связок), преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, экзостоз (гиперостоз), снижение плотности костей, тендинит; неизвестно – рабдомиолиз, сакроилеит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гломерулонефрит; неизвестно - уретрит.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно - сексуальная дисфункция (включая эректильную дисфункцию и снижение либидо), гинекомастия, вульвовагинальная сухость.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень редко - разрастание грануляционной ткани, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение показателя триглицеридов в крови, снижение показателя липопротеидов высокой плотности; часто -увеличение показателя холестерина в крови, увеличение показателя глюкозы в крови, гематурия, протеинурия; очень редко - повышение активности креатинфосфокиназы в крови.

Изотретиноин является производным витамина А. Несмотря на низкую острую токсичность изотретиноина, признаки гипервитаминоза А могут возникнуть при его случайной передозировке. Проявления острой токсичности витамина А включают тяжелую головную боль, тошноту или рвоту, сонливость, раздражительность и зуд. Признаки и симптомы случайной или намеренной передозировки изотретиноина, вероятно, будут схожими. Ожидается, что данные симптомы будут обратимы и разрешатся без необходимости проведения терапии.

Не следует применять одновременно витамин А и изотретиноин в связи с риском развития гипервитаминоза А.

При одновременном применении тетрациклинов и изотретиноина наблюдались случаи доброкачественной внутричерепной гипертензии («псевдоопухоль головного мозга»). Таким образом следует избегать применения тетрациклинов одновременно с изотретиноином (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Следует избегать одновременного применения с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне из-за возможного усиления местного раздражения (см. раздел «Особые указания»).

Тератогенные эффекты

Изотретиноин является мощным тератогеном, часто вызывающим тяжелые и угрожающие жизни врожденные пороки у человека.

Изотретиноин строго противопоказан:

- беременным женщинам;

- женщинам с детородным потенциалом, если только состояние женщины не удовлетворяет всем критериям Программы по предотвращению беременности.

Программа по предотвращению беременности 

Изотретиноин - препарат с ТЕРАТОГЕННЫМ действием.

Изотретиноин противопоказан женщинам детородного потенциала, если только состояние женщины не удовлетворяет всем нижеперечисленным критериям Программы по предотвращению беременности:

• тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов), акне, не поддающиеся другим видам терапии (см. раздел «Показания к применению»);

• возможность возникновения беременности должна быть оценена для всех пациенток;

• пациентка должна понимать тератогенный риск;

• пациентка должна понимать необходимость обязательного посещения врача каждый месяц;

• пациентка должна понимать и непрерывно использовать эффективные методы контрацепции в течение одного месяца до лечения изотретиноином, во время лечения и в течение месяца после его окончания. Необходимо использовать, как минимум, один высокоэффективный способ контрацепции (т.е. способ контрацепции, который не зависит от пользователя) или 2 различных способа контрацепции одновременно (которые зависят от пользователя);

• при выборе способа контрацепции в каждом отдельном случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства, с вовлечением пациентки в обсуждение с целью гарантии ее обязательств и использования выбранного способа контрацепции;

• даже в случае аменореи необходимо следовать всем рекомендациям по эффективной контрацепции;

• пациентка должна быть информирована и понимать потенциальные последствия беременности и необходимость срочной консультации в случаях, когда существует риск возникновения беременности или она может быть беременна;

• пациентка понимает необходимость и дает согласие на прохождение регулярных тестов на беременность до начала терапии, предпочтительно ежемесячно во время терапии и через 1 месяц после завершения терапии;

• пациентка подтверждает понимание рисков и необходимых мер предосторожности, связанных с применением изотретиноина.

Данные условия также касаются женщин, которые на данный момент не ведут половую жизнь, если только врач не считает, что есть веские причины, указывающие на отсутствие риска возникновения беременности.

Врач должен быть уверен, что:

• пациентка соответствует всем вышеперечисленным условиям по предотвращению беременности, включая подтверждение, что она имеет надлежащий уровень понимания;

• пациентка ознакомлена с вышеперечисленными условиями;

• пациентка понимает необходимость постоянного и правильного использования одного высокоэффективного способа контрацепции (т.е. способа контрацепции, который не зависит от пользователя) или 2 различных способов контрацепции одновременно (которые зависят от пользователя), как минимум, в течение одного месяца до начала лечения изотретиноином, во время лечения и, как минимум, в течение месяца после его окончания;

• получен отрицательный результат теста на беременность до начала приема препарата, во время терапии и через месяц после окончания терапии; даты и результаты проведения теста на беременность должны быть задокументированы.

В случае возникновения беременности у пациентки, получающей изотретиноин, лечение следует прекратить, а пациентка должна быть направлена к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии для проведения оценки и получения рекомендаций. Если беременность возникла после прекращения лечения, риск тяжелых и серьезных пороков развития плода сохраняется до тех пор, пока препарат не будет полностью выведен из организма, что происходит через 1 месяц после окончания терапии. 

Контрацепция

Пациенткам должна быть предоставлена полная информация в отношении предотвращения беременности и предоставлены рекомендации для пациенток, которые не используют эффективные способы контрацепции. Если лечащий врач не может предоставить такую информацию, пациентку следует направить к другому врачу соответствующей специализации и квалификации.

Минимальное требование - использование одного высокоэффективного способа контрацепции (т.е. способа контрацепции, который не зависит от пользователя) или 2 различных способов контрацепции одновременно (которые зависят от пользователя) в течение, как минимум, одного месяца до начала лечения изотретиноином, во время лечения и, как минимум, в течение месяца после его окончания, даже у пациенток с аменореей. При выборе способа контрацепции в каждом отдельном случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства, вовлекая пациентку в обсуждение для гарантии ее обязательств и использования выбранного способа контрацепции.

Тест на беременность

В соответствии с локальной практикой тест на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл следует проводить под руководством медицинского специалиста согласно следующим рекомендациям.

До начала терапии

Тест на беременность следует проводить, как минимум, через 1 месяц после начала контрацепции и в кратчайшие сроки (предпочтительно несколько дней) перед первичным назначением препарата. Тест на беременность следует проводить под руководством медицинского специалиста. Данный тест позволяет убедиться, что пациентка не беременна перед началом приема изотретиноина.

Во время терапии

Пациентка должна посещать врача регулярно, предпочтительно ежемесячно. Необходимость ежемесячного тестирования на беременность определяется в соответствии с локальной практикой и с учетом сексуальной активности, предшествующих нарушений менструального цикла (аномальные менструации, отсутствие очередной менструации, аменорея) и способа контрацепции. При наличии показаний тест на беременность проводится в день визита или за три дня до визита к врачу.

Окончание терапии

Через месяц после окончания терапии проводится заключительный тест для исключения беременности.

Рецепт и отпуск препарата

Рецепт на препарат Верокутан женщине детородного потенциала должен быть выписан предпочтительно на 30 дней лечения с целью обеспечения регулярного наблюдения, включая тесты на беременность и мониторинг. Тест на беременность, выписку рецепта и получение препарата желательно проводить в один день.

Выдачу препарата Верокутан в аптеке следует осуществлять в тот же день и в течение не более 7 дней с даты выписки рецепта.

Ежемесячные визиты позволят осуществлять регулярное тестирование на беременность и мониторинг, позволят убедиться, что пациентка не беременна перед началом следующего цикла приема препарата.

Пациентам мужского пола

Существующие данные свидетельствуют о том, что экспозиция препарата, поступившего из семени и семенной жидкости мужчин, принимающих препарат Верокутан, не достаточна для проявления тератогенных эффектов у женщин.

Препарат нельзя передавать другим лицам, особенно женщинам.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты должны быть проинформированы о запрете передавать препарат Верокутан другим лицам и утилизировать неиспользованные капсулы согласно локальным рекомендациям.

Во избежание случайного воздействия препарата на плод (в случае беременности реципиента при трансфузии), нельзя брать донорскую кровь у пациентов, которые получают или получали за месяц до этого изотретиноин.

Врач должен предоставлять полную информацию о тератогенном риске и строгом соблюдении мер по предохранению от беременности согласно Программе по предотвращению беременности как мужчинам, так и женщинам.

Образовательные материалы

Чтобы помочь врачам, фармацевтам и пациентам избежать риска воздействия изотретиноина на плод, компания-производитель создала образовательные материалы, направленные на предупреждение тератогенного воздействия препарата, предоставление рекомендации в отношении контрацепции до начала терапии и руководства по необходимости тестирования на беременность. С материалами можно ознакомиться на сайте компании.

Психические нарушения

У пациентов, получавших изотретиноин, отмечались депрессия, усиление депрессии, тревожность, склонность к агрессии, перепады настроения, психотические симптомы, очень редко - суицидальное поведение, суицидальные попытки, суицид (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов с депрессией в анамнезе и наблюдать всех пациентов на предмет признаков депрессии в ходе лечения препаратом, при необходимости направляя их к соответствующему специалисту. Однако отмена изотретиноина может не приводить к исчезновению симптомов и может потребоваться дальнейшее наблюдение и лечение у соответствующего специалиста. Осведомленность родственников или друзей может быть полезна для определения ухудшения ментального здоровья.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

В редких случаях в начале терапии отмечается обострение акне, которое обычно проходит в течение 7–10 дней без коррекции дозы препарата.

Следует ограничивать воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей. При необходимости следует использовать солнцезащитный крем с высоким значением защитного фактора не менее 15 SPF (sun protection factor).

Следует избегать проведения глубокой химической дермоабразии и лечения лазером у пациентов, получающих изотретиноин, а также в течение 5–6 месяцев после окончания лечения из-за возможности усиленного рубцевания в атипичных местах и (реже) возникновения поствоспалительной гипер- и гипопигментации. В ходе лечения изотретиноином и в течение, как минимум, 6 месяцев после него нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслойки эпидермиса.

Следует избегать одновременного применения изотретиноина с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне из-за возможного усиления местного раздражения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациентам, получающим изотретиноин, рекомендуется использовать увлажняющие мазь или крем для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи и слизистых с начала терапии, поскольку вероятно, что при применении изотретиноина будет возникать сухость кожи и губ.

В ходе постмаркетингового наблюдения при применении изотретиноина описаны случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса­Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Данные явления может быть сложно отличить от других реакций со стороны кожи, возникающих при применении изотретиноина (см. раздел «Побочное действие»). Следует проинформировать пациентов о признаках и симптомах и тщательно мониторировать пациентов на предмет тяжелых реакций со стороны кожи. При подозрении на тяжелую реакцию со стороны кожи применение изотретиноина следует прекратить.

Аллергические реакции

Анафилактические реакции отмечались редко, в некоторых случаях они возникали только после предшествующего наружного применения ретиноидов. Аллергические реакции со стороны кожи отмечались в редких случаях. Наблюдались серьезные случаи аллергического васкулита, часто одновременно с пурпурой (гематомы и красные пятна) на конечностях и вне кожи. Тяжелые аллергические реакции диктуют необходимость отмены препарата и тщательного наблюдения за пациентом.

Нарушения со стороны органа зрения

Сухость конъюнктивы, помутнения роговицы, нарушение сумеречного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. Были получены сообщения о развитии сухости глаз, не разрешающейся после прекращения терапии. При сухости слизистой оболочки глаз можно использовать аппликации увлажняющей глазной мази или препарата искусственной слезы. При непереносимости контактных линз на время терапии следует использовать очки.

При применении препарата наблюдалось нарушение сумеречного зрения, возникновение данного явления у некоторых пациентов было внезапным (см. раздел «Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами»). Пациентов, предъявляющих жалобы на зрение, следует направлять к офтальмологу и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены изотретиноина.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани 

На фоне приема изотретиноина отмечались артралгия и миалгия, увеличение активности КФК сыворотки крови, особенно у пациентов, которые испытывают интенсивные физические нагрузки (см. раздел «Побочное действие»). В некоторых случаях данные явления могут прогрессировать до потенциально угрожающего жизни рабдомиолиза.

Через несколько лет после применения изотретиноина для лечения дискератозов в очень высоких дозах развивались костные изменения, в том числе преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, гиперостоз, кальцификация связок и сухожилий. Уровень дозы, длительность терапии, общая курсовая доза у таких пациентов обычно значительно превосходили таковые, рекомендованные для терапии акне.

При применении изотретиноина были получены сообщения о развитии сакроилеита. У пациентов с клиническими признаками сакроилеита следует провести дифференциальную диагностику с другими причинами болей в спине, для этого может потребоваться проведение дополнительных исследований, включая методы визуализации, такие как магнитно-резонансная томография. В случаях, о которых сообщалось в пострегистрационном периоде, состояние пациентов с сакроилеитом улучшалось после прекращения приема изотретиноина и проведения соответствующего лечения.

Доброкачественная внутричерепная гипертензия

Описаны случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии, в некоторых случаях при одновременном применении с тетрациклинами (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Признаки и симптомы доброкачественной внутричерепной гипертензии включают головную боль, тошноту и рвоту, нарушения зрения и отек диска зрительного нерва. У таких пациентов следует немедленно отменить изотретиноин.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Рекомендуется контролировать ферменты печени до лечения, через 1 месяц после его начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Отмечено транзиторное и обратимое увеличение печеночных трансаминаз. В большинстве случаев увеличение было в пределах нормальных значений и показатели возвращались к исходному уровню во время терапии. Однако, в случае устойчивого клинически значимого увеличения показателей печеночных трансаминаз, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность и нарушение функции почек не оказывают влияния на фармакокинетику изотретиноина. Таким образом, изотретиноин можно применять у пациентов с почечной недостаточностью. Однако, у таких пациентов лечение изотретиноином рекомендуется начинать с меньшей дозы и далее увеличивать до максимально переносимой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Метаболизм липидов

Следует определять концентрацию липидов в сыворотке натощак до лечения, через 1 месяц после начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Обычно концентрации липидов нормализуются после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты.

Применение изотретиноина было связано с увеличением концентрации триглицеридов в плазме крови. При невозможности контроля гипертриглицеридемии на приемлемом уровне или симптомах панкреатита изотретиноин следует отменить (см. раздел «Побочное действие»). Увеличение концентрации триглицеридов свыше 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно с летальным исходом.

Желудочно-кишечные нарушения

При терапии изотретиноином отмечалось возникновение воспалительного заболевания кишечника (включая регионарный илеит) у пациентов без нарушений со стороны кишечника в анамнезе. У пациентов с тяжелой (геморрагической) диареей необходимо немедленно отменить изотретиноин.

Пациенты из группы высокого риска

Пациентам из группы высокого риска (с сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом или нарушениями липидного обмена) при лечении изотретиноином может потребоваться более частый лабораторный контроль концентрации глюкозы и/или липидов в сыворотке крови. При применении изотретиноина отмечалось повышение показателей сахара в крови натощак, были впервые диагностированы случаи диабета.

Утилизация неиспользованного препарата/препарата с истекшим сроком годности 

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Верокутан с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат (метилпарабен), пропилпарагидроксибензоат (пропилпарабен). Эти вещества при приеме внутрь могут вызвать аллергические реакции (в том числе, отстроченные).

Препарат Верокутан может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

В ходе терапии изотретиноином наблюдалось нарушение сумеречного зрения, которое в редких случаях сохраняется и после окончания терапии (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Поскольку возникновение данного явления у некоторых пациентов было внезапным, пациентов следует информировать о возможности этого состояния, рекомендуя им соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами.

Хотя сонливость, головокружение и нарушение зрения наблюдались очень редко, пациенты должны быть предупреждены о том, что при возникновении данных явлений не следует управлять транспортными средствами, механизмами или выполнять действия, в ходе которых возникает риск как для самого пациента, так и для других лиц.

Капсулы, 10 мг.

10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки полимерной трехслойной, состоящей из композиции поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилдихлорид и фольги алюминиевой печатной лакированной.

3 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Отпускается по рецепту.

АО «ВЕРОФАРМ», Российская Федерация

Белгородская обл., г. Белгород, ул. Рабочая, д.14.

Тел.: (4722) 21-32-26; факс: (4722) 21-34-71. 

АО «ВЕРОФАРМ»

Российская Федерация, 115088, г. Москва, 2-й Южнопортовый проезд, д. 18, стр. 9, этаж 2.

Тел.: +7 (495) 797-57-37

Факс: +7 (495) 792-53-28

Электронная почта: info@veropharm.ru

Состав на одну капсулу

Действующее вещество
Изотретиноин	10 мг	20 мг
Вспомогательные вещества	достаточное количество до получения содержимого капсулы массой
	164 мг	328 мг
[Соевых бобов масло очищенное	133,44 мг	266,88 мг
Воск пчелиный	0,82 мг	1,64 мг
Соевых бобов масло гидрогенизированное	19,68 мг	39,36 мг
Бутилгидроксианизол	0,04 мг	0,08 мг
Динатрия эдетат (трилон Б)]	0,02 мг	0,04 мг
Вспомогательные вещества	достаточное количество до получения оболочки капсулы массой
	116 мг	192 мг
[Желатин	84,368 мг	139,748 мг
Глицерол (глицерин)	30,52 мг	50,45 мг
Метилпарагидроксибензоат (метилпарабен)	0,59 мг	0,98 мг
Пропилпарагидроксибензоат (пропилпарабен)	0,084 мг	0,14 мг
Титана диоксид	0,38 мг	0,634 мг
Краситель железа оксид красный]	0,058 мг	0,048 мг

 

Дозировка 20 мг: капсулы мягкие желатиновые двухцветные: одна половина коричнево-красного цвета, другая половина белого с желтоватым оттенком цвета, продолговатой формы с продольным швом.

Содержимое капсул – однородная маслянистая суспензия от желтого до темно-желтого цвета.

препараты для лечения угревой сыпи; препараты для лечения угревой сыпи системного действия; ретиноиды для лечения угревой сыпи.

Фармакодинамика

Механизм действия

Изотретиноин - стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина).
Точный механизм действия изотретиноина еще не выяснен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кроме того, доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.

Клиническая эффективность и безопасность

Гиперкератоз клеток эпителия волосяной луковицы и сальной железы приводит к
 слущиванию корнеоцитов в проток железы и к закупорке последнего кератином и избытком сального секрета. За этим следует образование комедона и, в ряде случаев, присоединение воспалительного процесса. Изотретиноин подавляет пролиферацию себоцитов и действует на акне, восстанавливая нормальный процесс дифференцировки клеток. Кожное сало - основной субстрат для роста Propionibacterium acnes, поэтому уменьшение образования кожного сала подавляет бактериальную колонизацию протока.

Доклинические данные по безопасности 

Острая токсичность

Острая токсичность при пероральном применении изотретиноина была определена на различных видах животных. Полулетальная доза (LD50) составляет приблизительно 2000 мг/кг у кроликов, приблизительно 3000 мг/кг у мышей и более 4000 мг/кг у крыс.

Хроническая токсичность

Долгосрочное исследование на крысах в течение 2 лет (дозы изотретиноина составляли 2, 8 и 32 мг/кг/сут) выявило частичное выпадение шерсти и повышение уровня триглицеридов в плазме в группах, получавших более высокие дозы. Таким образом, спектр нежелательных явлений изотретиноина у грызунов очень схож со спектром нежелательных явлений витамина А, за исключением массивной кальцификации тканей и органов, наблюдаемой при применении витамина А у крыс. При применении изотретиноина не наблюдалось изменений клеток при применении витамина А.

Все наблюдаемые нежелательные явления синдрома гипервитаминоза А были спонтанно обратимы после отмены изотретиноина. Даже при плохом общем состоянии исследуемых животных в большинстве случаев оно восстанавливалось в течение 1–2 недель.

Тератогенность

Исследования на животных показали, что изотретиноин, как и другие производные витамина А, тератогенен и эмбриотоксичен.

Вследствие тератогенного потенциала изотретиноина его назначение женщинам с детородным потенциалом может иметь терапевтические последствия (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания», «Применение при беременности и в период трудного вскармливания»).

Мутагенность

В исследованиях у животных in vitro или in vivo не было выявлено мутагенных свойств изотретиноина.

Фармакокинетика

Всасывание

Всасывание изотретиноина из желудочно-кишечного тракта варьирует и является линейно зависимым от вводимой дозы в пределах терапевтического диапазона. Абсолютная биодоступность изотретиноина не определялась, поскольку формы выпуска препарата для внутривенного применения у человека нет. Однако экстраполирование данных, полученных в эксперименте на собаках, позволяет предполагать довольно низкую и вариабельную системную биодоступность. Прием изотретиноина с пищей увеличивает биодоступность в 2 раза по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Изотретиноин в значительной степени связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами (99,9 %). Объем распределения изотретиноина у человека не определялся, поскольку лекарственной формы для внутривенного введения не существует. Данных о распределении изотретиноина в тканях у человека недостаточно. Концентрации изотретиноина в эпидермисе в два раза ниже, чем в сыворотке. Концентрации изотретиноина в плазме примерно в 1,7 раз выше концентраций в крови, вследствие плохого проникновения изотретиноина в эритроциты.

Метаболизм

После приема внутрь в плазме обнаруживаются три основных метаболита: 4-оксо­изотретиноин, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-третиноин. Данные метаболиты обладают биологической активностью, подтвержденной в нескольких тестах in vitro. В клиническом исследовании было показано, что 4-оксо-изотретиноин обеспечивал значимый вклад в активность изотретиноина (уменьшение образования кожного сала, несмотря на отсутствие влияния в отношении плазменных концентраций изотретиноина и третиноина). Обнаружены и менее значимые метаболиты, включающие конъюгаты глюкуронидов. Основным метаболитом является 4-оксо-изотретиноин, плазменные концентрации которого в равновесном состоянии в 2,5 раза выше таковых исходного соединения.

Поскольку изотретиноин и третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) обратимо превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина. Установлено, что 20–30 % дозы изотретиноина метаболизируется путем изомеризации.

В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть энтерогепатическая циркуляция. Исследования метаболизма in vitro показали, что в превращении изотретиноина в 4-оксо-изотретиноин и третиноин участвуют несколько ферментов системы цитохрома Р450 (СYР). По-видимому, ни одна из изоформ при этом не играет доминирующей роли. Изотретиноин и его метаболиты не оказывают существенного влияния на активность ферментов системы СYР.

Выведение

После приема внутрь радиоактивно меченного изотретиноина в моче и кале обнаруживается примерно одинаковое количество. Период полувыведения терминальной фазы для неизмененного препарата у пациентов с акне составляет в среднем 19 часов после перорального приема изотретиноина. Период полувыведения терминальной фазы для 4-оксо­изотретиноина больше и равняется в среднем 29 часам.

Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приема изотретиноина.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Поскольку изотретиноин противопоказан при нарушении функции печени, данные о фармакокинетике препарата у этой группы пациентов ограничены.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью плазменный клиренс изотретиноина или 4-оксо­изотретиноина не снижается значительно.

• Тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов)

• Акне, не поддающиеся другим видам терапии

• Повышенная чувствительность к изотретиноину или любому из вспомогательных веществ в составе лекарственного препарата, в том числе сое и арахису в анамнезе.

• Печеночная недостаточность

• Гипервитаминоз А

• Сопутствующая терапия тетрациклинами

• Детский возраст до 12 лет

• Выраженная гиперлипидемия

• Беременность

• Период грудного вскармливания

• Женщины с детородным потенциалом, если только состояние женщины не удовлетворяет всем критериям Программы по предотвращению беременности 

• Депрессия в анамнезе

• Сахарный диабет

• Ожирение

• Нарушение липидного обмена

• Алкоголизм

Внутрь. Во время еды, 1–2 раза в день.

Терапию изотретиноином должны назначать или контролировать врачи, имеющие опыт применения системных ретиноидов для терапии тяжелых форм акне и полное понимание рисков, связанных с терапией изотретиноином, а также требований по мониторингу.

Пациенты детского возраста

Изотретиноин не следует использовать для терапии препубертатных акне. Применение препарата не рекомендуется у детей младше 12 лет, поскольку данные об эффективности и безопасности у данной группы пациентов отсутствуют.

Взрослые пациенты, подростки и пациенты пожилого возраста

Лечение изотретиноином следует начинать с дозы 0.5 мг/кг в сутки. Терапевтическая эффективность изотретиноина и некоторые его побочные действия зависят от дозы и варьируют у разных пациентов. Это диктует необходимость индивидуального подбора дозы в ходе лечения. У большинства пациентов доза колеблется от 0.5 до 1.0 мг/кг массы тела в сутки.

Частота долгосрочной ремиссии и рецидивов более тесно связаны с общей курсовой дозой, чем с длительностью терапии или суточной дозой. Курсовая доза, превышающая 120–150 мг/кг (на курс лечения) не обладает существенным дополнительным преимуществом.

Продолжительность терапии у конкретных пациентов меняется в зависимости от суточной дозы. Полной ремиссии акне обычно удается добиться за 16–24 недели лечения.
У большинства пациентов акне полностью исчезают после однократного курса лечения. При явном рецидиве показан повторный курс лечения препаратом Верокутан в той же суточной и курсовой дозе, как и первый. Поскольку улучшение может продолжаться вплоть до 8 недель после отмены препарата, повторный курс следует назначать не раньше окончания этого срока.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью лечение изотретиноином следует начинать с меньшей дозы (например, 10 мг/сутки) и далее увеличивать до 1 мг/кг/сутки или максимально переносимой (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с непереносимостью

У пациентов с тяжелой непереносимостью рекомендованной дозы лечение можно продолжать в более низкой дозе с учетом последствий более продолжительной терапии и более высокого риска рецидива. Для достижения максимально возможной эффективности у таких пациентов обычно лечение следует продолжать в максимально переносимой дозе.

Резюме профиля безопасности

Некоторые побочные действия, связанные с применением изотретиноина, зависят от дозы. Обычно побочные действия в целом носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться и после прекращения лечения. Наиболее частыми симптомами, о которых сообщалось в качестве побочных действий при применении изотретиноина, были: сухость кожи, слизистых оболочек, например губ (хейлит), носовой полости (кровотечения) и глаз (конъюнктивит).

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований (824 пациента) и пострегистрационного применения, представлены ниже согласно классам систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация:
очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 но <1/10), нечасто (≥1/1000 но <1/100), редко (≥1/10000 но <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В рамках каждой категории частоты и класса систем органов нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии: очень редко - бактериальные инфекции (кожи и слизистых оболочек), вызванные грамположительными возбудителями.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, тромбоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов; часто - нейтропения; очень редко - лимфоаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции, гиперчувствительность, кожные аллергические реакции.

Нарушения метаболизма и питания: очень редко - сахарный диабет, гиперурикемия.

Психические нарушения: редко - депрессия, усиление депрессии, склонность к агрессии, тревожность, перепады настроения; очень редко - суицид, суицидальные попытки, суицидальное поведение, психотическое расстройство, аномальное поведение.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; очень редко -доброкачественная внутричерепная гипертензия, судороги, сонливость, головокружение. 

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - блефарит, конъюнктивит, сухость глаз, раздражение глаз; очень редко - отек диска зрительного нерва (как признак доброкачественной внутричерепной гипертензии), катаракта, цветоаномалия (нарушение цветовосприятия), непереносимость контактных линз, помутнение роговицы, нарушение сумеречного зрения, кератит, светобоязнь, нарушение зрения, размытость зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: очень редко - нарушение слуха.

Нарушения со стороны сосудов: очень редко - васкулит (например, гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - назофарингит, носовое кровотечение, сухость слизистой оболочки носовой полости; очень редко - бронхоспазм (особенно у пациентов с астмой), дисфония.

Желудочно-кишечные нарушения: очень редко - воспалительное заболевание кишечника, колит, илеит, панкреатит, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая диарея, тошнота, сухость в горле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко - гепатит.

Нарушения со стороны кoжи и подкожных тканей: очень часто - зуд, эритематозная сыпь, дерматит, хейлит, сухость кожи, локализованная эксфолиация, хрупкость кожи (риск повреждения от трения); редко - алопеция; очень редко - фульминантные формы акне, обострение акне, эритема (на лице), экзантема, нарушения со стороны волос, гирсутизм, дистрофия ногтей, паронихия, реакции светочувствительности, пиогенная гранулема, гиперпигментация кожи, повышенная потливость; неизвестно - мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боль в спине (особенно у детей и подростков); очень редко - артрит, кальциноз (кальцификация сухожилий и связок), преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, экзостоз (гиперостоз), снижение плотности костей, тендинит; неизвестно – рабдомиолиз, сакроилеит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гломерулонефрит; неизвестно - уретрит.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно - сексуальная дисфункция (включая эректильную дисфункцию и снижение либидо), гинекомастия, вульвовагинальная сухость.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень редко - разрастание грануляционной ткани, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение показателя триглицеридов в крови, снижение показателя липопротеидов высокой плотности; часто -увеличение показателя холестерина в крови, увеличение показателя глюкозы в крови, гематурия, протеинурия; очень редко - повышение активности креатинфосфокиназы в крови.

Изотретиноин является производным витамина А. Несмотря на низкую острую токсичность изотретиноина, признаки гипервитаминоза А могут возникнуть при его случайной передозировке. Проявления острой токсичности витамина А включают тяжелую головную боль, тошноту или рвоту, сонливость, раздражительность и зуд. Признаки и симптомы случайной или намеренной передозировки изотретиноина, вероятно, будут схожими. Ожидается, что данные симптомы будут обратимы и разрешатся без необходимости проведения терапии.

Не следует применять одновременно витамин А и изотретиноин в связи с риском развития гипервитаминоза А.

При одновременном применении тетрациклинов и изотретиноина наблюдались случаи доброкачественной внутричерепной гипертензии («псевдоопухоль головного мозга»). Таким образом следует избегать применения тетрациклинов одновременно с изотретиноином (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Следует избегать одновременного применения с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне из-за возможного усиления местного раздражения (см. раздел «Особые указания»).

Тератогенные эффекты

Изотретиноин является мощным тератогеном, часто вызывающим тяжелые и угрожающие жизни врожденные пороки у человека.

Изотретиноин строго противопоказан:

- беременным женщинам;

- женщинам с детородным потенциалом, если только состояние женщины не удовлетворяет всем критериям Программы по предотвращению беременности.

Программа по предотвращению беременности 

Изотретиноин - препарат с ТЕРАТОГЕННЫМ действием.

Изотретиноин противопоказан женщинам детородного потенциала, если только состояние женщины не удовлетворяет всем нижеперечисленным критериям Программы по предотвращению беременности:

• тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов), акне, не поддающиеся другим видам терапии (см. раздел «Показания к применению»);

• возможность возникновения беременности должна быть оценена для всех пациенток;

• пациентка должна понимать тератогенный риск;

• пациентка должна понимать необходимость обязательного посещения врача каждый месяц;

• пациентка должна понимать и непрерывно использовать эффективные методы контрацепции в течение одного месяца до лечения изотретиноином, во время лечения и в течение месяца после его окончания. Необходимо использовать, как минимум, один высокоэффективный способ контрацепции (т.е. способ контрацепции, который не зависит от пользователя) или 2 различных способа контрацепции одновременно (которые зависят от пользователя);

• при выборе способа контрацепции в каждом отдельном случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства, с вовлечением пациентки в обсуждение с целью гарантии ее обязательств и использования выбранного способа контрацепции;

• даже в случае аменореи необходимо следовать всем рекомендациям по эффективной контрацепции;

• пациентка должна быть информирована и понимать потенциальные последствия беременности и необходимость срочной консультации в случаях, когда существует риск возникновения беременности или она может быть беременна;

• пациентка понимает необходимость и дает согласие на прохождение регулярных тестов на беременность до начала терапии, предпочтительно ежемесячно во время терапии и через 1 месяц после завершения терапии;

• пациентка подтверждает понимание рисков и необходимых мер предосторожности, связанных с применением изотретиноина.

Данные условия также касаются женщин, которые на данный момент не ведут половую жизнь, если только врач не считает, что есть веские причины, указывающие на отсутствие риска возникновения беременности.

Врач должен быть уверен, что:

• пациентка соответствует всем вышеперечисленным условиям по предотвращению беременности, включая подтверждение, что она имеет надлежащий уровень понимания;

• пациентка ознакомлена с вышеперечисленными условиями;

• пациентка понимает необходимость постоянного и правильного использования одного высокоэффективного способа контрацепции (т.е. способа контрацепции, который не зависит от пользователя) или 2 различных способов контрацепции одновременно (которые зависят от пользователя), как минимум, в течение одного месяца до начала лечения изотретиноином, во время лечения и, как минимум, в течение месяца после его окончания;

• получен отрицательный результат теста на беременность до начала приема препарата, во время терапии и через месяц после окончания терапии; даты и результаты проведения теста на беременность должны быть задокументированы.

В случае возникновения беременности у пациентки, получающей изотретиноин, лечение следует прекратить, а пациентка должна быть направлена к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии для проведения оценки и получения рекомендаций. Если беременность возникла после прекращения лечения, риск тяжелых и серьезных пороков развития плода сохраняется до тех пор, пока препарат не будет полностью выведен из организма, что происходит через 1 месяц после окончания терапии. 

Контрацепция

Пациенткам должна быть предоставлена полная информация в отношении предотвращения беременности и предоставлены рекомендации для пациенток, которые не используют эффективные способы контрацепции. Если лечащий врач не может предоставить такую информацию, пациентку следует направить к другому врачу соответствующей специализации и квалификации.

Минимальное требование - использование одного высокоэффективного способа контрацепции (т.е. способа контрацепции, который не зависит от пользователя) или 2 различных способов контрацепции одновременно (которые зависят от пользователя) в течение, как минимум, одного месяца до начала лечения изотретиноином, во время лечения и, как минимум, в течение месяца после его окончания, даже у пациенток с аменореей. При выборе способа контрацепции в каждом отдельном случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства, вовлекая пациентку в обсуждение для гарантии ее обязательств и использования выбранного способа контрацепции.

Тест на беременность

В соответствии с локальной практикой тест на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл следует проводить под руководством медицинского специалиста согласно следующим рекомендациям.

До начала терапии

Тест на беременность следует проводить, как минимум, через 1 месяц после начала контрацепции и в кратчайшие сроки (предпочтительно несколько дней) перед первичным назначением препарата. Тест на беременность следует проводить под руководством медицинского специалиста. Данный тест позволяет убедиться, что пациентка не беременна перед началом приема изотретиноина.

Во время терапии

Пациентка должна посещать врача регулярно, предпочтительно ежемесячно. Необходимость ежемесячного тестирования на беременность определяется в соответствии с локальной практикой и с учетом сексуальной активности, предшествующих нарушений менструального цикла (аномальные менструации, отсутствие очередной менструации, аменорея) и способа контрацепции. При наличии показаний тест на беременность проводится в день визита или за три дня до визита к врачу.

Окончание терапии

Через месяц после окончания терапии проводится заключительный тест для исключения беременности.

Рецепт и отпуск препарата

Рецепт на препарат Верокутан женщине детородного потенциала должен быть выписан предпочтительно на 30 дней лечения с целью обеспечения регулярного наблюдения, включая тесты на беременность и мониторинг. Тест на беременность, выписку рецепта и получение препарата желательно проводить в один день.

Выдачу препарата Верокутан в аптеке следует осуществлять в тот же день и в течение не более 7 дней с даты выписки рецепта.

Ежемесячные визиты позволят осуществлять регулярное тестирование на беременность и мониторинг, позволят убедиться, что пациентка не беременна перед началом следующего цикла приема препарата.

Пациентам мужского пола

Существующие данные свидетельствуют о том, что экспозиция препарата, поступившего из семени и семенной жидкости мужчин, принимающих препарат Верокутан, не достаточна для проявления тератогенных эффектов у женщин.

Препарат нельзя передавать другим лицам, особенно женщинам.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты должны быть проинформированы о запрете передавать препарат Верокутан другим лицам и утилизировать неиспользованные капсулы согласно локальным рекомендациям.

Во избежание случайного воздействия препарата на плод (в случае беременности реципиента при трансфузии), нельзя брать донорскую кровь у пациентов, которые получают или получали за месяц до этого изотретиноин.

Врач должен предоставлять полную информацию о тератогенном риске и строгом соблюдении мер по предохранению от беременности согласно Программе по предотвращению беременности как мужчинам, так и женщинам.

Образовательные материалы

Чтобы помочь врачам, фармацевтам и пациентам избежать риска воздействия изотретиноина на плод, компания-производитель создала образовательные материалы, направленные на предупреждение тератогенного воздействия препарата, предоставление рекомендации в отношении контрацепции до начала терапии и руководства по необходимости тестирования на беременность. С материалами можно ознакомиться на сайте компании.

Психические нарушения

У пациентов, получавших изотретиноин, отмечались депрессия, усиление депрессии, тревожность, склонность к агрессии, перепады настроения, психотические симптомы, очень редко - суицидальное поведение, суицидальные попытки, суицид (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов с депрессией в анамнезе и наблюдать всех пациентов на предмет признаков депрессии в ходе лечения препаратом, при необходимости направляя их к соответствующему специалисту. Однако отмена изотретиноина может не приводить к исчезновению симптомов и может потребоваться дальнейшее наблюдение и лечение у соответствующего специалиста. Осведомленность родственников или друзей может быть полезна для определения ухудшения ментального здоровья.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

В редких случаях в начале терапии отмечается обострение акне, которое обычно проходит в течение 7–10 дней без коррекции дозы препарата.

Следует ограничивать воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей. При необходимости следует использовать солнцезащитный крем с высоким значением защитного фактора не менее 15 SPF (sun protection factor).

Следует избегать проведения глубокой химической дермоабразии и лечения лазером у пациентов, получающих изотретиноин, а также в течение 5–6 месяцев после окончания лечения из-за возможности усиленного рубцевания в атипичных местах и (реже) возникновения поствоспалительной гипер- и гипопигментации. В ходе лечения изотретиноином и в течение, как минимум, 6 месяцев после него нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслойки эпидермиса.

Следует избегать одновременного применения изотретиноина с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне из-за возможного усиления местного раздражения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациентам, получающим изотретиноин, рекомендуется использовать увлажняющие мазь или крем для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи и слизистых с начала терапии, поскольку вероятно, что при применении изотретиноина будет возникать сухость кожи и губ.

В ходе постмаркетингового наблюдения при применении изотретиноина описаны случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса­Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Данные явления может быть сложно отличить от других реакций со стороны кожи, возникающих при применении изотретиноина (см. раздел «Побочное действие»). Следует проинформировать пациентов о признаках и симптомах и тщательно мониторировать пациентов на предмет тяжелых реакций со стороны кожи. При подозрении на тяжелую реакцию со стороны кожи применение изотретиноина следует прекратить.

Аллергические реакции

Анафилактические реакции отмечались редко, в некоторых случаях они возникали только после предшествующего наружного применения ретиноидов. Аллергические реакции со стороны кожи отмечались в редких случаях. Наблюдались серьезные случаи аллергического васкулита, часто одновременно с пурпурой (гематомы и красные пятна) на конечностях и вне кожи. Тяжелые аллергические реакции диктуют необходимость отмены препарата и тщательного наблюдения за пациентом.

Нарушения со стороны органа зрения

Сухость конъюнктивы, помутнения роговицы, нарушение сумеречного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. Были получены сообщения о развитии сухости глаз, не разрешающейся после прекращения терапии. При сухости слизистой оболочки глаз можно использовать аппликации увлажняющей глазной мази или препарата искусственной слезы. При непереносимости контактных линз на время терапии следует использовать очки.

При применении препарата наблюдалось нарушение сумеречного зрения, возникновение данного явления у некоторых пациентов было внезапным (см. раздел «Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами»). Пациентов, предъявляющих жалобы на зрение, следует направлять к офтальмологу и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены изотретиноина.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани 

На фоне приема изотретиноина отмечались артралгия и миалгия, увеличение активности КФК сыворотки крови, особенно у пациентов, которые испытывают интенсивные физические нагрузки (см. раздел «Побочное действие»). В некоторых случаях данные явления могут прогрессировать до потенциально угрожающего жизни рабдомиолиза.

Через несколько лет после применения изотретиноина для лечения дискератозов в очень высоких дозах развивались костные изменения, в том числе преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, гиперостоз, кальцификация связок и сухожилий. Уровень дозы, длительность терапии, общая курсовая доза у таких пациентов обычно значительно превосходили таковые, рекомендованные для терапии акне.

При применении изотретиноина были получены сообщения о развитии сакроилеита. У пациентов с клиническими признаками сакроилеита следует провести дифференциальную диагностику с другими причинами болей в спине, для этого может потребоваться проведение дополнительных исследований, включая методы визуализации, такие как магнитно-резонансная томография. В случаях, о которых сообщалось в пострегистрационном периоде, состояние пациентов с сакроилеитом улучшалось после прекращения приема изотретиноина и проведения соответствующего лечения.

Доброкачественная внутричерепная гипертензия

Описаны случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии, в некоторых случаях при одновременном применении с тетрациклинами (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Признаки и симптомы доброкачественной внутричерепной гипертензии включают головную боль, тошноту и рвоту, нарушения зрения и отек диска зрительного нерва. У таких пациентов следует немедленно отменить изотретиноин.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Рекомендуется контролировать ферменты печени до лечения, через 1 месяц после его начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Отмечено транзиторное и обратимое увеличение печеночных трансаминаз. В большинстве случаев увеличение было в пределах нормальных значений и показатели возвращались к исходному уровню во время терапии. Однако, в случае устойчивого клинически значимого увеличения показателей печеночных трансаминаз, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность и нарушение функции почек не оказывают влияния на фармакокинетику изотретиноина. Таким образом, изотретиноин можно применять у пациентов с почечной недостаточностью. Однако, у таких пациентов лечение изотретиноином рекомендуется начинать с меньшей дозы и далее увеличивать до максимально переносимой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Метаболизм липидов

Следует определять концентрацию липидов в сыворотке натощак до лечения, через 1 месяц после начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Обычно концентрации липидов нормализуются после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты.

Применение изотретиноина было связано с увеличением концентрации триглицеридов в плазме крови. При невозможности контроля гипертриглицеридемии на приемлемом уровне или симптомах панкреатита изотретиноин следует отменить (см. раздел «Побочное действие»). Увеличение концентрации триглицеридов свыше 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно с летальным исходом.

Желудочно-кишечные нарушения

При терапии изотретиноином отмечалось возникновение воспалительного заболевания кишечника (включая регионарный илеит) у пациентов без нарушений со стороны кишечника в анамнезе. У пациентов с тяжелой (геморрагической) диареей необходимо немедленно отменить изотретиноин.

Пациенты из группы высокого риска

Пациентам из группы высокого риска (с сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом или нарушениями липидного обмена) при лечении изотретиноином может потребоваться более частый лабораторный контроль концентрации глюкозы и/или липидов в сыворотке крови. При применении изотретиноина отмечалось повышение показателей сахара в крови натощак, были впервые диагностированы случаи диабета.

Утилизация неиспользованного препарата/препарата с истекшим сроком годности 

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Верокутан с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат (метилпарабен), пропилпарагидроксибензоат (пропилпарабен). Эти вещества при приеме внутрь могут вызвать аллергические реакции (в том числе, отстроченные).

Препарат Верокутан может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

В ходе терапии изотретиноином наблюдалось нарушение сумеречного зрения, которое в редких случаях сохраняется и после окончания терапии (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Поскольку возникновение данного явления у некоторых пациентов было внезапным, пациентов следует информировать о возможности этого состояния, рекомендуя им соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами.

Хотя сонливость, головокружение и нарушение зрения наблюдались очень редко, пациенты должны быть предупреждены о том, что при возникновении данных явлений не следует управлять транспортными средствами, механизмами или выполнять действия, в ходе которых возникает риск как для самого пациента, так и для других лиц.

Капсулы, 20 мг.

10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки полимерной трехслойной, состоящей из композиции поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилдихлорид и фольги алюминиевой печатной лакированной.

3 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Отпускается по рецепту.

АО «ВЕРОФАРМ», Российская Федерация

Белгородская обл., г. Белгород, ул. Рабочая, д.14.

Тел.: (4722) 21-32-26; факс: (4722) 21-34-71. 

АО «ВЕРОФАРМ»

Российская Федерация, 115088, г. Москва, 2-й Южнопортовый проезд, д. 18, стр. 9, этаж 2.

Тел.: +7 (495) 797-57-37

Факс: +7 (495) 792-53-28

Электронная почта: info@veropharm.ru

Гептор, 400 мг, таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой

Действующее вещество: адеметионин.

Каждая таблетка содержит 400 мг адеметионин-иона.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, продолговатой формы (облонг).

На поперечном разрезе ядро таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

4.1. Показания к применению

Препарат Гептор показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет в качестве вспомогательной терапии при установленных хронических заболеваниях печени, для улучшения и поддержания ее функций; при повышенной утомляемости при установленных хронических заболеваниях печени.

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Гептор составляет 10–25 мг адеметионина на 1 кг массы тела в сутки. Обычно суточная доза составляет 1–2 таблетки в сутки (от 400–800 мг адеметионина в сутки) и может быть увеличена до 4 таблеток в сутки (до 1600 мг адеметионина в сутки). Эффект обычно проявляется через 7–14 дней лечения и сохраняется при дальнейшем применении препарата.

При отсутствии положительного эффекта от проводимой в течение 2 недель терапии препаратом Гептор или ухудшении состояния пациенту следует обратиться к врачу. 

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Клинический опыт применения препарата Гептор не выявил каких-либо различий в его эффективности у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста. Однако, учитывая высокую вероятность имеющихся нарушений функции печени, почек или сердца, другой сопутствующей патологии или одновременной терапии с другими лекарственными средствами, дозу препарата Гептор пожилым пациентам следует подбирать с осторожностью, начиная применение препарата с нижнего предела диапазона доз.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Параметры фармакокинетики адеметионина сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеются ограниченные клинические данные о применении препарата Гептор у пациентов с почечной недостаточностью, в связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Гептор у таких пациентов.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Гептор у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь.

Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, желательно в первой половине дня между приемами пищи.

Таблетки препарата Гептор следует вынимать из блистера непосредственно перед приемом внутрь.

4.3. Противопоказания

• гиперчувствительность к адеметионину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1

• генетические нарушения, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатион-бета-синтазы, нарушение метаболизма витамина В12)

• биполярные расстройства

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Следует соблюдать осторожность при применении препарата при наличии следующих состояний и/или заболеваний:

• одновременный прием адеметионина с антидепрессантами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также лекарственными средствами, содержащими триптофан, в том числе, растительного происхождения (см. раздел 4.5.)

• пожилой возраст

• почечная недостаточность

Учитывая тонизирующий эффект препарата, не рекомендуется принимать перед сном. При применении препарата Гептор пациентами с циррозом печени на фоне гиперазотемии необходим систематический контроль содержания азота в крови.

Во время длительной терапии необходимо определять содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Пациентам с депрессией или получающих антидепрессанты следует обратиться к врачу перед началом приема препарата Гептор. Имеются сообщения о внезапном появлении или нарастании тревоги у пациентов, принимающих адеметионин. В большинстве случаев отмена терапии не требуется, в нескольких случаях тревога исчезала после снижения дозы или отмены препарата.

Поскольку дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты может привести к снижению содержания адеметионина у пациентов группы риска (с анемией, заболеваниями печени, при беременности или вероятностью витаминной недостаточности, в связи с другими заболеваниями или диетой, например, у вегетарианцев), следует контролировать содержание этих витаминов в плазме крови. Если недостаточность обнаружена, рекомендован прием витамина В12 и фолиевой кислоты до начала лечения адеметионином или одновременный прием с адеметионином.

Влияние на результаты определения гомоцистеина иммунологическими методами

Адеметионин искажает результаты иммунологических тестов для определения гомоцистеина, которые могут показать ложное повышение уровня гомоцистеина в плазме крови у пациентов, получающих лечение препаратом Гептор. У данной категории пациентов рекомендуется использовать неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Исследований взаимодействия не проводилось.

Есть сообщение о развитии серотонинового синдрома у пациента, принимавшего адеметионин и кломипрамин. Считается, что такое взаимодействие возможно, и следует с осторожностью применять адеметионин вместе с антидепрессантами из группы СИОЗС, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также лекарственными средствами, содержащими триптофан, в том числе, растительного происхождения.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Применение адеметионина в период беременности не рекомендуется без наблюдения у врача.

Лактация

Применение препарата Гептор в период грудного вскармливания не рекомендуется без наблюдения у врача.

Фертильность

Данные отсутствуют.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат Гептор оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Пациентам, у которых на фоне приема препарата Гептор возникает головокружение и/или снижение артериального давления, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до их исчезновения.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Среди наиболее частых нежелательных реакций, выявленных в ходе клинических исследований с участием приблизительно 2000 пациентов, были: головная боль, тошнота и диарея.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований (n = 1922) и в пострегистрационном периоде наблюдения («спонтанные» сообщения), перечислены ниже и сгруппированы по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000,
 но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нежелательные реакции внутри каждого системно-органного класса расположены в порядке убывания их серьезности с указанием частоты их возникновения (в рамках одной градации частоты).

Системно-органный класс (СОК)	Частота возникновения	Нежелательные реакции
Инфекции и инвазии	Нечасто	Инфекции мочевыводящих путей
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто	Реакции гиперчувствительности, анафилактоидные или анафилактические реакции (в том числе покраснение кожных покровов, одышка, бронхоспазм, боль в спине, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, изменение артериального давления [cнижение артериального давления, повышение артериального давления] или частоты пульса [учащение, урежение])
Психические нарушения	Часто	Тревога, бессонница.
	Нечасто	Ажитация (сильное эмоциональное возбуждение, сопровождающееся двигательным беспокойством), спутанность сознания
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головная боль.
	Нечасто	Головокружение, парестезии, дисгевзия (расстройства вкуса, характеризующиеся утратой вкуса или извращением вкусовых восприятий)
Нарушения со стороны сосудов	Нечасто	«Приливы», снижение артериального давления, флебит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто	Отек гортани
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Боль в животе, диарея, тошнота
	Нечасто	Сухость во рту, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечная боль, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечные расстройства, рвота, эзофагит
	Редко	Вздутие живота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Кожный зуд
	Нечасто	Повышенное потоотделение, ангионевротический отек, кожно-аллергические реакции (в том числе сыпь, кожный зуд, крапивница, эритема)
Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани	Нечасто	Артралгия, мышечные спазмы
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Астения
	Нечасто	Отек, лихорадка, озноб
	Редко	Недомогание.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза. 

Российская Федерация

Федеральная Служба по надзору в сфере здравоохранения Российской Федерации

Адрес: 109012, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.

Телефон: +7 (800) 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.roszdravnadzor.gov.ru/

4.9. Передозировка

Симптомы

Передозировка препаратом Гептор маловероятна.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом и проведение симптоматической терапии.

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: другие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ, аминокислоты и их производные; адеметионин.

Код АТХ: А16АА02

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Адеметионин относится к группе гепатопротекторов. Оказывает желчегонное действие, обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами.

Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) – это аминокислота естественного происхождения, которая присутствует практически во всех тканях и биологических жидкостях в организме. Наибольшая концентрация адеметионина отмечена в печени и мозге. Адеметионин является производным серосодержащей аминокислоты – метионина. Выполняет ключевую роль в метаболических процессах организма, принимает участие в важных биохимических реакциях.

Участвует в синтезе фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот, белков, гормонов и др. Адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глутатиона (обеспечивая окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима А (включается в биохимические реакции цикла трикарбоновых кислот и восполняет энергетический потенциал клетки). Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени. Опосредованно участвует в стимуляции регенерации и пролиферации клеток печени, что уменьшает риск фиброзирования. Адеметионин нормализует синтез эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах, что повышает текучесть и поляризацию мембран. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящие пути. Эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в клетках печени.

Клиническая эффективность и безопасность

У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) адеметионин снижает выраженность кожного зуда и способствует улучшению биохимических показателей крови, в т. ч. концентрации прямого билирубина, активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и др. Желчегонный и гепатопротекторный эффект сохраняется до трех месяцев после прекращения лечения. Показана эффективность при гепатопатиях, обусловленных различными гепатотоксичными препаратами. В ряде исследований была подтверждена эффективность адеметионина при лечении повышенной утомляемости у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

5.2. Фармакокинетические свойства

Абсорбция

Таблетки покрыты пленочной оболочкой, растворяющейся только в кишечнике, благодаря чему адеметионин высвобождается в двенадцатиперстной кишке.

Максимальная концентрация (Cmax) адеметионина в плазме крови зависит от дозы и составляет 0,5–1 мг/л через 3–5 ч после однократного приема внутрь в дозах от 400 до 1 000 мг. Cmax адеметионина в плазме крови снижается до исходного уровня в течение 24 ч. Биодоступность адеметионина при пероральном приеме увеличивается при приеме препарата натощак.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - незначительное, составляет ≤5 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Отмечается значительное увеличение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени. Процесс образования, расходования и повторного образования адеметионина называется циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимые метилазы используют адеметионин в качестве субстрата для продукции S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозилгомоцистеингидралазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации до метионина путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В итоге метионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.

Элиминация

Период полувыведения (Т1/2) – 1,5 часа. Выводится почками. В исследованиях у здоровых добровольцев при приеме внутрь меченного (метил 14С) S-аденозил-L-метионина в моче было обнаружено 15,5 ± 1,5 % радиоактивности через 48 часов, а в кале – 23,5 ± 3,5 % радиоактивности через 72 часа. Таким образом, около 60 % было задепонировано.

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Кросповидон (Полипласдон Икс Эл-10)*
Целлюлоза микрокристаллическая
Маннитол (маннит)
Магния стеарат
Оболочка:
Смесь для покрытия пленочной оболочкой желтого цвета
[Метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер (1:1)
Тальк
Титана диоксид
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
Триэтилцитрат
Натрия гидрокарбонат
Натрия лаурилсульфат
Железа оксид желтый
Хинолиновый желтый алюминиевый лак]
Гипромеллоза (Оксипропилметилцеллюлоза)
Коповидон (Пласдон ЭС-630)*
Макрогол 6000 (Полиэтиленгликоль 6000)
*Допускается использование вспомогательных веществ аналогичного качества с другими торговыми наименованиями

6.2. Несовместимость

Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)

2 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

6.5. Характер и содержание упаковки

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки комбинированной (ОПА/АЛ/ПВХ) и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1 или 2, или 3, или 4, или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

6.6. Особые меры предосторожности при утилизации использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при работе с ним

Таблетки препарата Гептор следует вынимать из блистера непосредственно перед приемом внутрь. (см. раздел 4.2).

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Российская Федерация

АО «ВЕРОФАРМ»

115088, г. Москва, 2-й Южнопортовый проезд, д. 18, стр. 9, этаж 2.

Тел.: +7 (495) 797-57-37

Факс: +7 (495) 792-53-28

Адрес электронной почты: info@veropharm.ru

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация

АО «ВЕРОФАРМ»

115088, г. Москва, 2-й Южнопортовый проезд, д. 18, стр. 9, этаж 2.

Тел.: +7 (495) 797-57-37

Факс: +7 (495) 792-53-28

Адрес электронной почты: info@veropharm.ru

Гептрал, 500 мг, таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой

Действующее вещество: адеметионин.
Каждая таблетка кишечнорастворимая, покрытая пленочной оболочкой, содержит 500 мг адеметионина (в виде 949 мг адеметионина 1,4-бутандисульфоната).
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой.
Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, гладкие, от белого до светло-желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до светло-желтого цвета.

4.1. Показания к применению
Препарат Гептрал показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет при следующих состояниях:

• Внутрипеченочный холестаз при прецирротических и цирротических состояниях, который может наблюдаться при следующих заболеваниях:
•  жировая дистрофия печени; 
• хронический гепатит; 
• токсические поражения печени различной этиологии, включая алкогольные, вирусные, лекарственные (антибиотики; противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы); 
• хронический бескаменный холецистит; 
• холангит; 
• цирроз печени; 
• энцефалопатия, в т. ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (алкогольная и др.).
• Внутрипеченочный холестаз у беременных.
• Симптомы депрессии.
• Повышенная утомляемость при хронических заболеваниях печени. 
  

4.2. Режим дозирования и способ применения
Режим дозирования
Рекомендуемая доза препарата Гептрал составляет 10–25 мг адеметионина на 1 кг массы тела в сутки внутрь.

Начальная терапия
Обычно суточная доза для препарата в дозировке 500 мг составляет 1–2 таблетки в сутки (500–1 000 мг адеметионина в сутки) и может быть увеличена до 3 таблеток в сутки (1 500 мг адеметионина в сутки).

Поддерживающая терапия
От 500 мг/сутки до 1 500 мг/сутки. Терапия препаратом Гептрал может быть начата с внутривенного или внутримышечного введения с последующим применением препарата Гептрал в виде таблеток или сразу с применения препарата Гептрал в виде таблеток.

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Клинический опыт применения препарата Гептрал не выявил каких-либо различий в его эффективности у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста. Однако, учитывая высокую вероятность имеющихся нарушений функции печени, почек или сердца, другой сопутствующей патологии или одновременной терапии с другими лекарственными средствами, дозу препарата Гептрал пожилым пациентам следует подбирать с осторожностью, начиная применение препарата с нижнего предела диапазона доз.

Пациенты с нарушением функции печени
Параметры фармакокинетики адеметионина сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Пациенты с нарушением функции почек
Имеются ограниченные клинические данные о применении препарата Гептрал у пациентов с почечной недостаточностью, в связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Гептрал у таких пациентов.

Дети
Безопасность и эффективность препарата Гептрал у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения
Внутрь. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, желательно в первой половине дня между приемами пищи. Таблетки препарата Гептрал следует вынимать из блистера непосредственно перед приемом внутрь. В случае если таблетки имеют цвет, отличный от белого до светло-желтого цвета (вследствие негерметичности алюминиевой фольги), препарат Гептрал применять не рекомендуется.

4.3. Противопоказания

• гиперчувствительность к адеметионину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.; 
• генетические нарушения, влияющие на метиониновый цикл, и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатионин бета-синтазы, нарушение метаболизма витамина В₁₂);
• биполярное расстройство (см. раздел 4.4.);;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения адеметионина не установлены).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
С осторожностью:

• беременность (I триместр) и период грудного вскармливания (см. раздел 4.6.);
• одновременный прием с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также безрецептурными препаратами и препаратами растительного происхождения, содержащими триптофан (см. раздел 4.5.);
• пожилой возраст; 
• почечная недостаточность.
  

Особые указания
Учитывая тонизирующий эффект препарата, не рекомендуется принимать его перед сном.
При применении препарата Гептрал пациентами с циррозом печени на фоне гиперазотемии необходим систематический контроль содержания азота в крови. Во время длительной терапии необходимо определять концентрацию мочевины и креатинина в плазме крови.
Не рекомендуется применять адеметионин пациентам с биполярным расстройством. Есть сообщения о переходе депрессии в гипоманию или манию у пациентов, принимавших адеметионин.
У пациентов с депрессией имеется повышенный риск суицида и других серьезных нежелательных явлений, поэтому во время лечения адеметионином такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врача для оценки и лечения симптомов депрессии. Пациенты должны информировать врача в случае, если отмечающиеся у них симптомы депрессии, не уменьшаются или усугубляются при терапии адеметионином.
Также имеются сообщения о внезапном появлении или нарастании тревоги у пациентов, принимающих адеметионин. В большинстве случаев отмена терапии не требовалась, в некоторых случаях тревога исчезала после снижения дозы или отмены препарата.
Поскольку дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты может приводить к снижению содержания адеметионина у пациентов группы риска (с анемией, заболеваниями печени, беременностью или вероятностью витаминной недостаточности, в связи с другими заболеваниями или диетой, например, у вегетарианцев), следует контролировать содержание витаминов в плазме крови. Если недостаточность обнаружена, рекомендован прием витамина В₁₂ и/или фолиевой кислоты до начала лечения адеметионином или одновременный прием с адеметионином.

Влияние на результаты определения гомоцистеина иммунологическими методами
Адеметионин искажает результаты иммунологических тестов для определения гомоцистеина, которые могут показать ложное повышение уровня гомоцистеина в плазме крови у пациентов, получающих лечение препаратом Гептрал. У данной категории пациентов рекомендуется использовать неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Известных взаимодействий с другими лекарственными средствами не наблюдалось. Есть сообщение о развитии синдрома избытка серотонина у пациента, принимавшего адеметионин и кломипрамин. Считается, что такое взаимодействие возможно, и следует с осторожностью применять адеметионин вместе с антидепрессантами из группы СИОЗС, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также лекарственными средствами, содержащими триптофан, в том числе растительного происхождения.

4.6. Фертильность, беременность и лактация
Беременность
В клинических исследованиях было показано, что применение адеметионина в III триместре беременности не вызывало нежелательных реакций. Применение адеметионина в I и II триместрах беременности допускается только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация
Применение адеметионина в период лактации допускается только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность
Данные отсутствуют.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Препарат Гептрал оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Пациентам, у которых на фоне приема препарата Гептрал возникает головокружение, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до его исчезновения.

4.8. Нежелательные реакции
Резюме профиля безопасности
Среди наиболее частых нежелательных реакций, выявленных в ходе клинических исследований с участием приблизительно 2 000 пациентов, были: головная боль, тошнота и диарея.

Табличное резюме нежелательных реакций
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований (n = 1922) и в пострегистрационном периоде наблюдения («спонтанные» сообщения), перечислены ниже и сгруппированы по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Нежелательные реакции внутри каждого системно-органного класса расположены в порядке убывания их серьезности с указанием частоты их возникновения (в рамках одной градации частоты).

Системно-органный класс (СОК)	Частота возникновения	Нежелательные реакции
Инфекции и инвазии	Нечасто	Инфекции мочевыводящих путей
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто	Реакции гиперчувствительности*, анафилактоидные* или анафилактические реакции (в том числе гиперемия кожных покровов, одышка, бронхоспазм, боль в спине, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, изменение артериального давления [артериальная гипотензия, артериальная гипертензия] или частоты пульса [тахикардия, брадикардия])*
Психические нарушения	Часто	Тревога, бессонница
	Нечасто	Ажитация, спутанность сознания
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головная боль
	Нечасто	Головокружение, парестезия, дисгевзия*
Нарушения со стороны сосудов	Нечасто	«Приливы», артериальная гипотензия, флебит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто	Отек гортани*
Желудочнокишечные нарушения	Часто	Боль в животе, диарея, тошнота
	Нечасто	Сухость во рту, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечная боль, желудочнокишечное кровотечение, желудочнокишечные расстройства, рвота, эзофагит
	Редко	Вздутие живота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Кожный зуд
	Нечасто	Повышенное потоотделение, ангионевротический отек*, кожноаллергические реакции (в том числе сыпь, кожный зуд, крапивница, эритема)*
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Нечасто	Артралгия, мышечные спазмы
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Астения
	Нечасто	Отек, лихорадка, озноб*
	Редко	Недомогание

*Нежелательные реакции, выявленные при пострегистрационном применении адеметионина («спонтанные» сообщения), не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, были отнесены к числу нежелательных реакций с частотой встречаемости «нечасто».

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)
109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Телефон: +7 800 550 99 03
Эл. почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru
https://roszdravnadzor.gov.ru

Республика Армения
«Научный Центр Экспертизы Лекарств и медицинских технологий им. Академика Э. Габриеляна» АОЗТ
0051, Ереван, пр. Комитаса 49/5
Телефон: (+374 60) 83-00-73, (+374 10) 23-08-96, (+374 10) 23-16-82
Горячая линия: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05
E-mail: vigilance@pharm.am
Сайт: www.pharm.am

Республика Беларусь
Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
220037, Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер. 2а
Телефон: +375 17 242-00-29
E-mail: rcpl@rceth.by
Сайт: https://rceth.by

Республика Казахстан
Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)
Телефон: +7 7172 235-135
Эл. почта: pdlc@dari.kz
https://www.ndda.kz

Кыргызская Республика
Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения в Кыргызской Республике
720044, г. Бишкек, ул.3-я линия, 25
Телефон: 0800 800-26-26; +996 312 21-92-88
Факс: (996) 312-21-05-08
E-mail: dlomt@pharm.kg
Сайт: http://www.pharm.kg

4.9. Передозировка
Передозировка препаратом Гептрал маловероятна.

Лечение
В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом и проведение симптоматической терапии.

5.1. Фармакодинамические свойства

Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Адеметионин относится к группе гепатопротекторов, обладает также антидепрессивной активностью. Оказывает холеретическое и холекинетическое действие, обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами. Восполняет дефицит S-аденозил-L-метионина (адеметионина) и стимулирует его выработку в организме, содержится во всех средах организма. Наибольшая концентрация адеметионина отмечена в печени и мозге. Выполняет ключевую роль в метаболических процессах организма, принимает участие в важных биохимических реакциях: трансметилировании, транссульфурировании, трансаминировании. В реакциях трансметилирования адеметионин донирует метильную группу для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот, белков, гормонов и др. В реакциях транссульфурирования адеметионина является предшественником цистеина, таурина, глутатиона (обеспечивая окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима А (включается в биохимические реакции цикла трикарбоновых кислот и восполняет энергетический потенциал клетки). Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени. После декарбоксилирования участвует в реакциях аминопропилирования, как предшественник полиаминов – путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом, что уменьшает риск фиброзирования. Оказывает холеретическое действие. Адеметионин нормализует синтез эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах, что повышает текучесть и поляризацию мембран. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящие пути. Эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в гепатоците, осуществляя их конъюгирование и сульфатирование. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме этого, сами сульфатированные желчные кислоты дополнительно защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).

Клиническая эффективность и безопасность
У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза адеметионин снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в т. ч. концентрации прямого билирубина, активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и др. Холеретический и гепатопротективный эффект сохраняется до трех месяцев после прекращения лечения. Показана эффективность при гепатопатиях, обусловленных различными гепатотоксичными препаратами. Антидепрессивная активность проявляется постепенно, начиная с конца первой недели лечения, и стабилизируется в течение двух недель лечения. В ряде исследований была подтверждена эффективность адеметионина при лечении повышенной утомляемости у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Объединенный анализ данных, полученный у пациентов с наличием симптомов повышенной утомляемости до начала лечения, доказал эффект лечения адеметионином в отношении уменьшения симптомов повышенной утомляемости в сочетании с рядом других симптомов, таких как депрессия, иктеричность кожных покровов и слизистых, недомогание и кожный зуд. Лечение адеметионином достоверно улучшало настроение у пациентов с алкогольной болезнью печени, у которых одновременно был достигнут ответ со стороны симптомов повышенной утомляемости. Кроме того, у пациентов с алкогольной болезнью печени и неалкогольной жировой болезнью печени с достигнутым ответом на лечение адеметионином со стороны симптомов повышенной утомляемости также наблюдалось достоверное ослабление таких симптомов, как иктеричность кожных покровов и слизистых, недомогание и кожный зуд.

5.2. Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Максимальная концентрация (Cmax) адеметионина в плазме крови зависит от дозы и составляет 0,5–1 мг/л через 3–5 ч после однократного приема внутрь в дозах от 400 до 1 000 мг. Биодоступность увеличивается при приеме натощак. Cmax адеметионина в плазме крови снижается до исходного уровня в течение 24 ч.

Распределение
При применении адеметионина в дозе 500 мг объем распределения (Vd) составляет 0,44 л/кг. Связывание с белками плазмы крови незначительное, составляет ≤ 5 %.

Биотрансформация
Процесс образования, расходования и повторного образования адеметионина называется циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимые метилазы используют адеметионин в качестве субстрата для продукции S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозилгомоцистеингидралазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации до метионина путем переноса метильной группы от 5- метилтетрагидрофолата. В итоге метионин может быть преобразован при помощи метионин-аденозил-трансферазы I типа в адеметионин, завершая цикл.

Элиминация
В исследованиях у здоровых добровольцев при приеме внутрь меченого (метил 14C) S-aденозил-L-метионина в моче было обнаружено 15,5 ± 1,5 % радиоактивности через 48 ч, a в кале – 23,5 ± 3,5 % радиоактивности через 72 ч. Таким образом, около 60 % было задепонировано.

6.1. Перечень вспомогательных веществ
Кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), магния стеарат; оболочка таблетки: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер (1:1), макрогол-6000, полисорбат-80, симетикон, натрия гидроксид, тальк.

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 25 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки
По 10 таблеток в блистере из OПА/АЛЮ/ПВХ и лакированной печатной алюминиевой фольги.
По 1 или 2 блистера вместе с листком-вкладышем в картонной пачке.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения препарата, и другие манипуляции с препаратом
Нет особых требований к утилизации.

Эбботт Лэбораториз ГмбХ
Фройндаллее 9А, 30173 Ганновер, Германия.

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения
На территории Российской Федерации:
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, дом 16А, стр. 1.
Тел.: +7 (495) 258 42 80
Факс: +7 (495) 258 42 81
abbott-russia@abbott.com

На территории Республики Казахстан и Кыргызской Республики:
ТОО «Абботт Казахстан»
050060 г. Алматы, ул. Еділ Ерғожин, дом 1, офис 90.
тел.: +7 727 2447544
pv.kazakhstan@abbott.com

На территории Республики Беларусь и Республики Армения:
Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике Беларусь
220073 Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503.
тел.: +375 172591295 Также сообщить в Абботт о нежелательной реакции при применении препарата или о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно).
pv.cis@abbott.com

Гептрал, 400 мг, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения

Действующее вещество: адеметионин
Каждый флакон с лиофилизатом содержит адеметионина 1,4-бутандисульфонат 760 мг (эквивалентно 400 мг иона адеметионина). Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий (см. раздел 4.4). Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1. 

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения. Лиофилизированный препарат от практически белого до белого с желтоватым оттенком цвета. Растворитель — прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. Восстановленный раствор — прозрачный раствор от бесцветного до желтого цвета.

4.1. Показания к применению 
Препарат Гептрал показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет при следующих состояниях:
• Внутрипеченочный холестаз при прецирротических и цирротических состояниях, который может наблюдаться при следующих заболеваниях:
– жировая дистрофия печени;
– хронический гепатит;
– токсические поражения печени различной этиологии, включая алкогольные, вирусные, лекарственные (антибиотики; противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы);
– хронический бескаменный холецистит;
– холангит;
– цирроз печени;
– энцефалопатия, в т.ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (алкогольная и др.).
• Внутрипеченочный холестаз у беременных.
• Симптомы депрессии.

4.2. Режим дозирования и способ применения
Терапия препаратом Гептрал может быть начата с внутривенного или внутримышечного введения с последующим применением препарата Гептрал в виде таблеток или сразу с применения препарата Гептрал в виде таблеток.

Режим дозирования

Начальная терапия
Рекомендуемая доза составляет 5–12 мг/кг в сутки внутривенно или внутримышечно.
Депрессия
400–800 мг в сутки (1–2 флакона в сутки) в течение 15–20 дней.
Внутрипеченочный холестаз
400–800 мг в сутки (1–2 флакона в сутки) в течение 2 недель.

Поддерживающая терапия
При необходимости поддерживающей терапии рекомендуется продолжить прием препарата Гептрал в виде таблеток в дозе 800–1600 мг в сутки на протяжении 2–4 недель.

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Клинический опыт применения препарата Гептрал не выявил каких-либо различий в его эффективности у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста. Однако, учитывая высокую вероятность имеющихся нарушений функции печени, почек или сердца, другой сопутствующей патологии или одновременной терапии с другими лекарственными средствами, дозу препарата Гептрал пациентам пожилого возраста следует подбирать с осторожностью, начиная применение препарата с нижнего предела диапазона доз.

Пациенты с нарушением функции почек
Имеются ограниченные клинические данные о применении препарата Гептрал у пациентов с почечной недостаточностью, в связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Гептрал у таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени
Параметры фармакокинетики адеметионина сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Дети
Безопасность и эффективность препарата Гептрал у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения
Внутривенно или внутримышечно.
Перед применением лиофилизат для внутримышечного и внутривенного введения следует растворить с использованием прилагаемого растворителя. Остаток препарата должен быть утилизирован. Соответствующую дозу препарата для внутривенного введения далее следует растворить в 250 мл физиологического раствора или 5 % раствора глюкозы и ввести медленно в течение 1-2 часов.
Препарат нельзя смешивать со щелочными растворами и растворами, содержащими ионы кальция. В случае если лиофилизат имеет цвет, отличный от практически белого до белого с желтоватым оттенком цвета (вследствие трещины во флаконе или воздействия тепла), препарат Гептрал использовать не рекомендуется.

4.3. Противопоказания
• гиперчувствительность к адеметионину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.;
• генетические нарушения, влияющие на метиониновый цикл, и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатионин бетасинтазы, нарушение метаболизма цианокобаламина);
• биполярные расстройства (см. раздел 4.4.);
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения адеметионина не установлены).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
С осторожностью
• Беременность (I триместр);
• Период грудного вскармливания;
• Одновременный прием с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также препаратами растительного происхождения и препаратами, содержащими триптофан (см. раздел 4.5.);
• Пожилой возраст;
• Почечная недостаточность.

Особые указания
Внутривенное введение проводят медленно (см. раздел 4.2.). Учитывая тонизирующий эффект препарата, не рекомендуется его применение перед сном.
При применении препарата Гептрал пациентами с циррозом печени на фоне гиперазотемии необходим систематический контроль концентрации азота в крови. Во время длительной терапии необходимо определять концентрацию мочевины и креатинина в плазме крови.
Не рекомендуется применять адеметионин пациентам с биполярным расстройством. Есть сообщения о переходе депрессии в гипоманию или манию у пациентов, принимавших адеметионин.
У пациентов с депрессией имеется повышенный риск суицида и других серьезных нежелательных явлений, поэтому во время лечения адеметионином такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врача для оценки и лечения симптомов депрессии. Пациенты должны информировать врача в случае, если отмечающиеся у них симптомы депрессии не уменьшаются или усугубляются при терапии адеметионином.
Также имеются сообщения о внезапном появлении или нарастании тревоги у пациентов, принимающих адеметионин. В большинстве случаев отмена терапии не требуется, в нескольких случаях тревога исчезала после снижения дозы или отмены препарата. Поскольку дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты может снизить содержание адеметионина у пациентов группы риска (с анемией, заболеваниями печени, при беременности или вероятностью витаминной недостаточности, в связи с другими заболеваниями или диетой, например, у вегетарианцев), следует контролировать содержание витаминов в плазме крови. Если недостаточность обнаружена, рекомендован прием цианокобаламина и фолиевой кислоты до начала лечения адеметионином или одновременный прием с адеметионином.

Влияние на результаты определения гомоцистеина иммунологическими методами
Адеметионин может искажать результаты иммунологических тестов для определения гомоцистеина, которые могут показать ложное повышение уровня гомоцистеина в плазме крови у пациентов, получающих лечение препаратом Гептрал (адеметионин). У данной категории пациентов рекомендуется использовать неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

Вспомогательные вещества
Препарат Гептрал в форме лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 400 мг содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 дозу, то есть практически не содержит натрия.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Известных взаимодействий с другими лекарственными средствами не наблюдалось. Есть сообщение о развитии синдрома избытка серотонина у пациента, принимавшего адеметионин и кломипрамин. Считается, что такое взаимодействие возможно и следует с осторожностью назначать адеметионин вместе с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также травами и препаратами, содержащими триптофан (см. раздел 4.4.).

4.6. Фертильность, беременность и лактация
Беременность
В клинических исследованиях было показано, что применение адеметионина в последнем триместре беременности не вызывало нежелательных реакций. Применение адеметионина в первом триместре беременности допускается только если потенциальная польза для женщины превышает возможный риск для плода.
Лактация
Применение адеметионина в период лактации допускается только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
Фертильность
Данные отсутствуют.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
У некоторых пациентов при применении адеметионина может возникнуть головокружение. Не рекомендуется водить автомобиль и работать с механизмами во время приема препарата до тех пор, пока у пациента не возникнет уверенность, что терапия не влияет на способность заниматься подобного вида деятельностью.

4.8. Нежелательные реакции
Резюме профиля безопасности
Среди наиболее частых нежелательных реакций, выявленных в ходе клинических исследований с участием примерно 2000 пациентов, были: головная боль, тошнота и диарея.
Табличное резюме нежелательных реакций
Ниже приведены данные о побочных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований (n=1922) и при постмаркетинговом применении адеметионина («спонтанные» сообщения). Все реакции распределены по системам органов и частоте развития: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Нежелательные реакции внутри каждого системно-органного класса расположены в порядке убывания их серьезности с указанием частоты их возникновения (в рамках одной градации частоты).

Системноорганный класс (СОК)	Частота возникновения	Нежелательные реакции
Инфекции и инвазии	Нечасто	Инфекции мочевыводящих путей
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто	Реакции гиперчувствительности*, анафилактоидные* или анафилактические реакции (например, гиперемия кожных покровов, одышка, бронхоспазм, боль в спине, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, изменение артериального давления [артериальная гипотензия, артериальная гипертензия] или частоты пульса [тахикардия, брадикардия])*
Психические нарушения	Часто	Тревога, бессонница
	Нечасто	Ажитация, спутанность сознания
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головная боль
	Нечасто	Головокружение, парестезия, дисгевзия*
Нарушения со стороны сосудов	Нечасто	«Приливы», артериальная гипотензия, флебит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто	Отек гортани*
Желудочнокишечные нарушения	Часто	Боль в животе, диарея, тошнота
	Нечасто	Сухость во рту, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечная боль, желудочнокишечное кровотечение, желудочнокишечные расстройства, рвота, эзофагит
	Редко	Вздутие живота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Кожный зуд
	Нечасто	Повышенное потоотделение, ангионевротический отек*, кожноаллергические реакции (в том числе сыпь, кожный зуд, крапивница, эритема)*
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Нечасто	Артралгия, мышечные спазмы
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Астения
	Нечасто	Отек, лихорадка, озноб*, реакции в месте инъекции*, некроз кожи в месте введения*
	Редко	Недомогание

*Нежелательные реакции, выявленные при пострегистрационном применении адеметионина («спонтанные» сообщения), не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, были отнесены к числу нежелательных реакций с частотой встречаемости «нечасто» на основании того, что верхний предел 95 % доверительного интервала оценки встречаемости не превышает 3/Х, где Х=1992 (общее количество пациентов, участвовавших в клинических испытаниях).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)
109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Телефон: +7 800 550 99 03
Эл. почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru
https://roszdravnadzor.gov.ru
Республика Казахстан
Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий»
Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения
Республики Казахстан
010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)
Телефон: +7 7172 235-135
Эл. почта: pdlc@dari.kz
https://www.ndda.kz
Кыргызская Республика
Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения в Кыргызской Республике
720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25
Телефон: 0800 800-26-26; +996 312 21-92-88
Факс: (996) 312-21-05-08
E-mail: dlomt@pharm.kg
Сайт: http://www.pharm.kg
Республика Армения
«Научный Центр Экспертизы Лекарств и медицинских технологий им. Академика
Э. Габриеляна» АОЗТ
0051, Ереван, пр. Комитаса 49/5
Телефон: (+374 60) 83-00-73, (+374 10) 23-08-96, (+374 10) 23-16-82
Горячая линия: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05
E-mail: vigilance@pharm.am
Сайт: www.pharm.am

4.9. Передозировка
Передозировка препаратом Гептрал маловероятна.
Лечение
В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом и проведение симптоматической терапии.

5.1. Фармакодинамические свойства 

Фармакотерапевтическая группа: другие средства для лечения заболеваний желудочнокишечного тракта и нарушений обмена веществ; аминокислоты и их производные.

Код АТХ: А16АА02

Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Адеметионин относится к группе гепатопротекторов, обладает также антидепрессивной активностью. Оказывает холеретическое и холекинетическое действие, обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами.
Восполняет дефицит S-аденозил-L-метионина (адеметионина) и стимулирует его выработку в организме, содержится во всех средах организма. Наибольшая концентрация адеметионина отмечена в печени и мозге. Выполняет ключевую роль в метаболических процессах организма, принимает участие в важных биохимических реакциях: трансметилировании, транссульфурировании, трансаминировании. В реакциях трансметилирования адеметионин донирует метильную группу для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот, белков, гормонов и др. В реакциях транссульфурирования адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глутатиона (обеспечивая окислительновосстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима А (включается в биохимические реакции цикла трикарбоновых кислот и восполняет энергетический потенциал клетки). Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени. После декарбоксилирования участвует в реакциях аминопропилирования, как предшественник полиаминов - путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом, что уменьшает риск фиброзирования. Оказывает холеретическое действие. Адеметионин нормализует синтез эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах, что повышает текучесть и поляризацию мембран. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящие пути. Эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в гепатоците, осуществляя их конъюгирование и сульфатирование. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме этого, сами сульфатированные желчные кислоты дополнительно защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).

Клиническая эффективность и безопасность
У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза адеметионин снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в т.ч. концентрации прямого билирубина, активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и др. Холеретический и гепатопротективный эффект сохраняется до 3 месяцев после прекращения лечения. Показана эффективность при гепатопатиях, обусловленных различными гепатотоксичными препаратами. Антидепрессивная активность проявляется постепенно, начиная с конца первой недели лечения, и стабилизируется в течение 2 недель лечения.

5.2. Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Биодоступность при парентеральном введении – 96 %, концентрация в плазме достигает максимальных значений через 45 минут.
Распределение
Связь с белками плазмы крови – незначительная, составляет ≤ 5 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Отмечается значительное увеличение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости.
Биотрансформация
Метаболизируется в печени. Процесс образования, расходования и повторного образования адеметионина называется циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимые метилазы используют адеметионин в качестве субстрата для продукции S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S аденозилгомоцистеингидралазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации до метионина путем переноса метильной группы от 5 метилтетрагидрофолата. В итоге метионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.
Элиминация
Период полувыведения (T1/2) – 1,5 ч. Выводится с мочой.

6.1. Перечень вспомогательных веществ
Растворитель:
L-лизин
Натрия гидроксид
Вода для инъекций

6.2. Несовместимость
Разведенный препарат не следует смешивать со щелочными растворами и с растворами, содержащими ионы кальция. Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе 4.2 и 6.6.

6.3. Срок годности (срок хранения)
2 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 25 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки
760 мг лиофилизата во флаконе из бесцветного стекла типа I, укупоренном пробкой резиновой с алюминиевым колпачком с пластмассовой крышкой.
Растворитель по 5 мл в ампулы из стекла типа I с точкой надлома.
По 5 флаконов и 5 ампул в картонную пачку вместе с листком-вкладышем.
По 5 флаконов и 5 ампул в пластиковую контурную ячейковую упаковку, покрытую алюминиевой фольгой. По 1 контурной ячейковой упаковке в картонную пачку вместе с листком-вкладышем. 

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения препарата, и другие манипуляции с препаратом
Нет особых требований к утилизации.

Эбботт Лэбораториз ГмбХ
Фройндаллее 9A, 30173 Ганновер, Германия.

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения
Претензии потребителей направлять по адресу:
Российская Федерация:
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, дом 16А, стр. 1.
Тел.: +7 (495) 258 42 80
Факс: +7 (495) 258 42 81
abbott-russia@abbott.com
Республика Казахстан и Кыргызская Республика:
ТОО «Абботт Казахстан»
050060 г. Алматы, ул. Еділ Ерғожин, дом 1, офис 90.
тел.: +7 727 2447544
pv.kazakhstan@abbott.com
  Республика Армения: Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в
Республике Беларусь
220073 Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503.
тел.: +375 172591295

Также сообщить в Абботт о нежелательной реакции при применении препарата или о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно). pv.cis@abbott.com.

Дюспаталин, 135 мг, таблетки покрытые оболочкой. 

Действующее вещество: мебеверин. Каждая таблетка содержит 135 мг мебеверина (в виде гидрохлорида). Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза, сахароза (см. раздел 4.4.). Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки покрытые оболочкой. Круглые таблетки покрытые оболочкой, белого цвета.

4.1. Показания к применению
Препарат Дюспаталин показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет для симптоматического лечения боли, спазмов, дисфункции и дискомфорта в области кишечника, связанных с синдромом раздраженного кишечника. Симптомы могут включать: боль в области живота, спазмы, ощущение вздутия и метеоризм, изменение частоты стула (диарея, запор или чередование диареи и запоров), изменение консистенции стула.

4.2. Режим дозирования и способ применения
Режим дозирования По одной таблетке 3 раза в день, приблизительно за 20 минут до еды. В начале применения препарата продолжительность терапии должна составлять не менее 6–8 недель с целью адекватной оценки эффективности лечения. Продолжительность применения препарата не ограничена. Если пациент забыл принять одну или несколько доз, прием препарата следует продолжать со следующей дозы. Не следует принимать одну или несколько пропущенных доз в дополнение к обычной дозе.

Особые группы пациентов
Исследования режима дозирования у пожилых пациентов, пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не проводились. Доступные данные о постмаркетинговом применении препарата не выявили специфических факторов риска при его применении у пожилых пациентов и пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью. Изменения режима дозирования у пожилых пациентов и пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не требуется.

Дети
Безопасность и эффективность препарата Дюспаталин у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения
Для приема внутрь. Таблетки необходимо проглатывать, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды (не менее 100 мл).


4.3. Противопоказания
• гиперчувствительность к мебеверину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• возраст до 18 лет;
• врожденная непереносимость галактозы (лактозы) или фруктозы, недостаточность лактазы, дефицит сахаразы/изомальтазы, синдром глюкозогалактозной мальабсорбции;
• беременность и период грудного вскармливания (см. раздел 4.6.).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
Перед приемом препарата Дюспаталин пациенту необходимо проконсультироваться с врачом, в случае:
• если симптомы заболевания возникли впервые;
• непреднамеренной и необъяснимой потери веса;
• анемии;
• ректального кровотечения или примеси крови в стуле;
• лихорадки;
• если у кого-то в семье пациента был диагностирован рак толстой кишки, целиакия или воспалительные заболевания кишечника;
• возраста старше 50 лет, и если симптомы заболевания возникли впервые;
• недавнего применения антибиотиков.

Пациенту следует обратиться к врачу, если на фоне приема препарата состояние ухудшилось или не наступило улучшение симптомов после 2 недель применения.

Вспомогательные вещества
Препарат Дюспаталин содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат. Препарат Дюспаталин содержит сахарозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы/изомальтазы не следует принимать этот препарат.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Проводились только исследования по взаимодействию данного препарата с алкоголем. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие какого-либо взаимодействия между препаратом Дюспаталин и этиловым спиртом.

4.6. Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Имеются только крайне ограниченные данные о применении мебеверина беременными женщинами. Данных исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности. Не рекомендуется применять препарат Дюспаталин во время беременности.

Лактация
Информации об экскреции мебеверина или его метаболитов в грудное молоко недостаточно. Исследования экскреции мебеверина в молоко у животных не проводились. Не следует принимать препарат Дюспаталин во время кормления грудью.

Фертильность
Клинические данные по влиянию препарата на фертильность у мужчин или женщин отсутствуют, однако известные исследования на животных не продемонстрировали неблагоприятных эффектов препарата Дюспаталин.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Исследования влияния препарата Дюспаталин на способность к управлению автомобилем и другими механизмами не проводились. Фармакологические свойства препарата, а также опыт его применения не свидетельствуют о каком-либо неблагоприятном влиянии мебеверина на способность к управлению автомобилем и другими механизмами.

4.8. Нежелательные реакции
Резюме нежелательных реакций
Сообщения о перечисленных нежелательных реакциях носили спонтанный характер, и для точной оценки частоты случаев имеющихся данных недостаточно.
Аллергические реакции наблюдались преимущественно со стороны кожных покровов, но отмечались также и другие проявления аллергии
Нарушения со стороны иммунной системы:
Реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции − серьезные аллергические реакции, которые могут включать: затруднение дыхания, учащенный пульс, резкое снижение артериального давления (слабость и головокружение), потоотделение).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Крапивница (аллергическая сыпь), ангионевротический отек (серьезная аллергическая реакция, которая может включать: затруднение дыхания, отечность лица, шеи, губ, языка, горла), отек лица, экзантема (кожная сыпь).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)
109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4,
Телефон: +7 800 550-99-03
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru
Сайт: https://roszdravnadzor.gov.ru

4.9. Передозировка
В случае передозировки препаратом Дюспаталин пациенту необходимо незамедлительно обратиться к врачу.
Симптомы
Теоретически, в случае передозировки возможно повышение возбудимости центральной нервной системы. В случаях передозировки мебеверина симптомы либо отсутствовали, либо были незначительными и, как правило, быстро обратимыми. Отмечавшиеся симптомы передозировки носили неврологический и сердечно-сосудистый характер.
Лечение
Специфический антидот неизвестен. Рекомендуется симптоматическое лечение. Промывание желудка необходимо только в случае, если интоксикация выявлена в течение приблизительно одного часа после приема нескольких доз препарата. Мероприятия по снижению уровня всасывания не требуются.

5.1. Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: средства для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта; синтетические антихолинергические средства, эфиры с третичной аминогруппой.

Механизм действия
Спазмолитик миотропного действия, оказывает прямое действие на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) без влияния на нормальную перистальтику кишечника.
Множественные механизмы, такие как снижение проницаемости ионных каналов, блокада обратного захвата норадреналина, местное анестезирующее действие, а также изменение абсорбции воды, могут вызвать местное действие мебеверина на ЖКТ, однако точный механизм действия не известен. Посредством этих механизмов мебеверин обладает спазмолитическим действием, нормализуя перистальтику кишечника и не вызывая постоянной релаксации гладкомышечных клеток ЖКТ («гипотонию»).

Фармакодинамические эффекты
Системные нежелательные реакции, в том числе антихолинергические, отсутствуют. Продолжительность применения препарата не ограничена. В первые 2–4 недели терапии отмечается стойкое улучшение симптомов. Наиболее выраженная эффективность может наблюдаться после 6–8 недель терапии. При выборе длительности курса терапии необходимо учитывать индивидуальные особенности течения заболевания и выраженность симптомов. С целью дальнейшего улучшения симптомов заболевания рекомендовано продолжение лечения под наблюдением врача в течение 12 месяцев при непрерывной схеме терапии или в течение 6 месяцев при терапии «по требованию».

Клиническая эффективность и безопасность
Результаты клинических исследований подтвердили улучшение симптомов со стороны ЖКТ и качества жизни пациентов в течение 2–4 недель с последующим улучшением при пролонгации лечения до 6–8 недель.

5.2. Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Мебеверин быстро и полностью всасывается после приема внутрь.
Распределение
При приеме повторных доз препарата значительной аккумуляции не происходит.
Биотрансформация
Мебеверина гидрохлорид в основном метаболизируется эстеразами, которые на первом этапе расщепляют эфир на вератровую кислоту и спирт мебеверина. Основным метаболитом, циркулирующим в плазме, является деметилированная карбоновая кислота. Период полувыведения в равновесном состоянии деметилированной карбоновой кислоты составляет приблизительно 2,45 ч. При приеме повторных доз максимальная концентрация деметилированной карбоновой кислоты в крови (Cmax) составляет 1670 нг/мл, время достижения максимальной концентрации деметилированной карбоновой кислоты в крови (Тmax) – 1 ч.
Элиминация
Мебеверин как таковой не выводится из организма, но полностью метаболизируется; его метаболиты практически полностью выводятся из организма. Вератровая кислота выводится почками. Спирт мебеверина также выводится почками, частично в виде карбоновой кислоты и частично в виде деметилированной карбоновой кислоты.

6.1. Перечень вспомогательных веществ
Лактозы моногидрат
Крахмал картофельный
Повидон-К25
Тальк
Магния стеарат
Оболочка
Тальк
Сахароза
Желатин
Акации камедь
Карнаубский воск

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
5 лет.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 30 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки
По 10 таблеток в блистер из ПВХ/алюминиевой фольги. По 1, 5 блистеров вместе с листком-вкладышем в картонную пачку. По 15 таблеток в блистер из ПВХ/алюминиевой фольги. По 1, 2, 6 блистеров вместе с листком-вкладышем в картонную пачку. По 20 таблеток в блистер из ПВХ/алюминиевой фольги. По 1, 2, 3, 5, 6 блистеров вместе с листком-вкладышем в картонную пачку.

 6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения препарата, и другие манипуляции с препаратом
Особые требования отсутствуют.

Нидерланды
Эбботт Хелскеа Продактс Б.В.
С.Д. Ван Хоутенлаан 36, 1381 СП Веесп

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения
Претензии потребителей направлять по адресу:
Российская Федерация ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, д. 16А, стр. 1.
Телефон: +7 495 258-42-80
Факс: +7 495 258-42-81
Электронная почта: abbott-russia@abbott.com

Дюспаталин, 200 мг, капсулы с пролонгированным высвобождением.

Действующее вещество: мебеверин.

Каждая капсула содержит 200 мг мебеверина (в виде гидрохлорида).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Капсулы с пролонгированным высвобождением.

Твердые желатиновые капсулы № 1, непрозрачные, белого цвета с маркировкой «245» на корпусе капсулы. Содержимое капсул – белые или почти белые гранулы.

4.1. Показания к применению

Препарат Дюспаталин показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет для

• симптоматического лечения боли, спазмов, дисфункции и дискомфорта в области кишечника, связанных с синдромом раздраженного кишечника;

• симптоматического лечения спазмов органов желудочно-кишечного тракта (в т. ч. обусловленных органическими заболеваниями).

4.2. Режим дозирования и способ применения

По одной капсуле 2 раза в сутки, одна – утром и одна – вечером, до еды.

В начале применения препарата продолжительность терапии должна составлять не менее 6–8 недель с целью адекватной оценки эффективности лечения.

Продолжительность приема препарата не ограничена.

Если пациент забыл принять одну или несколько доз, прием препарата следует продолжать со следующей дозы. Не следует принимать одну или несколько пропущенных доз в дополнение к обычной дозе.

Особые группы пациентов

Исследования режима дозирования у пожилых пациентов, пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не проводились. Доступные данные о постмаркетинговом применении препарата не выявили специфических факторов риска при его применении у пожилых пациентов и пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью. Изменения режима дозирования у пожилых пациентов и пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не требуется.

Безопасность и эффективность препарата Дюспаталин у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Для приема внутрь.

Капсулы необходимо проглатывать, запивая достаточным количеством воды (не менее 100 мл). Капсулы не следует разжевывать, так как их оболочка обеспечивает длительное высвобождение препарата.

4.3. Противопоказания

• гиперчувствительность к мебеверину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;

• возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности);

• беременность (см. раздел 4.6.).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
Не применимо.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Проводились только исследования по взаимодействию данного препарата с алкоголем. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие какого-либо взаимодействия между препаратом Дюспаталин и этиловым спиртом.

4.6. Фертильность, беременность и лактация
Беременность

Имеются только крайне ограниченные данные о применении мебеверина беременными женщинами. Проведенных исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности. Не рекомендуется применять Дюспаталин во время беременности. 

Лактация

Информации об экскреции мебеверина или его метаболитов в грудное молоко недостаточно. Исследования экскреции мебеверина в молоко у животных не проводились. Не следует принимать препарат Дюспаталин во время кормления грудью. 

Фертильность
Клинические данные по влиянию препарата на фертильность у мужчин или женщин   отсутствуют, однако известные исследования на животных не продемонстрировали неблагоприятных эффектов препарата Дюспаталин.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Исследования влияния препарата Дюспаталин на способность к управлению автомобилем и другими механизмами не проводились. Фармакологические свойства препарата, а также опыт его применения не свидетельствуют о каком-либо неблагоприятном влиянии мебеверина на способность к управлению автомобилем и другими механизмами.

4.8. Нежелательные реакции

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)
109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Телефон: +7 800 550-99-03
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru
Сайт: https://roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан
Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения
«Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий»
Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения
Республики Казахстан
010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)
Телефон: +7 7172 235-135
Эл. почта: pdlc@dari.kz
https://www.ndda.kz
Сайт: www.ndda.kz

Республика Беларусь
Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в
здравоохранении»
220037, Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер. 2а
Телефон: +375 17 242-00-29
E-mail: rcpl@rceth.by
Сайт: https://rceth.by

Республика Армения
«Научный Центр Экспертизы Лекарств и медицинских технологий им. Академика Э.
Габриеляна» АОЗТ
0051, Ереван, пр. Комитаса 49/5
Телефон: (+374 60) 83-00-73, (+374 10) 23-08-96, (+374 10) 23-16-82
Горячая линия: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05
E-mail: vigilance@pharm.am
Сайт: www.pharm.am

Кыргызская Республика
Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве
здравоохранения в Кыргызской Республике
720044, г. Бишкек, ул.3-я линия, 25
Телефон: 0800 800-26-26; +996 312 21-92-88
Факс: (996) 312-21-05-08
E-mail: dlomt@pharm.kg
Сайт: http://www.pharm.kg

4.9. Передозировка

5.1. Фармакодинамические свойства

Код ATX: А03АА04.

Механизм действия 

Спазмолитик миотропного действия, оказывает прямое действие на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) без влияния на нормальную перистальтику кишечника.

Множественные механизмы, такие как снижение проницаемости ионных каналов, блокада обратного захвата норадреналина, местное анестезирующее действие, а также изменение абсорбции воды, могут вызвать местное действие мебеверина на ЖКТ, однако точный механизм действия не известен. Посредством этих механизмов мебеверин обладает спазмолитическим действием, нормализуя перистальтику кишечника и не вызывая постоянной релаксации гладкомышечных клеток ЖКТ («гипотонию»).

Системные нежелательные реакции, в том числе антихолинергические, отсутствуют.

Продолжительность применения препарата не ограничена. В первые 2–4 недели терапии отмечается стойкое улучшение симптомов. Наиболее выраженная эффективность может наблюдаться после 6–8 недель терапии. При выборе длительности курса терапии необходимо учитывать индивидуальные особенности течения заболевания и выраженность симптомов.

С целью дальнейшего улучшения симптомов заболевания рекомендовано продолжение лечения под наблюдением врача в течение 12 месяцев при непрерывной схеме терапии или в течение 6 месяцев при терапии «по требованию».

5.2. Фармакокинетические свойства

Абсорбция

Мебеверин быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Лекарственная форма модифицированного высвобождения позволяет использовать схему дозирования 2 раза в день.

Распределение

При приеме повторных доз препарата значительной аккумуляции не происходит.

Биотрансформация

Мебеверина гидрохлорид в основном метаболизируется эстеразами, которые на первом этапе расщепляют эфир на вератровую кислоту и спирт мебеверина. Основным метаболитом, циркулирующим в плазме, является деметилированная карбоновая кислота. Период полувыведения в равновесном состоянии деметилированной карбоновой кислоты составляет приблизительно 5,77 ч. При приеме повторных доз (200 мг 2 раза в день) максимальная концентрация деметилированной карбоновой кислоты в крови (Cmax) составляет 804 нг/мл, время достижения максимальной концентрации деметилированной карбоновой кислоты в крови (Тmax) – около 3 ч.

Среднее значение относительной биодоступности препарата в капсуле с модифицированным высвобождением составляет 97 %.

Элиминация

Мебеверин как таковой не выводится из организма, но полностью метаболизируется; его метаболиты практически полностью выводятся из организма. Вератровая кислота выводится почками. Спирт мебеверина также выводится почками, частично в виде карбоновой кислоты и частично в виде деметилированной карбоновой кислоты. 

6.1. Перечень вспомогательных веществ 

Магния стеарат
Метилметакрилата и этилакрилата сополимер [1:2] 30 % дисперсия (30 % дисперсия полиакрилата)
Тальк
Гипромеллоза
Метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] 30 % дисперсия
Триацетин
Желатин
Титана диоксид (Е 171)
Чернила (шеллак (Е 904), пропиленгликоль, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный (Е 172))

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 25 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 10 капсул в блистер из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 1, 2, 3, 5 блистеров вместе с листком-вкладышем в пачку из картона.

По 15 капсул в блистер из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 2, 4, 6 блистеров вместе с листком-вкладышем в пачку из картона.

Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения препарата, и другие манипуляции с препаратом
Особые требования отсутствуют.

Нидерланды
Эбботт Хелскеа Продактс Б.В.
С.Д. Ван Хоутенлаан 36, 1381 СП Веесп 

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения
Претензии потребителей направлять по адресу:
Российская Федерация
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, д. 16А, стр. 1.
Телефон: +7 495 258-42-80
Факс: +7 495 258-42-81
Электронная почта: abbott-russia@abbott.com

Республика Казахстан и Кыргызская Республика:
ТОО «Абботт Казахстан»
050060 г. Алматы, ул. Еділ Ерғожин, дом 1, офис 90.
Телефон: +7 727 2447544
Электронная почта: pv.kazakhstan@abbott.com

Республика Беларусь и Республика Армения:
Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация)
в Республике Беларусь
220073 Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503.
Телефон: +375 172591295
Также сообщить в Абботт о нежелательной реакции при применении препарата или о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно). Электронная почта: pv.cis@abbott.com

Дюфалак, 667 мг/мл, сироп. 

Действующее вещество: лактулоза.
Каждый мл сиропа содержит 667 мг лактулозы.
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.  

Сироп. Прозрачная вязкая жидкость от бесцветной до коричневато-желтой. 

4.1. Показания к применению
Препарат Дюфалак показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 0 до 18 лет при следующих состояниях:
• запор: регуляция физиологического ритма опорожнения толстой кишки;
• размягчение стула в медицинских целях (геморрой, состояния после операции на толстой кишке и в области анального отверстия);
• печеночная энцефалопатия: лечение и профилактика печеночной комы или прекомы (у взрослых).

4.2. Режим дозирования и способ применения
Режим дозирования
Все дозировки должны подбираться индивидуально.
Доза при лечении запора или для размягчения стула в медицинских целях
Суточную дозу лактулозы можно принимать однократно, либо разделив ее на две, используя мерный стаканчик.
Через несколько дней начальная доза может быть скорректирована до поддерживающей дозы в зависимости от реакции на прием препарата. Слабительный эффект может проявиться через 2–3 дня после начала приема препарата.

Возраст	Начальная суточная доза	Поддерживающая суточная доза
Взрослые и подростки	15–45 мл (1–3 пакетика)	15–30 мл (1–2 пакетика)
Дети 7–14 лет	15 мл (1 пакетик)	10–15 мл (1 пакетик*)
Дети 1–6 лет	5–10 мл	5–10 мл
Дети до 1 года	до 5 мл	до 5 мл

*Если поддерживающая суточная доза меньше 15 мл, рекомендуется применять препарат во флаконах.

Доза при лечении печеночной энцефалопатии (взрослые)
Для приема внутрь:
Начальная доза: 3–4 раза в день по 30–45 мл (2–3 пакетика). Затем переходят на
индивидуально подобранную поддерживающую дозу так, чтобы мягкий стул был
максимально 2–3 раза в день.

Для ректального введения:
В случае прекоматозного состояния или состояния комы препарат может быть назначен в виде клизмы с удержанием (300 мл препарата/700 мл воды). Клизму следует удерживать в течение 30–60 минут, процедуру следует повторять каждые 4–6 часов до тех пор, пока не станет возможным назначение препарата перорально.

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста, пациенты с нарушением функции почек или печени Нет специальных рекомендаций по дозированию, так как системное воздействие лактулозы незначительно.

Дети
Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет при печеночной энцефалопатии не установлена в связи с отсутствием данных. Режим дозирования препарата Дюфалак для детей различных возрастных групп описан в подразделе «Режим дозирования». Для точного дозирования у детей в возрасте до 7 лет рекомендуется применять препарат во флаконах.

Способ применения
Препарат предназначен для приема внутрь, а также для ректального введения. Сироп лактулозы можно принимать как в разведенном, так и в неразведенном виде. Необходимо сразу проглотить принятую однократную дозу, не задерживая во рту. В случае назначения однократной суточной дозы ее необходимо принимать в одно и то же время, например, во время завтрака.
Во время терапии слабительными средствами рекомендуется принимать достаточное количество жидкости (1,5–2 литра, что равно 6–8 стаканам) в день. Для точного дозирования препарата во флаконах следует использовать прилагаемый мерный стаканчик. При применении препарата в пакетиках необходимо оторвать уголок пакетика и сразу принять содержимое.

4.3. Противопоказания
• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.;
• галактоземия;
• непроходимость, перфорация или риск перфорации желудочно-кишечного тракта;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
С осторожностью
Препарат Дюфалак следует с осторожностью применять у пациентов с ректальными кровотечениями недиагностированными; колостомой, илеостомой.
Особые указания
В случае возникновения абдоминальной боли неизвестного происхождения перед началом лечения или отсутствия терапевтического эффекта через несколько дней после начала приема препарата необходимо проконсультироваться с врачом.
Необходимо учитывать, что препарат Дюфалак может содержать незначительные количества связанных сахаров (например, лактоза, галактоза, эпилактоза и фруктоза). Пациенты с редкими врожденными нарушениями, такими как непереносимость галактозы или фруктозы не должны использовать данный лекарственный препарат.
При приеме доз, рекомендуемых для лечения запора, содержание сахара не должно представлять проблемы для пациентов с сахарным диабетом. При лечении печеночной энцефалопатии обычно назначают более высокие дозы препарата, и содержание в нем сахара должно учитываться в отношении пациентов с сахарным диабетом.
При введении в виде клизмы с удержанием, из-за сильного очистительного эффекта возможно недержание кала, загрязнение постели и перианальное раздражение из-за кислой среды кала. Следует тщательно следить за состоянием гидратации пациента.
Содержание остаточных сахаров, присутствующих в препарате Дюфалак, составляет около 0,075 XE в 5 мл сиропа. Препарат может содержать сульфиты, исходя из способа производства. Сульфиты редко могут вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности, включая бронхоспазм.
Пациенты с желудочно-сердечным синдромом (синдром Ремхельда) должны использовать лактулозу только после консультации с врачом. Если у таких пациентов после приема лактулозы возникают такие симптомы, как метеоризм или вздутие, дозировку следует уменьшить или прекратить лечение.
Длительный прием доз, превышающих рекомендуемые, или неправильное применение может привести к диарее и нарушению водно-электролитного баланса.

Дети
При лечении детей слабительные средства должны применяться в исключительных случаях и под наблюдением врача. Необходимо учитывать, что во время лечения могут возникнуть расстройства рефлекса опорожнения.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Исследования по взаимодействию с другими лекарственными препаратами не проводились. Однако лактулоза может увеличить потерю калия, вызванную другими лекарственными средствами (например, тиазидами, кортикостероидами и амфотерицином В). Одновременный прием сердечных гликозидов может усиливать действие гликозидов из-за дефицита калия.

4.6. Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Не предполагается никакого влияния препарата Дюфалак на плод, так как системное воздействие лактулозы на беременную женщину незначительно. Препарат можно назначать во время беременности.
Лактация
Не предполагается никакого влияния препарата Дюфалак на грудного ребенка, так как системное воздействие лактулозы на кормящую женщину незначительно. Препарат можно назначать в период грудного вскармливания.
Фертильность
Не предполагается никакого влияния препарата Дюфалак на репродуктивную функцию, так как системное воздействие лактулозы незначительно.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Дюфалак не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

4.8. Нежелательные реакции
Резюме профиля безопасности
В первые дни приема лактулозы возможно появление метеоризма. Как правило, он исчезает через несколько дней.
В случае применения повышенных доз могут возникнуть боли в животе и диарея. В этом случае необходимо уменьшить дозировку.
В случае применения повышенных доз в течение длительного времени при лечении печеночной энцефалопатии у пациента могут развиться нарушения водно-электролитного баланса вследствие диареи.
Резюме нежелательных реакций
В ходе плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших лактулозу, наблюдались следующие нежелательных реакций с указанной ниже частотой: [очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000)], или они сообщались спонтанно в ходе пострегистрационного применения препарата [частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно)].
Нарушения со стороны иммунной системы:
Частота неизвестна: гиперчувствительность.
Желудочно-кишечные нарушения:
Очень часто: диарея.
Часто: метеоризм, боль в области живота, тошнота, рвота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Частота неизвестна: сыпь, кожный зуд, крапивница, эритема.
Лабораторные и инструментальные данные:
Нечасто: нарушения водно-электролитного баланса вследствие диареи.

Дети
При применении у детей ожидается схожий профиль безопасности по сравнению с таковым у взрослых.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)
109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Телефон: +7 800 550-99-03
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru
Сайт: https://roszdravnadzor.gov.ru 

Республика Казахстан
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских
изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства
здравоохранения Республики Казахстан
010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, д. 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)
Телефон: +7 7172 235-135
Электронная почта: pdlc@dari.kz
Сайт: www.ndda.kz

Республика Беларусь
Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в
здравоохранении»
220037, г. Минск, пер. Товарищеский, д. 2а
Телефон: +375 17 242-00-29
Электронная почта: rcpl@rceth.by
Сайт: www.rceth.by

Республика Армения
«Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий» ГНКО
0051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/5
Телефон: +374 10 20-05-05; +374 96 22-05-05
Сайт: http://www.pharm.am

Кыргызская Республика
Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве
Здравоохранения Кыргызской республики
770044, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25
Телефон: 0800 800-26-26; +996 312 21-92-88
Электронная почта: dlomt@pharm.kg
Сайт: http://www.pharm.kg

4.9. Передозировка
Симптомы
При приеме очень высокой дозы возможны боль в области живота и диарея.
Лечение
Прекращение приема препарата или уменьшение дозы. В случае большой потери жидкости вследствие диареи или рвоты может потребоваться коррекция нарушений водноэлектролитного баланса.

5.1. Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: слабительные средства; осмотические слабительные средства.
Код ATХ: А06AD11.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Оказывает гиперосмотическое слабительное действие, стимулирует перистальтику кишечника, улучшает всасывание фосфатов и солей Са2+, способствует выведению ионов аммония.
Лактулоза расщепляется кишечной флорой толстой кишки на низкомолекулярные органические кислоты, что приводит к понижению рН и повышению осмотического давления и, как следствие, увеличению объема кишечного содержимого. Указанные эффекты стимулируют перистальтику кишечника и оказывают влияние на консистенцию стула. В результате устраняется запор и восстанавливается физиологический ритм опорожнения толстого кишечника.
При печеночной энцефалопатии эффект приписывается подавлению протеолитических бактерий посредством увеличения количества ацидофильных бактерий (например, лактобактерий), переходу аммиака в ионную форму за счет подкисления содержимого толстой кишки, опорожнению кишечника вследствие снижения рН в толстой кишке и осмотического эффекта, а также уменьшению азотсодержащих токсических веществ путем стимуляции бактерий, утилизирующих аммиак для бактериального белкового синтеза.
Лактулоза как пребиотическое вещество усиливает рост полезных бактерий, таких, как бифидобактерии и лактобактерии, в то время как становится возможным подавление роста потенциально патогенных бактерий, таких, как Clostridium и Escherichia coli, что обеспечивает более благоприятный баланс кишечной флоры.

5.2. Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Абсорбция низкая.
Биотрансформация
После приема внутрь доходит до толстого кишечника в неизмененном виде, где расщепляется кишечной флорой.
Элиминация
Полностью метаболизируется при применении в дозах до 40–75 мл. При применении в более высоких дозах частично выводится в неизмененном виде.

6.1. Перечень вспомогательных веществ
Отсутствуют.

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 25 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки
В случае производства Эбботт Биолоджикалз Б.В., Нидерланды:
По 200 мл, 500 мл или 1000 мл во флакон из полиэтилена высокой плотности белого цвета с навинчивающейся крышкой из полипропилена с контролем первого вскрытия. Поверх крышки надевается колпачок (из полипропилена), служащий мерным стаканчиком. По одному флакону вместе с листком-вкладышем в пачку картонную. По 15 мл в одноразовых пакетиках из материала комбинированного четырехслойного (ПЭТ/Алю/ПЭТ/ПЭ). По 10 пакетиков вместе с листком-вкладышем в пачку картонную.
В случае производства АО «ВЕРОФАРМ», Россия:
Вариант 1. По 200 мл, 500 мл или 1000 мл во флакон из полиэтилена высокой плотности белого цвета с навинчивающейся крышкой из полипропилена с контролем первого вскрытия. Поверх крышки надевается колпачок (из полипропилена), служащий мерным стаканчиком. На флакон наклеивают этикетку с листком-вкладышем.
Вариант 2. По 200 мл, 500 мл или 1000 мл во флакон из полиэтилена высокой плотности белого цвета с навинчивающейся крышкой из полипропилена с контролем первого вскрытия. Поверх крышки надевается колпачок (из полипропилена), служащий мерным стаканчиком. По одному флакону вместе с листком-вкладышем в пачку картонную.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата и другие манипуляции с препаратом
Особые требования отсутствуют.

Нидерланды
Эбботт Хелскеа Продактс Б.В.
С.Д. Ван Хоутенлаан 36, 1381 СП Веесп 

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения
Претензии потребителей направлять по адресу:
Российская Федерация
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, д. 16А, стр. 1.
Телефон: +7 495 258-42-80 
Факс: +7 495 258-42-81
Электронная почта: abbott-russia@abbott.com

Республика Казахстан и Кыргызская Республика:
ТОО «Абботт Казахстан»
050060 г. Алматы, ул. Еділ Ерғожин, дом 1, офис 90.
Телефон: +7 727 2447544
Электронная почта: pv.kazakhstan@abbott.com

Республика Беларусь и Республика Армения:
Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация)
в Республике Беларусь
220073 Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503.
Телефон: +375 172591295

Также сообщить в Абботт о нежелательной реакции при применении препарата или
о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно).
Электронная почта: pv.cis@abbott.com 

Дюфалак, 667 мг/мл, сироп [со сливовым вкусом]. 

Действующее вещество: лактулоза.
Каждый мл сиропа содержит 0,999 мл лактулозы жидкой 66,7 % (концентрация 667 г/л).
Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: пропиленгликоль (E1520) (см. раздел 4.4).
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Сироп. Прозрачная вязкая жидкость от бесцветной до коричневато-желтой.

4.1. Показания к применению 
Препарат Дюфалак показан к применению у взрослых, подростков и детей в возрасте от 0 до 18 лет при следующих состояниях:

• запор: регуляция физиологического ритма опорожнения толстой кишки;
• размягчение стула в медицинских целях (геморрой, состояния после операции на толстой кишке и в области анального отверстия);
• печеночная энцефалопатия: лечение и профилактика печеночной комы или прекомы (у взрослых в возрасте от 18 лет). 

4.2. Режим дозирования и способ применения
Режим дозирования
Взрослые
Все дозировки должны подбираться индивидуально.
Доза при лечении запора или для размягчения стула в медицинских целях
Суточную дозу лактулозы можно принимать однократно, либо разделив ее на две, используя мерный стаканчик.
Через несколько дней начальная доза может быть скорректирована до поддерживающей дозы в зависимости от реакции на прием препарата. Слабительный эффект может проявиться через 2–3 дня после начала приема препарата. 

Возраст	Начальная суточная доза	Поддерживающая суточная доза
Взрослые	15–45 мл (1–3 пакетика)	15–30 мл (1–2 пакетика)

Доза при лечении печеночной энцефалопатии
Для приема внутрь:
Начальная доза: 3–4 раза в день по 30–45 мл (2–3 пакетика). Затем переходят на индивидуально подобранную поддерживающую дозу так, чтобы мягкий стул был максимально 2–3 раза в день.
Для ректального введения:
В случае прекоматозного состояния или состояния комы препарат может быть назначен в виде клизмы с удержанием (300 мл препарата/700 мл воды). Клизму следует удерживать в течение 30–60 минут, процедуру следует повторять каждые 4–6 часов до тех пор, пока не станет возможным назначение препарата перорально.

Особые группы пациентов
Лица пожилого возраста, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью
Нет специальных рекомендаций по дозированию, так как системное воздействие лактулозы незначительно. 

Дети
Доза при лечении запора или для размягчения стула в медицинских целях
Суточную дозу лактулозы можно принимать однократно, либо разделив ее на две, используя мерный стаканчик.
Через несколько дней начальная доза может быть скорректирована до поддерживающей дозы в зависимости от реакции на прием препарата. Слабительный эффект может проявиться через 2–3 дня после начала приема препарата.

Возраст	Начальная суточная доза	Поддерживающая суточная доза
Подростки	15–45 мл (1–3 пакетика)	15–30 мл (1–2 пакетика)
Дети 7–14 лет	15 мл (1 пакетик)	10–15 мл (1 пакетик*)
Дети 1–6 лет	5–10 мл	5–10 мл
Дети до 1 года	до 5 мл	до 5 мл

*Если поддерживающая суточная доза меньше 15 мл, рекомендуется применять препарат во флаконах.

Для точного дозирования у детей в возрасте от 0 до 7 лет рекомендуется применять препарат во флаконах.

Доза при лечении печеночной энцефалопатии
Безопасность и эффективность препарата Дюфалак у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет при печеночной энцефалопатии не установлена. Данные отсутствуют. 

Способ применения
Препарат предназначен для приема внутрь, а также для ректального введения. Сироп лактулозы можно принимать как в разведенном, так и в неразведенном виде. Необходимо сразу проглотить принятую однократную дозу, не задерживая во рту. 
В случае назначения однократной суточной дозы ее необходимо принимать в одно и то же время, например, во время завтрака.
Во время терапии слабительными средствами рекомендуется принимать достаточное количество жидкости (1,5–2 литра, что равно 6–8 стаканам) в день.
Для точного дозирования препарата во флаконах следует использовать прилагаемый мерный стаканчик. При применении препарата в пакетиках необходимо оторвать уголок пакетика и сразу принять содержимое.  

4.3. Противопоказания 

• Гиперчувствительность к лактулозе или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1; 
• галактоземия; 
• непроходимость, перфорация или риск перфорации желудочно-кишечного тракта; 
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. 

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
Препарат Дюфалак следует с осторожностью применять у пациентов с ректальными кровотечениями недиагностированными; колостомой, илеостомой.
Необходимо учитывать, что препарат Дюфалак может содержать незначительные количества связанных сахаров (например, лактоза, галактоза, эпилактоза и фруктоза).
Пациенты с редкими врожденными нарушениями, такими как непереносимость галактозы или фруктозы не должны использовать данный лекарственный препарат.
При приеме доз, рекомендуемых для лечения запора, содержание сахара не должно представлять проблемы для пациентов с сахарным диабетом. При лечении печеночной энцефалопатии обычно назначают более высокие дозы препарата, и содержание в нем сахара должно учитываться в отношении пациентов с сахарным диабетом.
При введении в виде клизмы с удержанием, из-за сильного очистительного эффекта возможно недержание кала, загрязнение постели и перианальное раздражение из-за кислой среды кала. Следует тщательно следить за состоянием гидратации пациента.
Содержание остаточных сахаров, присутствующих в препарате Дюфалак, составляет около 0,075 XE в 5 мл сиропа. Препарат может содержать сульфиты, исходя из способа производства. Сульфиты редко могут вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности, включая бронхоспазм.
Если у пациентов с желудочно-сердечным синдромом (синдром Ремхельда) после приема лактулозы возникают такие симптомы, как метеоризм или вздутие, дозировку следует уменьшить или прекратить лечение.
Длительный прием доз, превышающих рекомендуемые, или неправильное применение может привести к диарее и нарушению водно-электролитного баланса.

Вспомогательные вещества
Препарат Дюфалак содержит пропиленгликоль (E1520). Может вызывать симптомы, схожие с приемом алкоголя. Совместное применение с любым субстратом алкогольдегидрогеназы, например этанолом, может вызвать серьезные побочные эффекты у новорожденных. 

Дети
При лечении детей слабительные средства должны применяться в исключительных случаях. Необходимо учитывать, что во время лечения могут возникнуть расстройства рефлекса опорожнения.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия 
Исследования по взаимодействию с другими лекарственными препаратами не проводились. Однако лактулоза может увеличить потерю калия, вызванную другими лекарственными средствами (например, тиазидами, кортикостероидами и амфотерицином В). Одновременный прием сердечных гликозидов может усиливать действие гликозидов из-за дефицита калия.

4.6. Фертильность, беременность и лактация  
Беременность
Не предполагается никакого влияния препарата Дюфалак на плод, так как системное воздействие лактулозы на беременную женщину незначительно. Препарат можно назначать во время беременности.
Лактация
Не предполагается никакого влияния препарата Дюфалак на грудного ребенка, так как системное воздействие лактулозы на кормящую женщину незначительно. Препарат можно назначать в период грудного вскармливания.
Фертильность
Не предполагается никакого влияния препарата Дюфалак на репродуктивную функцию, так как системное воздействие лактулозы незначительно. 

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Препарат Дюфалак не оказывет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. 

4.8. Нежелательные реакции 
Резюме профиля безопасности
В первые дни приема лактулозы возможно появление метеоризма. Как правило, он исчезает через несколько дней.
В случае применения повышенных доз могут возникнуть боли в животе и диарея. В этом случае необходимо уменьшить дозировку.
В случае применения повышенных доз в течение длительного времени при лечении печеночной энцефалопатии у пациента могут развиться нарушения водно-электролитного баланса вследствие диареи.

Резюме нежелательных реакций
В ходе плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших лактулозу, наблюдались следующие нежелательных реакций с указанной ниже частотой:
очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), или они сообщались спонтанно в ходе пострегистрационного применения препарата: частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Нарушения со стороны иммунной системы
Частота неизвестна: гиперчувствительность.  
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея.
Часто: метеоризм, боль в области живота, тошнота, рвота. 
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частота неизвестна: сыпь, кожный зуд, крапивница, эритема.
Лабораторные и инструментальные данные
Нечасто: нарушения водно-электролитного баланса вследствие диареи.
Дети
При применении у детей ожидается схожий профиль безопасности по сравнению с таковым у взрослых. 
Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза. 

Российская Федерация 
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) 
109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1 
Телефон: +7 800 550-99-03 
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru  
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: 
https://www.roszdravnadzor.gov.ru/  

Республика Казахстан 
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских 
изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства 
здравоохранения Республики Казахстан 
010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, д. 13 (БЦ «Нурсаулет 2») 
Телефон: +7 7172 235-135 
Электронная почта: farm@dari.kz  
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.ndda.kz/ 

Республика Армения 
ГНКО «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий»  
0051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/5 
Телефон: (+374 10) 20-05-05; (+374 96) 22-05-05 
Электронная почта: info@ampra.am, vigilance@pharm.am 
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.pharm.am/ 

4.9. Передозировка 
Симптомы  
При приеме очень высокой дозы возможны боль в области живота и диарея. 
Лечение  
Прекращение приема препарата или уменьшение дозы. В случае большой потери жидкости вследствие диареи или рвоты может потребоваться коррекция нарушений водно-электролитного баланса. 

5.1. Фармакодинамические свойства 
Фармакотерапевтическая группа: средства для лечения запоров; осмотические слабительные средства.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Оказывает гиперосмотическое слабительное действие, стимулирует перистальтику кишечника, улучшает всасывание фосфатов и солей Са2+, способствует выведению ионов аммония. 
Лактулоза расщепляется кишечной флорой толстой кишки на низкомолекулярные органические кислоты, что приводит к понижению рН и повышению осмотического давления и, как следствие, увеличению объема кишечного содержимого. Указанные эффекты стимулируют перистальтику кишечника и оказывают влияние на консистенцию стула. В результате устраняется запор и восстанавливается физиологический ритм опорожнения толстого кишечника.
При печеночной энцефалопатии эффект приписывается подавлению протеолитических бактерий посредством увеличения количества ацидофильных бактерий (например, лактобактерий), переходу аммиака в ионную форму за счет подкисления содержимого толстой кишки, опорожнению кишечника вследствие снижения рН в толстой кишке и осмотического эффекта, а также уменьшению азотсодержащих токсических веществ путем стимуляции бактерий, утилизирующих аммиак для бактериального белкового синтеза.
Лактулоза как пребиотическое вещество усиливает рост полезных бактерий, таких, как бифидобактерии и лактобактерии, в то время как становится возможным подавление роста потенциально патогенных бактерий, таких, как Clostridium и Escherichia coli, что обеспечивает более благоприятный баланс кишечной флоры.

5.2. Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Абсорбция низкая.
Биотрансформация
После приема внутрь доходит до толстого кишечника в неизмененном виде, где расщепляется кишечной флорой. Полностью метаболизируется при применении в дозах до 40–75 мл. При применении в более высоких дозах частично выводится в неизмененном виде.
Элиминация
Полностью метаболизируется при применении в дозах до 40–75 мл. При применении в более высоких дозах частично выводится в неизмененном виде.  

6.1. Перечень вспомогательных веществ 
Ароматизатор сливовый натуральный. 

6.2. Несовместимость 
Не применимо. 

6.3. Срок годности (срок хранения) 
3 года. 

6.4. Особые меры предосторожности при хранении 
Хранить при температуре не выше 25 °С. 

6.5. Характер и содержание упаковки
В случае производства Эбботт Биолоджикалз Б.В., Нидерланды:
По 200 мл, 500 мл или 1000 мл во флакон из полиэтилена высокой плотности белого цвета с навинчивающейся крышкой из полипропилена с контролем первого вскрытия. Поверх крышки надевается колпачок (из полипропилена), служащий мерным стаканчиком. По одному флакону вместе с листком-вкладышем в пачку картонную.
По 15 мл в одноразовых пакетиках из полиэтилена и алюминиевой фольги. По 10 пакетиков вместе с листком-вкладышем в пачку картонную. 

В случае производства АО «ВЕРОФАРМ», Россия:
Вариант 1. По 200 мл, 500 мл или 1000 мл во флакон из полиэтилена высокой плотности белого цвета с навинчивающейся крышкой из полипропилена с контролем первого вскрытия. Поверх крышки надевается колпачок (из полипропилена), служащий мерным стаканчиком. На флакон наклеивают этикетку с листком-вкладышем.
Вариант 2. По 200 мл, 500 мл или 1000 мл во флакон из полиэтилена высокой плотности белого цвета с навинчивающейся крышкой из полипропилена с контролем первого вскрытия. Поверх крышки надевается колпачок (из полипропилена), служащий мерным стаканчиком. По одному флакону вместе с листком-вкладышем в пачку картонную.

6.6. Особые меры предосторожности при утилизации использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Особые требования отсутствуют. 

Нидерланды 
Эбботт Хелскеа Продактс Б.В. 
С.Д. Ван Хоутенлаан 36, 1381 СП Веесп  

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения 
Претензии потребителей направлять по адресу: 

 Российская Федерация 
ООО «Эбботт Лэбораториз» 
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, д. 16А, стр. 1 
Телефон: +7 495 258-42-80 
Факс: +7 495 258-42-81 
Электронная почта: abbott-russia@abbott.com 

 Республика Казахстан, Республика Армения 
ТОО «Абботт Казахстан» 
050060 г. Алматы, ул. Еділ Ерғожин, дом 1, офис 90 
Телефон: +7 727 2447544 
Электронная почта: pv.kazakhstan@abbott.com, QA.CIS@abbott.com 

Лекарственный препарат относится к категории отпуска без рецепта.
Общая характеристика лекарственного препарата Дюфалак доступна в едином реестре зарегистрированных лекарственных средств Евразийского экономического союза и на официальном сайте https://eec.eaeunion.org/. уполномоченного органа (экспертной организации)