Дриптан®, таблетки, 5 мг

Действующее вещество: оксибутинина гидрохлорид.
1 таблетка содержит 5 мг оксибутинина гидрохлоридаю
Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

Таблетки.
Белые круглые двояковыпуклые таблетки с риской на одной стороне.

4.1. Показания к применению
Взрослые
- недержание мочи, неотложные позывы к мочеиспусканию и учащенное мочеиспускание, связанные с нестабильностью функции мочевого пузыря, возникшей либо в результате расстройств нейрогенного характера (гиперрефлексии детрузора) при таких заболеваниях как рассеянный склероз и spina bifida, либо вследствие идиопатических нарушений функции детрузора (моторное неотложное недержание мочи). 
- гиперактивность мочевого пузыря, возникающая после хирургической операции на мочевом пузыре или предстательной железе, или при сопутствующем цистите.

Дети старше 5 лет
- недержание мочи, неотложные позывы к мочеиспусканию и учащенное мочеиспускание, связанные с нестабильностью функции мочевого пузыря, возникшей либо в результате идиопатической гиперактивности мочевого пузыря или дисфункции мочевого пузыря нейрогенного характера (гиперактивность детрузора);
- ночной энурез, связанный с гиперактивностью детрузора, в сочетании с немедикаментозными методами при неэффективности другой терапии.

4.2. Режим дозирования и способ применения
Режим дозирования
Взрослые
Обычная доза препарата составляет по 5 мг 2-3 раза в сутки. При необходимости возможно увеличить дозу до 5 мг 4 раза в сутки, дающую удовлетворительный клинический результат при хорошей переносимости.

Пожилые пациенты
У пациентов пожилого возраста период полувыведения может быть увеличен, поэтому начальная доза по 2,5 мг 2 раза в сутки, как правило, достаточна, особенно у ослабленных пациентов. При условии хорошей переносимости доза может быть увеличена до 5 мг 2 раза в сутки.

Дети (старше 5 лет)
При нестабильной функции мочевого пузыря: обычная доза препарата составляет 2,5 мг 2 раза в сутки. Для достижения клинического ответа дозу можно увеличить до 5 мг 2-3 раза в сутки при хорошей переносимости. Ночной энурез: по 2,5 мг 2 раза в сутки. Для достижения клинического ответа дозу можно увеличить до 5 мг 2-3 раза в сутки при условии хорошей переносимости. Последнюю дозу необходимо принимать на ночь.

Дети (до 5 лет)
Применение препарата Дриптан® у детей до 5 лет противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения
Внутрь (перорально). Таблетку можно разделить на две равные части.

4.3. Противопоказания
• гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ;
• миастения;
• закрытоугольная глаукома или мелкая передняя камера глаза;
• пациенты с гипертермией или в условиях высокой температуры окружающей среды из-за риска развития теплового удара;
• дети до 5 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности;
• нарушение функции пищевода, в том числе грыжа пищеводного отверстия диафрагмы;
• функциональная или органическая обструкция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе пилоростеноз, паралитическая кишечная непроходимость, атония кишечника;
• наличие илеостомы, колостомы, токсического расширения ободочной кишки (мегаколон), тяжелого язвенного колита;
• инфравезикальная обструкция мочевого пузыря, при которой задержка мочи может быть вызвана в т.ч. гипертрофией предстательной железы;
• период грудного вскармливания;
• в связи с тем, что препарат содержит лактозу, Дриптан® противопоказан при врожденной галактоземии, глюкозо-галактозной мальабсорбции, дефиците лактазы, непереносимости галактозы.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
Эффект приема оксибутинина необходимо будет оценить через 4-6 недель, поскольку у некоторых пациентов может восстановиться нормальная функция мочевого пузыря.
Оксибутинина гидрохлорид не следует использовать при лечении недержания мочи, вызванной физическим усилием.
Оксибутинина гидрохлорид следует использовать с осторожностью у пожилых людей, пациентов с болезнью Паркинсона и детей с более высоким риском нежелательных эффектов, а также у пациентов с вегетативной невропатией, тяжелым расстройством моторики ЖКТ, заболеваниями печени или почек, тахиаритмией, недостаточностью сосудов головного мозга.
Антихолинергические средства следует использовать с осторожностью у пожилых людей из-за риска когнитивных нарушений.
Антихолинергические препараты следует с осторожностью применять у пациентов с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы/гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и/или тех, кто одновременно принимает препараты (например, бифосфонаты), которые могут вызвать или усугубить эзофагит.
Нарушения со стороны ЖКТ: антихолинергические препараты могут снижать моторику ЖКТ и должны использоваться с осторожностью у пациентов с обструктивными желудочно-кишечными расстройствами, атонией кишечника и язвенным колитом.
После приема оксибутинина гидрохлорида могут стать более выраженными симптомы гипертиреоза, ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии предстательной железы, сердечной аритмии, тахикардии, гипертонии и когнитивных нарушений.
Длительный приём оксибутинина может вызвать дискомфорт из-за снижения оттока слюны и, таким образом, способствовать возникновению кариеса, пародонтолиза, кандидоза полости рта.
В случае инфекции мочевыводящих путей необходимо провести соответствующее антибактериальное лечение.
В условиях высокой температуры окружающей среды лечение оксибутинином может привести к снижению потливости и привести к недостаточной или неадаптивной реакции механизмов терморегуляции, что приведет к возникновению теплового удара. Этот риск увеличивается:
• для пациентов юного/зрелого возраста (младенцы, дети, пожилые люди).
• при наличии хронической патологии (особенно со стороны сердца и сосудов, почек и нервной системы и психики).

Сообщалось об антихолинергических эффектах, влияющих на центральную нервную систему (таких как галлюцинации, возбуждение, спутанность сознания, сонливость). Настоятельно рекомендуется проводить мониторинг в течение первых нескольких месяцев после начала лечения или после увеличения дозы. Если появляются эти антихолинергические эффекты, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения или снижении дозы.
Поскольку оксибутинин может вызвать закрутоугольную глаукому, пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они обнаружат внезапную потерю остроты зрения или боль в глазах.
Этот препарат содержит лактозу. Его применение не рекомендуется пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы (редкие наследственные заболевания).

Пациенты детского возраста
Из-за недостаточных данных об эффективности и переносимости использование этого препарата не рекомендуется детям в возрасте до 5 лет. Опыт использования этого препарата у детей с моносимптомным ночным недержанием мочи (не связанным с гиперактивностью детрузора) ограничен.
У детей старше 5 лет оксибутинина гидрохлорид следует применять с осторожностью, поскольку они могут быть более чувствительны к воздействию оксибутинина, включая неврологические и психиатрические эффекты.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия
Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Дриптан® с другими антихолинергическими препаратами из-за возможного усиления антихолинергического действия.
Имеются сообщения о редких случаях взаимодействия между антихолинергическими препаратами и фенотиазинами, амантадином, нейролептиками (например, фенотиазинами, бутирофенонами, клозапином), другими антихолинергическими антипаркинсоническими лекарственными препаратами (например, бипериденом, леводопой), антигистаминными препаратами, хинидином, препаратами наперстянки, трициклическими антидепрессантами, атропином, атропиноподобными спазмолитиками и дипиридамолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Дриптан® с этими препаратами.
Препарат может оказывать влияние на абсорбцию других лекарственных средств, снижая моторику ЖКТ.
Оксибутинин метаболизируется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4. Одновременный прием с ингибиторами CYP3A4 может ингибировать метаболизм оксибутинина и усиливать его действие. Оксибутинин может снижать эффекты прокинетической терапии.
Одновременный прием оксибутинина с ингибиторами холинэстеразы может привести к уменьшению эффективности последних.
Алкоголь может усилить сонливость, вызванную приемом таких антихолинергических препаратов как оксибутинин.

4.6. Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Безопасность применения оксибутинина во время беременности не установлена. Исследование на животных показало, что применение препарата в дозах, оказывающих токсическое действие на материнский организм, вызывает репродуктивную токсичность. Имеющихся исследований на животных недостаточно для оценки влияния препарата на беременность, эмбриональное развитие, роды или постнатальное развитие.
Препарат не следует применять у беременных, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для матери от его применения превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания
В исследованиях на животных установлено, что оксибутинин обнаруживается в грудном молоке. Соответственно, препарат не должен применяться в период грудного вскармливания.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Препарат может вызвать сонливость или нечеткость зрения. Пациентам следует воздержаться от управления автомобилем или другими механизмами, за исключением случаев, когда их физические и умственные способности не изменились.

4.8. Нежелательные реакции
Классификация побочных реакций по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), частота неизвестна (побочные эффекты из опыта постмаркетингового применения; частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания
Частота неизвестна: инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: запор, тошнота, сухость во рту.
Часто: диарея, рвота
Нечасто: дискомфорт в животе, анорексия, снижение аппетита, дисфагия
Частота неизвестна: гастроэзофагеальный рефлюкс, псевдонепроходимость у пациентов группы риска (пожилые пациенты или пациенты с запором и получающие терапию другими лекарственными препаратами, которые снижают моторику кишечника).

Нарушения психики
Часто: спутанность сознания
Частота неизвестна: возбуждение, беспокойство, галлюцинации, «кошмарные» сновидения, паранойя, когнитивные нарушения у пожилых пациентов, симптомы депрессии, зависимость (у пациентов с лекарственной или наркотической зависимостью в анамнезе), дезориентация, делирий

Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головокружение, головная боль, сонливость
Частота неизвестна: когнитивные нарушения, судороги

Нарушения со стороны сердца
Частота неизвестна: тахикардия, аритмия

Травмы, интоксикации и осложнения процедур
Частота неизвестна: тепловой удар

Нарушения со стороны органа зрения
Часто: сухость глаз
Частота неизвестна: закрытоугольная глаукома, мидриаз, повышение внутриглазного давления, нечеткость зрения

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: задержка мочеиспускания
Частота неизвестна: расстройство мочеиспускания

Нарушения со стороны сосудов
Часто: «приливы» крови*

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: сухость кожи
Частота неизвестна: ангионевротический отек, сыпь, крапивница, гипогидроз, фотосенсибилизация

Нарушения со стороны иммунной системы
Частота неизвестна: гиперчувствительность
* более выражено у детей, чем у взрослых

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация
Адрес:109074, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) Телефон: +7 (495) 698-45-38, +7 (499) 578-02-30
Факс: -
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.ru www.roszdravnadzor.ru

Республика Казахстан
Адрес: 010000, город Нур-Султан, проспект Бауыржана Момышұлы , 2/3 Республиканское Государственной предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан Телефон: 8 (7172) 78-99-02
Факс: 8 (7172) 78-99-11
e-mail: farm@dari.kz www.ndda.kz

Республика Беларусь
Адрес: 220037, Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер. 2а УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Телефон: +375 17 2420029
Факс: +375 17 2995358
rcpl@rceth.by https://rceth.by

Республика Армения
Адрес: Ереван, 0051, пр. Комитаса 49/5
АОЗТ «Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий»
Телефон: +374 60 83-00-73
www.pharm.am

Кыргызская Республика
Адрес: г.Бишкек, ул.3-я линия, 25
Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при министерстве здравоохранения
Телефон: 0800 800 26 26 http://www.pharm.kg/

4.9. Передозировка

Симптомы передозировки оксибутинином постепенно нарастают от усиления обычных побочных эффектов со стороны ЦНС (от беспокойства и эмоционального возбуждения до психотического поведения), циркуляторных нарушений («приливы» крови, падение артериального давления, недостаточность кровообращения и т.д.) до дыхательной недостаточности, паралича и комы.

Лечение при передозировке симптоматическое:

1. Немедленное промывание желудка.

2. В случае развития угрожающего жизни антихолинергического синдрома возможно применение неостигмина бромида (или физостигмина) в дозах согласно инструкции по медицинскому применению.

Симптоматическое лечение в случае лихорадки.

При значительном возбуждении или раздражительности необходимо ввести внутривенно 10 мг диазепама.

В случае развития тахикардии необходимо ввести внутривенно пропранолол. При задержке мочеиспускания использовать катетер.

В случае паралича дыхательных мышц необходима искусственная вентиляция легких.

5.1. Фармакодинамические свойства
Оксибутинин оказывает спазмолитическое действие на гладкомышечные волокна детрузора, а также антихолинергическое действие, блокируя действие ацетилхолина на м-холинорецепторы гладких мышц. Данные свойства способствуют расслаблению детрузора мочевого пузыря. У пациентов с нестабильной функцией мочевого пузыря препарат увеличивает объем мочевого пузыря и уменьшает частоту спонтанных сокращений детрузора.

5.2. Фармакокинетические свойства
При приеме внутрь оксибутинин быстро абсорбируется в желудочнокишечном тракте – максимальная концентрация (Cmax) в плазме достигается менее чем через 1 час, а затем снижается двухфазно с периодом полувыведения 2-3 часа. Максимальный эффект наблюдается в течение 3-4 ч, остаточное действие может сохраняться более 10 ч.
Равновесная концентрация достигается через 8 дней перорального приема препарата. У пожилых пациентов, ведущих активный образ жизни, оксибутинин, по-видимому, не накапливается, и его фармакокинетика не отличается от таковой у остальных взрослых пациентов. Однако у ослабленных пациентов пожилого возраста значения Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») значимо увеличиваются. Окибутинин интенсивно метаболизируется в печени, в первую очередь с помощью ферментов системы цитохрома Р450, в частности CYP3A4, который содержится в основном в печени и стенках кишечника; метаболиты также обладают М-холиноблокирующим действием. Основной путь выведения через почки. Только 0,3-0,4% неизмененного препарата определяется в моче крыс через 24 ч и 1% – в моче у собак через 48 ч. Следовательно, у крыс и собак оксибутинин практически полностью метаболизируется.

5.3. Данные доклинической безопасности
Информация отсутствует.

6.1. Перечень вспомогательных веществ
Целлюлоза микрокристаллическая; лактоза; кальция стеарат.

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 30°C.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки
Таблетки, 5 мг. По 15 таблеток в блистер из ПВХ/Алюминиевой фольги. По 2 или 4 блистера вместе с листком-вкладышем в картонную коробку.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним
Неиспользованные остатки лекарственного препарата или отходы необходимо ликвидировать в соответствии с местными требованиями.

Эбботт Лэбораториз Гмбх, Германия Фройндаллее 9А, 30173 Ганновер, Германия

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей на территории Российской Федерации направлять по адресу:
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, дом 16 А, стр. 1. тел.: +7 (495) 258 42 80
факс: +7 (495) 258 42 81
abbott-russia@abbott.com

Претензии потребителей на территории Республики Казахстан и Кыргызской Республики направлять по адресу:
ТОО «Абботт Казахстан»
050060 г. Алматы, ул. Ходжанова д.92, офис 90. тел.: +7 727 2447544
факс: +7 727 2447644
pv.kazakhstan@abbott.com

Претензии потребителей на территории Республики Беларусь и Республики Армения направлять по адресу:
Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике Беларусь
220073 Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503
тел.: +375 172 59 12 95, +375 17 202 23 61
факс: +375 17 256 79 20
pv.cis@abbott.com

Также сообщить в Абботт о нежелательном явлении при применении препарата или о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно).

Дюфастон, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Действующее вещество: дидрогестерон
Каждая таблетка содержит 10 мг дидрогестерона.
Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат – 111,1 мг (см. раздел 4.4.).
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, с риской на одной стороне, с гравировкой «155» с обеих сторон от риски.
Линия разлома (риска) предназначена лишь для разламывания с целью облегчения проглатывания, а не для разделения на равные дозы.

4.1. Показания к применению
Препарат Дюфастон показан к применению у взрослых женщин в возрасте от 18 лет и старше.
Состояния, характеризующиеся дефицитом прогестерона:
- эндометриоз;
- бесплодие, обусловленное недостаточностью лютеиновой фазы;
- угрожающий выкидыш;
- привычный выкидыш;
- предменструальный синдром;
- дисменорея;
- нерегулярные менструации;
- вторичная аменорея;
- дисфункциональные маточные кровотечения;
- поддержка лютеиновой фазы при проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ):
- для нейтрализации пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий в рамках ЗГТ у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой при интактной (сохраненной) матке.

4.2. Режим дозирования и способ применения
Режим дозирования
Продолжительность терапии и дозы могут быть скорректированы с учетом индивидуального клинического ответа пациентки и степени выраженности патологии в пределах режима дозирования препарата, представленного ниже:
Эндометриоз: по 10 мг 1–3 раза в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла или непрерывно. Рекомендуется начинать с максимальной дозы.
Бесплодие (обусловленное недостаточностью лютеиновой фазы): по 10 мг в сутки с 14-го по 25-й день цикла. Лечение следует проводить непрерывно в течение как минимум 6-ти, следующих друг за другом, циклов. В первые месяцы беременности рекомендовано продолжать лечение по схеме, описанной при привычном выкидыше.
Угрожающий выкидыш: 40 мг однократно, затем по 10 мг через каждые 8 часов до исчезновения симптомов.
Привычный выкидыш: по 10 мг 2 раза в сутки до 20-й недели беременности, с последующим постепенным снижением дозы.
Предменструальный синдром: по 10 мг 2 раза в сутки с 11-го по 25-й день менструального цикла.
Дисменорея: по 10 мг 2 раза в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла.
Нерегулярные менструации: по 10 мг 2 раза в сутки с 11-го по 25-й день менструального цикла.
Вторичная аменорея: препарат эстрогена 1 раз в сутки с 1-го по 25-й день цикла вместе с 10 мг препарата Дюфастон 2 раза в сутки с 11-го по 25-й день менструального цикла.
Дисфункциональные маточные кровотечения (для остановки кровотечения): по 10 мг 2 раза в сутки в течение 5 или 7 дней.
Дисфункциональные маточныекровотечения (для предупреждения кровотечения): по 10 мг 2 раза в сутки c 11-го по 25-й день менструального цикла.
Поддержка лютеиновой фазы при проведении ВРТ: по 10 мг 3 раза в сутки начиная со дня забора яйцеклетки и продолжать в течение 10 недель (если беременность подтверждена). В случае пропуска приема препарата пациентка должна принять таблетку как можно раньше и проконсультироваться с врачом.
ЗГТ в сочетании с эстрогенами: При непрерывном последовательном режиме – по 10 мг дидрогестерона в сутки в течение 14-ти последовательных дней в рамках 28-дневного цикла. При циклической схеме терапии (когда эстрогены применяются 21-дневными курсами с 7-дневными перерывами) – по 10 мг дидрогестерона в сутки в течение последних 12–14 дней приема эстрогенов.
Если биопсия или ультразвуковое исследование свидетельствуют о недостаточной реакции на препарат прогестагена, суточная доза дидрогестерона должна быть увеличена до 20 мг.
При приеме дидрогестерона в дозе 20 мг в сутки таблетки следует распределить в течение дня (утро/вечер). Обычно кровотечение «отмены» наступает во время приема дидрогестерона. Применение комбинированной ЗГТ должно проводиться минимальной эффективной дозой и с минимальной продолжительностью с учетом цели лечения. Риски ЗГТ должны оцениваться индивидуально для каждой женщины и периодически пересматриваться.
В случае пропуска приема препарата пациентка должна принять таблетку как можно раньше в течение 12 часов от обычного времени приема. Если прошло более 12 часов, пропущенную таблетку принимать не следует, на следующий день пациентка должна принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность «прорывного» кровотечения или «мажущих» кровянистых выделений.

Дети
Безопасность и эффективность дидрогестерона у девочек-подростков в возрасте от 12 до 18 лет не установлена.

Способ применения
Внутрь.

4.3. Противопоказания
- Гиперчувствительность к дидрогестерону и/или к любому из вспомогательных 4 веществ, перечисленных в разделе 6.1.
- Диагностированные или подозреваемые злокачественные гормонозависимые новообразования, обусловленные половыми гормонами (в том числе менингиома).
- Кровотечения из влагалища неясной этиологии.
- Нарушения функции печени, обусловленные острыми или хроническими заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени).
- Злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе.
- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозно-галактозной недостаточности.
- Период грудного вскармливания.
- Порфирия, в настоящее время или в анамнезе.
- Возраст до 18 лет, в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у девочек-подростков младше 18 лет.
- Самопроизвольный аборт (выкидыш) или несостоявшийся выкидыш при проведении поддержки лютеиновой фазы в рамках ВРТ.
При комбинации с эстрогенами
При применении по показанию заместительная гормональная терапия (ЗГТ):
- Нелеченная гиперплазия эндометрия.
- Артериальные и венозные тромбозы, тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, тромбофлебит, цереброваскулярные нарушения по геморрагическому и ишемическому типу).
- Выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
Следует соблюдать меры предосторожности при применении препарата Дюфастон в случае:
- депрессии в настоящее время или в анамнезе;
- состояниях, ранее появившихся или обострившиеся во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, такие как: холестатическая желтуха, герпес во время беременности, тяжелый кожный зуд, отосклероз.
При применении дидрогестерона в комбинации с эстрогенами необходимо соблюдать осторожность при наличии факторов риска развития тромбоэмболических состояний, таких как стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (индекс массы тела более 30 кг/м2 ), пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, системная красная волчанка, рак, у пациенток, получающих антикоагулянтную терапию; с эндометриозом, миомой матки; наличием гиперплазии эндометрия в анамнезе; аденомой печени; сахарным диабетом с наличием или без сосудистых осложнений; артериальной гипертензией; бронхиальной астмой; эпилепсией; мигренью или тяжелой головной болью в анамнезе; желчекаменной болезнью; хронической почечной недостаточностью; при наличии в анамнезе факторов риска развития эстрогензависимых опухолей (например, родственниц 1-ой линии родства с раком молочной железы).
Перед началом терапии дидрогестероном дисфункциональных маточных кровотечений необходимо исключить органическую причину кровотечения. При продолжительном применении препарата рекомендуются периодические осмотры врача-гинеколога, частота которых устанавливается индивидуально, но не реже 1-го раза в полгода. В первые месяцы лечения аномальных маточных кровотечений могут возникать «прорывные» кровотечения или «мажущие» кровянистые выделения. Если «прорывные» кровотечения или «мажущие» кровянистые выделения возникают после некоторого периода приема препарата или продолжаются после курса лечения, следует обратиться к лечащему врачу и провести соответствующее дополнительное обследование, при необходимости сделать биопсию эндометрия с целью исключения новообразований в эндометрии.
В случае назначения дидрогестерона в комбинации с эстрогенами с целью ЗГТ следует внимательно ознакомиться с противопоказаниями и особыми указаниями, связанными с применением эстрогенов.
ЗГТ следует назначать с целью лечения менопаузальных симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни пациентки. Следует ежегодно оценивать соотношение польза/риск проводимой ЗГТ. Терапию следует продолжать до тех пор, пока потенциальная польза превышает потенциальный риск.
Имеются ограниченные данные о рисках, связанных с проведением ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Вследствие низкого абсолютного риска у молодых женщин соотношение польза/риск для них может быть более благоприятным по сравнению с таковым у женщин старшего возраста.
Если во время применения препарата впервые возникает или усиливается одно из следующих нарушений, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения:
- исключительно сильная головная боль, мигрень или симптомы, которые могут указывать на церебральную ишемию;
- выраженное повышение артериального давления;
- возникновение венозной тромбоэмболии (ВТЭ).
В случаях угрозы или привычного невынашивания беременности следует провести оценку жизнеспособности плода, а во время лечения необходимо контролировать, продолжает ли развиваться беременность и жив ли эмбрион.

Состояния, при которых необходимо наблюдение
Известно, что следующие редко встречающиеся состояния могут быть подвержены влиянию половых гормонов и могут возникнуть или ухудшиться во время беременности или во время применения половых гормонов:
- холестатическая желтуха;
- герпес беременности;
- сильный зуд;
- отосклероз;
- порфирия.
Пациенты с депрессией в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением: если тяжелая депрессия повторяется, лечение дидрогестероном должно быть прекращено.

Медицинское обследование
Перед началом применения комбинации дидрогестерона и эстрогена (для ЗГТ) должен быть собран полный индивидуальный и семейный анамнез. Следует провести объективное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности.
Во время лечения рекомендуется периодически проводить контроль индивидуальной переносимости ЗГТ. Пациентка должна быть информирована, о каких изменениях в молочных железах ей следует сообщать врачу (см. подраздел «Рак молочной железы»). Исследования, включающие маммографию, следует проводить в соответствии с общепринятым скринингом, с учетом индивидуальных особенностей и клинической картины.

Гиперплазия и рак эндометрия
У женщин с интактной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия увеличивается при длительной монотерапии эстрогенами. В зависимости от продолжительности и дозы эстрогена риск может быть в 2–12 раз выше, чем у женщин, не применяющих препараты эстрогенов. После прекращения лечения эстрогенами этот риск сохраняется в течение как минимум 10 лет.
Циклическое применение прогестагенов, в том числе и дидрогестерона (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла) или использование последовательного комбинированного режима ЗГТ у женщин с сохраненной маткой могут предотвратить повышенный риск гиперплазии и рака эндометрия при монотерапии эстрогенами.
В первые месяцы лечения аномальных маточных кровотечений могут возникать «прорывные» кровотечения или «мажущие» кровянистые выделения. Если «прорывные» кровотечения или «мажущие» кровянистые выделения возникают после некоторого периода приема препарата или продолжаются после курса лечения, следует обратиться к лечащему врачу и провести соответствующее дополнительное обследование, при необходимости сделать биопсию эндометрия с целью исключения новообразований в эндометрии.

Рак молочной железы
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск возникновения рака молочной железы повышается у женщин, получавших ЗГТ комбинированными препаратами эстрогенов и прогестагенов или при монотерапии эстрогенами. Уровень риска зависит от длительности проведения ЗГТ. Совместное применение с эстрогенами и прогестагенами.
Результаты метаанализа проспективных эпидемиологических исследований и исследования WHI (исследование «Инициатива во имя здоровья женщин») подтверждают увеличение риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих лекарственные препараты, содержащие комбинацию эстрогена и прогестерона в рамках ЗГТ. Риск возрастает примерно через 3 года (от 1 до 4 лет) терапии. Результаты обширного метаанализа показали, что после прекращения лечения избыточный риск со временем будет уменьшаться, а время, необходимое для возврата к исходному уровню, зависит от продолжительности предшествующего применения ЗГТ. Если препараты ЗГТ принимались более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет и более. На фоне приема препаратов для ЗГТ, особенно при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами, может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.

Рак яичников
Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного метаанализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска для женщин, получающих ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами или комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами. Повышение данного риска становится очевидным при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем. Результаты ряда других исследований, в том числе WHI, указывают на то, что комбинированная ЗГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников (см. раздел 4.8.).

ВТЭ
ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска возникновения ВТЭ, т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Вероятность наиболее высока в первый год проведения ЗГТ, чем в последующие. У пациентов с диагностированной тромбофилией отмечается повышенный риск развития ВТЭ, и ЗГТ может увеличивать риск. По этой причине ЗГТ противопоказана таким пациентам.
К факторам риска возникновения ВТЭ относятся прием эстрогенов, пожилой возраст, проведение обширного хирургического вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ > 30 кг/м2 ), беременность, послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Однозначных данных о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ нет.
При необходимости длительной иммобилизации после хирургических вмешательств, следует прекратить прием препаратов для ЗГТ за 4–6 недель до операции, возобновление приема препарата возможно после полного восстановления двигательной активности женщины.
Женщинам с отсутствием в анамнезе случаев ВТЭ, но с указанием наличия в семейном анамнезе случаев тромбоза в молодом возрасте у ближайших родственников, после проведения подробного консультирования о возможных ограничениях и недостатках терапии может быть предложен скрининг (в ходе скрининга выявляется только часть наследственных дефектов системы гемостаза).
В случае выявления тромбофилии, ассоциированной с тромбозом, у членов семьи или в случае наличия тяжелого дефекта (например, недостаточность антитромбина III, протеина С, протеина S, или комбинация дефектов), проведение ЗГТ противопоказано.
Если пациентка принимает антикоагулянты, необходимо тщательно оценить пользу/риск назначения ЗГТ. До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии препараты для ЗГТ не назначаются. Если тромбоз развивается после начала терапии, ЗГТ следует отменить.
Необходимо срочно обратиться к врачу в случае появления любого из симптомов, свидетельствующих о возможной тромбоэмболии (болезненная отечность нижних конечностей, внезапная боль в грудной клетке, одышка, нарушение зрения).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
Данные, полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований, указывают на отсутствие защитного эффекта в отношении развития инфаркта миокарда у женщин с и без наличия ИБС, получающих ЗГТ в виде комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами или монотерапии эстрогенами.

Совместное применение с эстрогенами и прогестагенами
Относительный риск развития ИБС незначительно повышается в ходе проведения комбинированной ЗГТ. Абсолютный риск возникновения ИБС зависит от возраста. Число случаев ИБС, связанных с применением ЗГТ, у здоровых женщин в возрасте близком к наступлению естественной менопаузы очень низкое, однако риск повышается с возрастом.

Ишемический инсульт
Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами или только эстрогенами связана с 1,5-кратным повышением риска возникновения ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом и не зависит от времени наступления менопаузы. Однако, частота развития инсульта зависит от возраста, а общий риск развития инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.

Вспомогательные вещества
Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозно-галактозной недостаточности, не следует принимать препарат.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Согласно данным in vitro, основной активный метаболит 20α-дигидродигестерон (ДГД) и в меньшей степени также дидрогестерон в основном метаболизируются CYP3A4.
Лекарственные средства, которые увеличивают клиренс прогестагенов (снижают эффективность из-за индукции фермента), например: барбитураты, фенитоин, карбамазепин, примидон, рифампицин и препараты против ВИЧ, такие как ритонавир, невипарин и эфавиренз, а также, возможно, препараты, содержащие траву зверобоя (Hypericum perforatum).
Увеличение клиренса дидрогестерона может привести к клиническому снижению эффекта и изменению характера кровотечения.
Лекарственные средства с различающимся влиянием на клиренс прогестагенов
Многие комбинации ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита C (ВГС), при одновременном приеме с прогестагенами могут повышать или понижать концентрацию прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях общий эффект этих изменений может быть клинически значимым. По этой причине при их одновременном приеме следует ознакомиться с информацией о препаратах для лечения ВИЧ/ВГС, чтобы определить потенциальные взаимодействия и любые связанные с ними рекомендации.

Лекарственные средства, снижающие клиренс прогестагенов (ингибиторы ферментов)
Клиническая значимость возможных взаимодействий с ингибиторами ферментов неизвестна. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации прогестагенов.4.6. Фертильность, беременность и лактация.

Беременность
Более 9 миллионов беременных женщин принимали дидрогестерон. К настоящему времени отсутствуют данные об отрицательном влиянии дидрогестерона при его применении во время беременности. 
Препарат может применяться во время беременности (см. раздел 4.1).
Имеются отдельные сообщения о возможной связи риска развития гипоспадии с применением некоторых прогестагенов. Однако, множество различных факторов, влияющих на беременность, не позволяют сделать однозначный вывод о влиянии прогестагенов на риск возникновения гипоспадии. Результаты клинических исследований, в которых ограниченное число женщин получали дидрогестерон на ранних сроках беременности, не подтвердили увеличения риска гипоспадии. В настоящее время иные эпидемиологические данные отсутствуют.

Лактация
Отсутствуют данные относительно проникновения дидрогестерона в грудное молоко. При применении других прогестагенов установлено, что прогестагены и их метаболиты проникают в грудное молоко в небольших количествах. Наличие риска для ребенка не изучено, в связи с чем применение препарата Дюфастон в период грудного вскармливания противопоказано.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Дидрогестерон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая возможность возникновения нежелательных реакций со стороны нервной системы (легкая сонливость и/или головокружение, особенно в первые часы приема).

4.8. Нежелательные реакции
Резюме профиля безопасности
В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию дидрогестероном по показаниям, не требующим назначения эстрогенов, наиболее часто встречались следующие нежелательные реакции: головная боль/мигрень, тошнота, рвота, боли в области живота, нарушение менструального цикла, болезненность/чувствительность молочных желез, вагинальное кровотечение.

Табличное резюме нежелательных реакций
В клинических исследованиях с применением дидрогестерона (n=3483) по показаниям, не требующим назначения эстрогенов, в двух интервенционных исследованиях применения дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы при проведении ВРТ (n=1036), а также в ходе пострегистрационного применения (спонтанные сообщения), наблюдались нежелательные реакции со следующими частотами возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Описание нежелательных реакций представлено в следующей таблице:

Системно-органный класс	Нежелательные реакции
	Очень часто (≥1/10)	Часто (≥ 1/100, <1/10)	Нечасто (≥ 1/1000, <1/100)	Редко (≥ 1/10000, <1/1000)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы				Гемолитическая анемия*
Психические нарушения			Депрессия
Нарушения со стороны иммунной системы				Реакции гиперчувстви тельности
Нарушения со стороны нервной системы		Мигрень/ головная боль	Головокружение	Сонливость
Желудочно-кишечные нарушения		Тошнота, рвота, боли в области живота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Нарушения функции печени (с желтухой, астенией или недомоганием, болью в животе)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей			Аллергический дерматит (например, сыпь, зуд, крапивница)	Отек Квинке*
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Вагинальное кровотечение	Нарушения менструальног о цикла (включая метроррагию, меноррагию, олиго-/ аменорею, дисменорею и нерегулярный менструальный цикл); Болезненность/ чувствительность молочных желез		Отечность молочных желез
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)				Увеличение в размере прогестагензависимых новообразова ний (например, менингиома)*
Общие нарушения и реакции в месте введения				Отеки
Нарушения метаболизма и питания			Увеличение массы тела

* Нежелательные реакции, которые были описаны в спонтанных сообщениях, но не регистрировались в клинических исследованиях, были отнесены к категории редких нежелательных реакций на основании того, что верхний предел 95 % доверительного интервала их частоты не превышал 3/х, где x = 3483 (суммарное количество участников клинических исследований).
При применении некоторых прогестагенов в сочетании с эстрогенами в рамках ЗГТ отмечены следующие нежелательные реакции:
• рак молочной железы, гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, рак яичников;
• ВТЭ;
• инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация 

109074, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1 Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) 

Телефон: +7 (495) 698-45-38, +7 (499) 578-02-30 

E-mail: npr@roszdravnadzor.gov.ru info@roszdravnadzor.gov.ru pharm@roszdravnadzor.gov.ru 

Сайт: www.roszdravnadzor.gov.ru 

Республика Казахстан 

Z00T6E5, город Нур-Султан, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2») Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан 

Телефон: 8 (7172) 78-99-02 Факс: 8 (7172) 78-99-11 

E-mail: farm@dari.kz 

Сайт: www.ndda.kz

Киргизская Республика 

720044, г. Бишкек, ул.3-я линия, 25Т Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения в Кыргызской Республике 

Телефон: (996) 312-21-92-86 

Факс: (996) 312-21-05-08 

E-mail: dlsmi@pharm.kg 

Сайт: http://www.pharm.kg

Республика Армения 

0001, Ереван, пр. Комитаса 49/4 «Научный Центр Экспертизы Лекарств и медицинских технологий им. Академика Э. Габриеляна» АОЗТ 

Телефон: (+374 60) 83-00-73, (+374 10) 23-08-96, (+374 10) 23-16-82 

Горячая линия: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05 

E-mail: vigilance@pharm.am 

Сайт: www.pharm.am

Республика Беларусь 

220037, Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер. 2а УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» 

Телефон: +375 17 2420029 

Факс: +375 17 2995358 

E-mail: rcpl@rceth.by 

Сайт: https://rceth.by

4.9 Передозировка

Симптомы 

Данные о случаях передозировки препаратом ограничены. Дидрогестерон хорошо переносился после приема внутрь (максимальная описанная суточная доза составила 360 мг). Теоретически возможны клинические проявления передозировки препарата: тошнота, рвота, головокружение и сонливость. 

Лечение 

Специфический антидот отсутствует, лечение должно быть симптоматическим.

5.1. Фармакодинамические свойства 
Фармакотерапевтическая группа: половые гормоны и модуляторы половой системы; прогестаген; производные прегнадиена.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Дидрогестерон представляет собой синтетический прогестаген с пероральной биодоступностью, на фоне приема которого происходит переход эндометрия в секреторную фазу в слизистой оболочке матки, подготовленной эстрогенами. Он обеспечивает защиту от повышенного риска развития гиперплазии и/или рака эндометрия, индуцированного эстрогенами. Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической и глюкокортикоидной активностью.
Дидрогестерон не подавляет овуляцию, в связи с чем при приеме препарата Дюфастон у женщин репродуктивного возраста возможно наступление беременности. У женщин в постменопаузе с сохраненной маткой заместительная терапия эстрогенами увеличивает риск гиперплазии и рака эндометрия. Добавление прогестагена предотвращает этот дополнительный риск.

Клиническая эффективность и безопасность
В рамках рандомизированных клинических исследований (LOTUS I и LOTUS II) сравнения эффективности, безопасности и переносимости пероральной формы дидрогестерона и вагинальной формы микронизированного прогестерона для поддержки лютеиновой фазы в циклах экстракорпорального оплодотворения было подтверждено следующее:
В изучаемой популяции пациентов коэффициент беременности на 12 неделе гестации (10 неделя беременности) составила 37,6 % и 33,1 % (LOTUS I) и 36,7 % и 34,7 % (LOTUS II) для перорального дидрогестерона и вагинального микронизированного прогестерона, соответственно. Разница в частоте наступления беременности между двумя группами составила 4,7 (95 % ДИ, -1,2; 10,6) (LOTUS I) и 2,0 (95 % ДИ, -4,0; 8,0) (LOTUS II).
В выборке для оценки безопасности, включавшей из 1029 пациентов (LOTUS I) и 1030 пациентов (LOTUS II), которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата, частота развития наиболее частых нежелательных реакций была сопоставима в обеих группах лечения. В связи с характером изучаемой популяции пациентов/показания ожидается определенное количество абортов/выкидышей на раннем сроке, особенно до 12 недели гестации (10 недели беременности), так как ожидаемая частота наступления беременности в этой временной точке составляет приблизительно 35%.
Профиль безопасности, наблюдаемый в обоих исследованиях LOTUS, соответствует ожидаемому, принимая во внимание хорошо изученный профиль безопасности дидрогестерона и популяцию пациентов/показание.

5.2. Фармакокинетические свойства
Абсорбция
После перорального приема дидрогестерон быстро всасывается. Максимальные концентрации в плазме крови (Cmax) дидрогестерона и его активного метаболита ДГД около 3,2 нг/мл и 57 нг/мл достигаются через 0,5 и 1,5 часа после приема соответственно. Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) составляет около 9,1 и 220 нг-ч/мл соответственно.
При одновременном приеме однократной дозы дидрогестерона и пищи достижение в плазме крови Cmax дидрогестерона задерживается примерно на 1 час, что приводит к снижению Cmax примерно на 20%, не влияя на степень воздействия дидрогестерона и ДГД. Наблюдаемое влияние одновременного приема пищи на Cmax дидрогестерона считается клинически не значимым, поэтому препарат Дюфастон можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение
После внутривенного введения дидрогестерона кажущийся объем распределения составляет примерно 1400 л. Более 90 % дидрогестерона и ДГД связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация
После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется до ДГД. Главный путь метаболизма, в результате которого образуется основной фармакологически активный метаболит ДГД, осуществляется в цитозоле клеток человека с помощью катализатора альдокеторедуктазы 1C (AKR 1С). Помимо этого существует другой путь метаболизма с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP), преимущественно CYP3A4, с образованием нескольких менее важных метаболитов. Концентрации основного активного метаболита ДГД достигают пиковых значений в то же время, что и дидрогестерона. Концентрация ДГД в плазме крови значительно выше, чем у дидрогестерона. Соотношения AUC и Cmax ДГД к дидрогестерону составляют приблизительно 25 и 20 соответственно. Средний период полураспада окончательного выведения как дидрогестерона, так и ДГД составляет около 15 часов. Общим свойством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-он конфигурации исходного соединения и отсутствие реакции 17α-гидроксилирования. Этим объясняется отсутствие у дидрогестерона эстрогенных и андрогенных эффектов.

Элиминация
После приема меченного дидрогестерона внутрь в среднем 63 % дозы выводится через почки. Общий плазменный клиренс составляет 6,4 л/мин. Дидрогестерон полностью выводится из организма через 72 часа. ДГД обнаруживается в моче преимущественно в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты.

Линейность (нелинейность)
Для дидрогестерона характерна линейная фармакокинетика при одно- и многократном приеме внутрь в диапазоне доз от 2,5 мг до 10 мг. При сравнении фармакокинетических показателей при одно- и многократном приеме установлено, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не изменяется в результате многократного применения. Равновесная концентрация достигается спустя 3 суток после начала лечения.

6.1. Перечень вспомогательных веществ
Ядро таблетки
Лактозы моногидрат
Гипромеллоза
Крахмал кукурузный
Кремния диоксид коллоидный
Магния стеарат
Смесь для покрытия пленочной оболочкой белого цвета
Гипромеллоза
Полиэтиленгликоль 400
Титана диоксид (E171)

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
5 лет.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 30 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки
По 20 таблеток в блистер из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 1 блистеру вместе с листком-вкладышем в пачку из картона.
По 14 таблеток в блистер из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 2, 6 или 8 блистеров вместе с листком-вкладышем в пачку из картона.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения препарата, и другие манипуляции с препаратом
Особые требования отсутствуют.

Нидерланды
Эбботт Хелскеа Продактс Б.В.,
С.Д. Ван Хоутенлаан 36, НЛ-1381 СП Веесп
Тел.: + 31 (0) 294-477000

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения
Претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, д. 16А, стр. 1
Тел.: + 7 (495) 258-42-80
Факс: + 7 (495) 258-42-81
E-mail: abbott-russia@abbott.com

Республика Казахстан и Кыргызская Республика
ТОО «Абботт Казахстан»
050060 г. Алматы, ул. Ходжанова д.92, офис 90
Тел.: +7 (727) 244-75-44
Факс: +7 (727) 244-76-44
pv.kazakhstan@abbott.com

Республика Беларусь и Республика Армения
Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике Беларусь
220073 Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503
Тел.: +375 17 259 12 95; +375 17 202 22 96
e-mail: pv.cis@abbott.com  

Супрозафен, 5 мг + 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Супрозафен, 10 мг + 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Действующие вещества: розувастатин кальция + фенофибрат
Супрозафен, 5 мг + 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Каждая таблетка содержит 5,20 мг розувастатина кальция (5,00 мг в пересчете на розувастатин) и 145 мг фенофибрата микронизированного.
Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат, сахароза, натрия стеарилфумарат, докузат натрия, натрия лаурилсульфат (см. раздел 4.4.).

Супрозафен, 10 мг + 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Каждая таблетка содержит 10,40 мг розувастатина кальция (10,00 мг в пересчете на розувастатин) и 145 мг фенофибрата микронизированного.
Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат, сахароза, натрия стеарилфумарат, докузат натрия, натрия лаурилсульфат (см. раздел 4.4.).
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Супрозафен, 5 мг + 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Супрозафен, 10 мг + 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

4.1. Показания к применению
Лекарственный препарат Супрозафен показан к применению у взрослых пациентов, которым показан одновременный прием розувастатина и фенофибрата в соответствующих дозах, при наличии следующих дислипидемий:
• первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по классификации Фредриксона) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, снижение массы тела, физические упражнения) оказываются 2 недостаточными.
• гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.
Лекарственный препарат Супрозафен не должен применяться для стартовой терапии у пациентов, ранее не получавших гиполипидемические лекарственные средства.

4.2. Режим дозирования и способ применения
До начала терапии препаратом Супрозафен пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения.
Препарат Супрозафен принимают по 1 таблетке один раз в сутки. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов.
Режим дозирования
Рекомендуемая начальная доза препарата Супрозафен составляет 5 мг + 145 мг 1 раз в сутки. В случае необходимости доза препарата может быть увеличена через 4 недели до максимальной дозы 10 мг + 145 мг 1 раз в сутки.
Пациенты, у которых адекватный контроль дислипидемии ранее был достигнут при одновременном приеме розувастатина в дозе 5 или 10 мг в сутки с фенофибратом, могут продолжить прием препарата Супрозафен в соответствующих дозах. Пациенты, ранее принимавшие по одной капсуле фенофибрата микронизированного 200 мг в сутки или по одной таблетке фенофибрата микронизированного 145 мг в сутки, могут перейти на прием препарата Супрозафен без дополнительной корректировки дозы фенофибрата.

Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Коррекции дозы не требуется. Необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов. Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина [КК] ≥ 60 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
Препарат Супрозафен следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (см. раздел 4.4.). У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (КК < 60 мл/мин) применение препарата Супрозафен противопоказано (см. раздел 4.3.).
Пациенты с нарушением функции печени
Препарат Супрозафен противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе и с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью / 10–15 баллов по шкале Чайлд-Пью), включая пациентов с билиарным циррозом и персистирующим нарушением функции печени неясной этиологии (см. раздел 4.3.).
Этнические группы
При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов разных 3 этнических групп отмечено увеличение системной концентрации розувастатина у японцев и китайцев. Надо учитывать этот факт при назначении препарата Супрозафен данным группам пациентов. Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов монголоидной расы – 5 мг.
Генетический полиморфизм
У носителей генотипов SLC01B1 (OATP1B1) с.521СС и АВСG2 (BCRP) с.421АА было увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС. Для носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная доза розувастатина составляет 20 мг один раз в сутки.
Сопутствующая терапия
Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с OATЗ1B1 и BCRP). При одновременном применении препарата Супрозафен с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеаз вируса иммунодефицита человека [ВИЧ], включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы 4.4. и 4.5.). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения применения препарата Супрозафен. Если же применение вышеназванных препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Супрозафен и рассмотреть возможность снижения его дозы.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Супрозафен у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Препарат Супрозафен противопоказан у детей в возрасте до 18 лет (см. раздел 4.3.).
Способ применения
Препарат Супрозафен принимают внутрь, в любое время суток, независимо от времени приема пищи. Таблетку проглатывают целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая водой.

4.3. Противопоказания
• Гиперчувствительность к действующим веществам (розувастатину и фенофибрату) или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Тяжелые нарушения функции печени: класс С по классификации Чайлд-Пью (10–15 баллов по шкале Чайлд-Пью), включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии;
• Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (> 3 раза по сравнению с верхней границей нормы [ВГН]);
• Тяжелое и умеренное нарушение функции почек (КК < 60 мл/мин);
• Миопатия;
• Предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
• Миотоксичность на фоне применения ингибиторов гидроксиметилглютарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) или фибратов в анамнезе;
• Наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном;
• Заболевания желчного пузыря в анамнезе;
• Хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией;
• Одновременный прием лекарственного препарата Супрозафен и циклоспорина, других фибратов (фенофибрат, гемфиброзил, безафибрат) или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (правастатин, аторвастатин, симвастатин, розувастатин и т.д.);
• У женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
Препарат Супрозафен следует принимать с осторожностью при наличии почечной недостаточности легкой степени тяжести, состояний, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, одновременном приеме пероральных антикоагулянтов, в возрасте старше 65 лет, при расовой принадлежности (азиатская раса), заболевании печени в анамнезе, сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых метаболических, эндокринных или электролитных нарушениях или неконтролируемых судорожных припадках.
Перед назначением препарата Супрозафен следует провести лечение для устранения причины вторичной гиперхолестеринемии, например, при неконтролируемом сахарном диабете 2 типа, гипотиреозе, нефротическом синдроме, диспротеинемии, обструктивных заболеваниях печени, последствиях медикаментозной терапии, алкоголизме.
У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет гиперхолестеринемия первичную или вторичную природу. В таких случаях повышение концентрации липидов может быть вызвано приемом эстрогенов.
Розувастатин
Почечные эффекты
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек.
Определение креатинфосфокиназы: Определение креатинфосфокиназы (КФК) не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных 5 причин увеличения, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае исходного уровня КФК в 5 раз выше, чем ВГН, через 5–7 дней провести повторное измерение. Не начинать терапию при повторном подтверждении уровня КФК выше > 5 раз по сравнению с ВГН.
Во время терапии: Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определить КФК. Терапия должна быть прекращена, если уровень КФК значительно увеличен (> 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если уровень КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН). Рутинный контроль КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами. Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГКоА-редуктазы.
Сообщалось, что в нескольких случаях ингибиторы ГМГ-KoA-редуктазы (статины) вызывали развитие de novo или усугубляли ранее существовавшую генерализованную миастению гравис или глазную миастению (см. раздел 4.8). В случае возникновения или утяжеления симптомов миастении прием препарата Супрозафен следует прекратить. Сообщалось также о рецидивах миастении при повторном приеме того же статина и при применении другого ингибитора ГМГ-KoA-редуктазы.
Печень: Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала. Прием розувастатина прекратить или уменьшить дозу, если активность трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний проводится до начала лечения розувастатином.
Ингибиторы протеаз: Не рекомендуется совместное применение с ингибиторами протеаз.
Интерстициальное заболевание легких: При применении статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявления заболевания: одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию препаратом Супрозафен.
Сахарный диабет 2-го типа: При концентрации глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатина ассоциировался с повышенным риском развития сахарного диабета (СД) 2-го типа.
Фенофибрат
Функция печени: При приеме фенофибрата и других препаратов, снижающих концентрацию липидов, у некоторых пациентов описано повышение активности «печеночных» трансаминаз. В большинстве случаев такое повышение было временным, незначительным и бессимптомным. Рекомендуется контролировать активность трансаминаз (аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ]) каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев и периодически в течение дальнейшего лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения повысилась активность «печеночных» трансаминаз, требуют внимания, и в случае повышения активности АЛТ и АСТ > 3 раза по сравнению с ВГН прием препарата прекращают. При появлении симптомов гепатита (желтуха, кожный зуд) следует провести лабораторные исследования и, в случае подтверждения диагноза гепатит, отменить препарат.
Панкреатит: Описаны случаи развития панкреатита в период лечения фенофибратом. Возможными причинами панкреатита в этих случаях были: недостаточная эффективность препарата у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, прямое воздействие препарата, а также вторичные явления, связанные с наличием камней или образованием осадка в желчных протоках, сопровождающихся непроходимостью общего желчного протока.
Мышцы: При приеме фенофибрата и других гиполипидемических препаратов, описаны случаи токсического влияния на мышечную ткань, с или без почечной недостаточности, включая миалгии, миопатии и очень редкие случаи рабдомиолиза. Частота такого нарушения повышается в случае гипоальбуминемии и нарушений функции почек в анамнезе. Совместное назначение фенофибрата и розувастатина допустимо только при отсутствии заболевания мышц в анамнезе и в условиях пристального контроля, направленного на выявление признаков развития токсического влияния на мышцы. Токсическое влияние на мышечную ткань может быть заподозрено на основании жалоб пациента на слабость, диффузную миалгию, миозит, мышечные спазмы и судороги и/или выраженного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше ВГН). В этих случаях лечение препаратом Супрозафен необходимо прекратить.
Почечная функция: При повышении концентрации креатинина > 50 % выше ВГН лечение следует приостановить. Рекомендуется определять концентрацию креатинина в первые 3 месяца и периодически в течение дальнейшего лечения.
Гематологические нарушения: После начала терапии фенофибратом наблюдалось легкое или умеренное снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита и уменьшение числа лейкоцитов. При длительном применении значения данных показателей стабилизируются. Сообщалось о возникновении тромбоцитопении и агранулоцитоза у отдельных пациентов, получавших фенофибрат. В первые двенадцать месяцев с момента начала терапии препаратом Супрозафен рекомендуется периодический контроль уровня эритроцитов и лейкоцитов.
Гиперчувствительность немедленного типа: В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения анафилаксии и ангионевротического отека. В некоторых случаях подобные реакции представляли собой угрозу для жизни пациента и требовали проведения неотложной терапии. В случае, если наблюдаются признаки или симптомы гиперчувствительности немедленного типа, необходимо немедленно обратиться к врачу и прекратить применение препарата.
Гиперчувствительность замедленного типа: В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения серьезных нежелательных реакций на лекарственный препарат со стороны кожи, включавших в себя синдром Стивенса-Джонса, токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Такие реакции развивались в течение от нескольких дней до нескольких недель с момента начала терапии фенофибратом. Случаи возникновения DRESS-синдрома сопровождались кожными реакциями (сыпь или эксфолиативный дерматит), и сочетанием эозинофилии и лихорадочного состояния с вовлечением в процесс почечной, печеночной или дыхательной систем. При подозрении на серьезные нежелательные реакции со стороны кожи необходимо прекратить прием и проводить специфическое лечение.
Парадоксальное снижение липопротеинов высокой плотности (ЛВП): В клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении описаны случаи выраженного снижения уровня ЛВП (< 2 мг/дл) после начала терапии фибратами у пациентов с сахарным диабетом и без диабета. Снижение ЛВП сопровождалось снижением содержания аполипопротеина АI. Такое снижение обычно развивалось в период от 2-х недель до нескольких лет после начала применения фибратов. Содержание ЛВП оставалось низким до тех пор, пока продолжалась терапия фибратом. После прекращения терапии фибратом отмечался быстрый и устойчивый ответ.
Клиническое значение такого снижения содержания ЛВП не установлено. Рекомендуется контролировать уровень содержания ЛВП в течение нескольких месяцев после начала терапии фибратом. При выраженном снижении содержания ЛВП следует отменить препарат и контролировать содержание ЛВП до возвращения к исходным значениям. Повторно назначать препарат Супрозафен таким пациентам не следует.
Вспомогательные вещества
Препарат Супрозафен содержит лактозы моногидрат и сахарозу. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость фруктозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы, дефицит сахаразы-изомальтазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.
Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и другие фибраты: при приеме фенофибрата одновременно со статинами (правастатин, симвастатин, аторвастатин) или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышцы. Однако, одновременное применение фенофибрата (67 мг 3 раза в сутки) и розувастатина (10 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней не приводило к клинически значимому изменению концентрации обоих действующих веществ в плазме крови.

Розувастатин 

Влияние применения других препаратов на метаболизм розувастатина

Антациды: совместное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих 8 магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50 %. Эффект выражен слабее, если антациды принять через 2 часа после розувастатина. Клиническое значение взаимодействия не изучалось.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза максимальной концентрации и AUC розувастатина в плазме крови. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, как ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение ингибиторов этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. Табл. 1; разделы 4.2. и 4.4.).

Ингибиторы протеазы ВИЧ: точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный приём ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции к розувастатину (см. Табл. 1).

Одновременное применение 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира / 100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к двукратному и пятикратному увеличению AUC(0-24) и Сmax розувастатина, соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. Табл. 1).

Изоферменты цитохрома P450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450 (CYP). Розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450.

Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Фузидовая кислота: исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо динамическое наблюдение пациентов. При необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.

Циклоспорин: при совместном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. Табл. 1). Розувастатин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел 4.3.). Одновременный прием препарата Супрозафен и циклоспорина противопоказан.

Эзетимиб: совместное применение розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. Табл. 1). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Эритромицин: совместное применение розувастатина и эритромицина приводит к 9 уменьшению AUC розувастатина на 20 % и максимальной концентрации (Сmax) – на 30 %. Взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника при приёме эритромицина.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. Табл. 1): дозу розувастатина корректируют при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию к розувастатину. Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с розувастатином. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина так, чтобы ожидаемая экспозиция к розувастатину не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром – 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 1 Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) – результаты опубликованных клинических исследований.

Режим сопутствующей терапии	Режим приема розувастатина	Изменение AUC розувастатина1
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг – 100 мг – 100 мг) + воксилапревир 100 мг 1 раз в сут., 15 дней	10 мг однократно	Увеличение в 7,4 раза
Циклоспорин 75–200 мг 2 раза и сутки, 6 мес.	10 мг 1 раз в сутки, 10 дней	Увеличение в 7,1 раза
Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней	5 мг однократно	Увеличение в 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней	10 мг однократно	Увеличение в 3,1 раза
Симепревир 152 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг однократно	Увеличение в 2,8 раза
Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки, 11 дней	10 мг однократно	Увеличение в 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг/дасабувир 250 мг 1 раз в сутки, 14 дней	5 мг 1 раз в сутки, 7 дней	Увеличение в 2,6 раза
Терифлуномид	Нет данных	Увеличение в 2,5 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней	10 мг однократно	Увеличение в 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, длительность неизвестна	5 мг 1 раз в сутки, длительность неизвестна	Увеличение в 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней	20 мг 1 раз в сутки, 7 дней	Увеличение в 2,1 раза
Капматиниб 400 мг 2 раза в сут.	10 мг однократно	Увеличение в 2,1 раза
Клопидогрел 300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 24 ч	20 мг однократно	Увеличение в 2 раза
Фостаматиниб 100 мг 2 раза в сут.	20 мг однократно	Увеличение в 2 раза
Фебуксостат 120 мг 1 раз в сут.	10 мг однократно	Увеличение в 1,9 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	80 мг однократно	Увеличение в 1,9 раза
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 10 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1,6 раза
Гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки, 7 дней	Увеличение в 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1,4 раза
Дронедароп 400 мг 2 раза в сутки	Нет данных	Увеличение в 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг или 80 мг однократно	Увеличение в 1,4 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 14 дней	5 мг 1 раз в сутки, 7 дней	Увеличение в 1,3 раза
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	Увеличение в 1,2 раза
Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней	10 мг однократно	Без изменений
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней	40 мг, 7 дней	Без изменений
Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней	10 мг однократно	Без изменений
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней	10 мг, 7 дней	Без изменений
Рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней	20 мг однократно	Без изменений
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	80 мг однократно	Без изменений
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней	80 мг однократно	Без изменений
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	80 мг однократно	Снижение на 28 %
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней	20 мг однократно	Снижение на 47 %

¹ – Данные, представленные в виде кратного изменения AUC, являются отношением значения этого показателя на фоне сопутствующей терапии к значению показателя при монотерапии розувастатином. Данные, представленные в виду %, являются разницей в % между показателем AUC на фоне сопутствующей терапии и значением показателя при монотерапии розувастатином.
² – Было проведено несколько исследований лекарственного взаимодействия с розувастатином в разных дозах, в таблице показаны наиболее значимые соотнощения.

 Влияние применения розувастатина на метаболизм других препаратов
Следующие лекарственные препараты и их комбинации не оказывали клинически значимого эффекта на экспозицию розувастатина при их совместном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сут., 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сут., 11 дней; фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сут., 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сут., 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз в сут., 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сут., 5 дней.
Антагонисты витамина К: начало терапии розувастатином или увеличение дозы у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению Международного Нормализованного Отношения (MHO). Отмена розувастатина или снижение дозы может приводить к уменьшению MHO.
Пероральные контрацептивы/гормонзаместительная терапия: Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 % и 34 %, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.
Другие лекарственные средства: Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.
Фенофибрат
Изоферменты цитохрома Р450: исследования микросом из печени человека in vitro показали, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, CYP1A2. В терапевтических концентрациях эти соединения являются слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C19 и CYP2A6 и слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C9.
Пациенты, применяющие фенофибрат одновременно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP2C19 и CYP2A6 и особенно CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным наблюдением и, при необходимости рекомендуется корректировать дозы этих препаратов.
Пероральные антикоагулянты: фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови. В начале лечения препаратом Супрозафен рекомендуется снизить дозу антикоагулянта приблизительно на треть с последующим постепенным подбором дозы. Подбор дозы рекомендуется проводить под контролем МНО.
Производные тиазолидиндиона (глитазоны): при одновременном применении фенофибрата и глитазонов сообщалось о нескольких случаях обратимого парадоксального снижения концентрации ЛВП. Поэтому при проведении одновременной терапии рекомендуется контроль концентрации ЛВП, и, в случае выраженного снижения концентрации ЛВП, препараты отменить.
Секвестранты желчных кислот: абсорбция фибратов уменьшается колестирамином. Циклоспорин: Описано несколько случаев тяжелого обратимого нарушения почечной функции во время одновременного лечения фенофибратом и циклоспорином.
Эзетемиб: в фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с фенофибратом концентрация общего эзетемиба увеличивалась примерно в 1,5 раза. Повышение расценено как клинически незначимое. Эффективность и безопасность фенофибрата при совместном приеме с эзетемибом изучена в клиническом исследовании.
Эстрогены: эстрогены могут привести к повышению уровня липидов.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Прием Супрозафена противопоказан при беременности и в период лактации. Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции. Исследований репродуктивной токсичности на животных недостаточно.
Беременность
Данные о применении фенофибрата у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных. В случае возникновения беременности в процессе терапии, прием препарата Супрозафен должен быть прекращен немедленно.
Лактация
Сведения о проникновении розувастатина в грудное молоко человека отсутствуют. Данных о проникновении фенофибрата и/или его метаболитов в грудное молоко человека недостаточно. Не исключен риск для новорожденных детей.
Препарат Супрозафен противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел 4.3.). В период лечения препаратом Супрозафен грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность
Клинические данные по влиянию препарата на фертильность у людей отсутствуют.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Препарат Супрозафен оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, связанной с повышенной концентрацией внимания и психомоторной реакцией (риск развития головокружения).

4.8. Нежелательные реакции

Табличное резюме нежелательных реакций 

Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), возникавшие при применении препарата в клинических исследованиях с указанием частоты их возникновения. НЛР сгруппированы на основании системно-органных классов (СОК).

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные случаи), неизвестно (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции

Системно-органный класс	Нежелательная реакция	Частота
		Розувастатин	Фенофибрат
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Снижение гемоглобина и лейкоцитов	-	Редко
	Тромбоцитопения	Частота неизвестна	-
Нарушения со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек	Редко	Редко
Эндокринные нарушения	Сахарный диабет 2 типа	Часто*	-
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Часто	Нечасто
	Головокружение	Часто	-
	Потеря или снижение памяти	Очень редко	-
	Периферическая нейропатия	Частота неизвестна
	Утомляемость	-	Частота неизвестна
Нарушения со стороны сосудов	Тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей)	-	Нечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель	Частота неизвестна	-
	Одышка	Частота неизвестна
	Интерстициальное заболевание легких	Частота неизвестна	Частота неизвестна
Желудочно-кишечные нарушения	Боль в животе	Часто	Часто
	Рвота	-	Часто
	Диарея	Частота неизвестна	Часто
	Метеоризм	-	Часто
	Тошнота	Часто	-
	Запор	Часто	Нечасто
	Панкреатит	-
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Повышение активности сывороточных трансаминаз	Редко	Часто
	Холелитиаз	-	Нечасто
	Осложнения холелитиаза (например, холецистит, холангит, желчная колика)	-	Частота неизвестна
	Гепатит	Очень редко	Редко
	Желтуха	Очень редко	Частота неизвестна
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Кожные реакции гиперчувствительности (например, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница)	Нечасто	Нечасто
	Алопеция	-	Редко
	Реакции фоточувствительности	-	Редко
	Синдром Стивенса Джонсона	Частота неизвестна	Частота неизвестна
	Тяжелые кожные реакции, в том числе мультиморфная эритема, токсический эпидермальный некролиз	-	Частота неизвестна
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Рабдомиолиз	Редко	Частота неизвестна
	Миалгия	Часто	Нечасто
	Артралгия	Очень редко	-
	Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия	Частота неизвестна	-
	Миопатия (включая миозит)	Редко	Нечасто
	Мышечная слабость	-	Нечасто
	Спазм мышц	-	Нечасто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Гематурия	Очень редко	-
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Эректильная дисфункция	-	Нечасто
	Гинекомастия	Частота неизвестна	-
Общие нарушения и реакции в месте введения	Астенический синдром	Часто
Лабораторные и инструментальные данные	Повышение уровня гомоцистеина крови	-	Очень часто
	Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови	-	Нечасто
	Повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови	-	Редко

*Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2 площади поверхности тела, повышенный уровень триглицеридов в крови, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития нежелательных реакций при применении розувастатина зависит от дозы.

При приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о нежелательных реакциях: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и «кошмарные» сновидения, сексуальная дисфункция, гипергликемия, повышение уровня гликозилированного гемоглобина.

Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов.

Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: У пациентов, получавших розувастатин, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1 % пациентов, получающих 10–20 мг препарата, и у приблизительно 3 % пациентов, получающих 40 мг препарата. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: При применении розувастатина во всех дозировках, в особенности при приеме доз выше 20 мг, сообщалось о воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях – рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё.

Дозозависимое повышение активности КФК наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. При повышении активности КФК (> 5 раз по сравнению с ВГН) терапию следует приостановить.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (в том числе розувастатина) наблюдается дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.

Лабораторные и инструментальные данные: При приеме розувастатина отмечали изменения лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушения функции щитовидной железы.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)
109074, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Телефон: +7 (495) 698-45-38, +7 (499) 578-02-30
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.ru www.roszdravnadzor.ru 

Республика Казахстан
Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан
010000, город Нур-Султан, проспект Бауыржана Момышұлы, 2/3
Телефон: 8 (7172) 78-99-02
Факс: 8 (7172) 78-99-11
e-mail: farm@dari.kz www.ndda.kz

Республика Беларусь
УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
220037, Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер. 2а
Телефон: +375 17 2420029
Факс: +375 17 2995358
e-mail: rcpl@rceth.by https://rceth.by

4.9. Передозировка

Информация о передозировке для лекарственного препарата Супрозафен отсутствует.

Розувастатин

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются. Специфического лечения при передозировке нет. Специфический антидот неизвестен. Рекомендуется симптоматическое лечение, мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем,контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Фенофибрат

Есть единичные сообщения о передозировке, о симптомах не сообщалось. Специфический антидот неизвестен. При подозрении на передозировку следует назначить симптоматическое и, при необходимости, поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффективен.

5.1. Фармакодинамические свойства  
Механизм действия
Супрозафен, комбинированный препарат, содержащий два гиполипидемических средства: розувастатин – ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин) и фенофибрат – фибрат. Действие препарата обусловлено входящими в его состав компонентами.
Розувастатин
Селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего 3- гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина.
Фенофибрат
Производное фиброевой кислоты. Активирует альфа-рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (РАПП-альфа).
Фармакодинамические эффекты
Розувастатин
Основной мишенью действия является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛНП, что приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), уменьшая общее количество ЛНП и ЛОНП. Снижает повышенные концентрации холестерина ЛНП, общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина ЛВП, а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), холестерина неЛВП, холестерина ЛОНП, ТГ-ЛОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-I), снижает соотношение холестерина ЛНП/холестерина ЛВП, общий холестерина/холестерина ЛВП и холестерина неЛВП/холестерина ЛВП и соотношение АпоВ/АпоА-I. Терапевтический эффект развивается в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.
Таблица 3. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb по Фредриксону) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Доза	Кол-во пациентов	ХСЛПНП	Общий ХС	ХСЛПВП	ТГ	ХСнеЛПВП	АпоВ	АпоА-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 мг	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 мг	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4

Таблица 4. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гипертриглицеридемией (тип IIb и IV по Фредриксону) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Доза	Кол-во пациентов	ТГ	ХСЛПНП	Общий ХС	ХСЛПВП	ХСнеЛПВП	ХСЛПОНП	ТГЛПОН П
Плацебо	26	1	1	-3	2	2	2	6
5 мг	25	-21	-24	3	-29	-29	-25	-24
10 мг	23	-37	-40	8	-49	-49	-48	-39

 Фенофибрат
Активируя РАПП-альфа, усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеидов с высокой концентрацией триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина СIII. Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза апопротеинов АI и АII.
Описанные выше эффекты на липопротеиды приводят к уменьшению концентрации фракции ЛНП и ЛОНП, содержащей апопротеин B, и увеличению концентрации фракции ЛВП, содержащей апопротеины АI и АII.
Также, за счет коррекции синтеза и катаболизма ЛОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛНП и снижает концентрацию малых плотных частиц ЛНП, характерных для пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым при риске ишемической болезни сердца.
Клиническая эффективность и безопасность
В ходе клинических исследований было отмечено, что применение фенофибрата снижает концентрацию общего холестерина на 20–25 % и триглицеридов на 40–55 % и повышает концентрацию холестерина ЛВП на 10–30 %.
Учитывая влияние фенофибрата на концентрацию холестерина ЛНП и триглицеридов, применение препарата эффективно у пациентов с гиперхолестеринемией, как сопровождающейся, так и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию, например, при сахарном диабете 2-го типа. Терапия фенофибратом также привела к уменьшению потребности в лазерном лечении диабетической ретинопатии (3,6 % по сравнению с 5,2 %, Р=0,0003) в исследовании FIELD.

5.2. Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Розувастатин
Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.
Фенофибрат
Исходный фенофибрат в плазме крови не обнаруживается. Основным плазменным метаболитом является фенофиброевая кислота. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–4 ч после приема внутрь. При длительном применении концентрация в плазме крови остается стабильной независимо от индивидуальных особенностей пациента. Максимальная концентрация в плазме крови не зависит от времени приема пищи, поэтому фенофибрат можно принимать в любое время независимо от приема пищи.
Распределение
Розувастатин
Метаболизируется преимущественно печенью. Объем распределения составляет примерно 134 л. Приблизительно 90 % связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Фенофибрат Фенофиброевая кислота прочно связывается с альбумином плазмы крови (более 99 %).
Биотрансформация
Розувастатин
Подвергается ограниченному метаболизму (около 10 %). Является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9.
Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.
Фенофибрат
После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме крови обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата – фенофиброевая кислота. Фенофибрат не является субстратом для изофермента CYP3A4 и не принимает участия в микросомальном метаболизме.
Элиминация
Розувастатин
Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 19 часов. Т1/2 не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Фенофибрат
Период полувыведения фенофиброевой кислоты – около 20 ч. Выводится почками в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. В течение 6 дней фенофибрат выводится практически полностью. Общий клиренс фенофиброевой кислоты, определяемый у пожилых пациентов, не изменяется. Препарат не кумулирует после однократного приема и при длительном применении. При гемодиализе не выводится.
Линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Особые группы пациентов
Лица пожилого возраста
Пол и возраст клинически значимо не влияют на фармакокинетику розувастатина. Воздействие фенофиброевой кислоты не зависит от возраста. Ввиду того, что распространенность нарушений функции почек среди пациентов пожилого возраста выше, необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов при применении препарата.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин.) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек скорость клиренса фенофиброевой кислоты значительно снижается, в связи с чем соединение может аккумулироваться при многократном приеме препарата. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК от 30 до 60 мл/мин) клиренс и объем распределения при пероральном приеме фенофиброевой кислоты увеличиваются по сравнению со здоровыми добровольцами (2,1 л/ч и 95 л в сравнении с 1,1 л/ч и 30 л, соответственно).
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Фармакокинетические исследования фенофибрата у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.
Этнические группы
Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Сmax розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) в сравнении с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmax в 1,3 раза.
Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

6.1. Перечень вспомогательных веществ
Супрозафен, 5 мг + 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Первый слой таблетки
Лактозы моногидрат
Целлюлоза микрокристаллическая
Кальция гидрофосфат
Кросповидон
Макрогол-6000
Натрия стеарилфумарат
Второй слой таблетки
Гипромеллоза
Докузат натрия
Лактозы моногидрат  
Натрия лаурилсульфат
Сахароза
Целлюлоза микрокристаллическая
Кремния диоксид коллоидный
Кросповидон
Натрия стеарилфумарат
Смесь для покрытия пленочной оболочкой розового цвета
[Поливиниловый спирт
Тальк
Титана диоксид (Е171)
Глицерил монокаприлокапрат
Натрия лаурилсульфат
Краситель железа оксид желтый (Е172)
Краситель железа оксид красный (Е172)]
Супрозафен, 10 мг + 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Первый слой таблетки
Лактозы моногидрат
Целлюлоза микрокристаллическая
Кальция гидрофосфат
Кросповидон
Макрогол-6000
Натрия стеарилфумарат
Второй слой таблетки
Гипромеллоза
Докузат натрия
Лактозы моногидрат
Натрия лаурилсульфат
Сахароза
Целлюлоза микрокристаллическая
Кремния диоксид коллоидный,
Кросповидон
Натрия стеарилфумарат
Смесь для покрытия пленочной оболочкой коричневого цвета
[Поливиниловый спирт
Тальк
Титана диоксид (Е171)
Краситель железа оксид красный (Е172)
Краситель железа оксид желтый (Е172)
Глицерил монокаприлокапрат
Натрия лаурилсульфат
Краситель железа оксид черный (Е172)]

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре ниже 25 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки комбинированной ПВХ/АЛ/ПА и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения препарата и другие манипуляции с препаратом
Особые требования отсутствуют.

Швейцария
Эбботт Продактс Оперейшнз ЭйДжи
4123, Альшвиль, Хегенхаймерматтвег, 127
Тел.: + 41 61 487 0200
Факс: + 41 61 487 0299 

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения
Претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, д. 16А, стр. 1
Тел.: + 7 (495) 258-42-80
Факс: + 7 (495) 258-42-81
e-mail: abbott-russia@abbott.com

Республика Казахстан
ТОО «Абботт Казахстан»
050060 г. Алматы, ул. Ходжанова д.92, офис 90
Тел.: +7 (727) 244-75-44
Факс: +7 (727) 244-76-44
pv.kazakhstan@abbott.com

Республика Беларусь
Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике Беларусь 220073 Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503
Тел.: +375 17 259 12 95 (круглосуточно; следуйте указаниям в конце голосового сообщения); +375 17 202 22 96
e-mail: pv.belarus@abbott.com

Также сообщить в Абботт о нежелательном явлении при применении препарата или о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно).

Каждая таблетка содержит: 

Действующее вещество: фенофибрат (микронизированный) 145,0 мг. 

Вспомогательные вещества: сахароза — 145,0 мг; натрия лаурилсульфат — 10,2 мг; лактозы моногидрат — 132,0 мг; кросповидон — 75,5 мг; целлюлоза микрокристаллическая силикатированная – 86,0 мг; гипромеллоза — 29,0 мг; докузат натрия — 2,9 мг; магния стеарат — 0,9 мг. 

Смесь для покрытия пленочной оболочкой белого цвета: [поливиниловый спирт - 11,43мг; титана диоксид - 8,03мг; тальк - 5,02 мг; лецитин соевый - 0,59 мг; камедь ксантановая - 0,12 мг] - 25,1мг

Продолговатые таблетки покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с надписью «145» на одной стороне и логотипом   на другой стороне таблетки.

Фармакодинамика
Активируя РАПП-альфа (альфа-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), фенофибрат усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеидов с высокой концентрацией триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина СIII. Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза апопротеинов AI и АII.
Фенофибрат является производным фиброевой кислоты, способность которой изменять концентрацию липидов в организме человека опосредована активацией РАПП-альфа. Описанные выше эффекты фенофибрата на липопротеиды приводят к уменьшению концентрации фракции липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), к числу которых относится апопротеин В, и увеличению концентрации фракции липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), к числу которых относятся апопротеины АI и АII.

Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает концентрацию плотных и небольшого размера частиц ЛПНП, повышение которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым нарушением у пациентов с риском ишемической болезни сердца. В ходе клинических исследований было отмечено, что применение фенофибрата снижает концентрацию общего холестерина на 20 –25 % и триглицеридов на 40 –55 % и повышает концентрацию ЛПВП-холестерина на 10 –30 %. У пациентов с гиперхолестеринемией, у которых концентрация ЛПНП-холестерина снижается на 20 –35 %, применение фенофибрата приводило к снижению соотношений: «общий холестерин/ЛПВПхолестерин», «ЛПНП-холестерин/ЛПВП-холестерин» и «Апо В/Апо AI», или к снижению уровня не-ЛПВП-холестерина, являющихся маркерами атерогенного риска.

Учитывая влияние фенофибрата на концентрацию ЛПНП-холестерина и триглицеридов, применение препарата эффективно у пациентов с гиперхолестеринемией, как сопровождающейся, так и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию, например, при сахарном диабете 2-го типа.

Во время лечения фенофибратом могут значительно уменьшиться и даже полностью исчезнуть внесосудистые отложения холестерина (сухожильные и туберозные ксантомы). У пациентов с повышенной концентрацией фибриногена, получавших лечение фенофибратом, отмечено значительное снижение данного показателя, также как и у пациентов с повышенной концентрацией липопротеидов. Другие маркеры воспаления, такие как С-реактивный белок, также уменьшаются при лечении фенофибратом.

Для пациентов с дислипидемией и гиперурикемией дополнительное преимущество заключается в урикозурическом эффекте фенофибрата, приводящем к снижению концентрации мочевой кислоты приблизительно на 25 %.

В ходе клинического исследования и в экспериментах на животных было показано, что фенофибрат снижает агрегацию тромбоцитов, вызванную аденозиндифосфатом, арахидоновой кислотой и эпинефрином.

Влияние фенофибрата на прогрессирование микрососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа было показано в международных рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях.

В исследовании ACCORD (ветвь «ACCORD-eye») в подгруппе, включавшей 1593 пациента с сахарным диабетом 2 типа, прогрессирование диабетической ретинопатии на 3 и более пунктов по международной шкале (The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Severity Scale - ETDRS) было выявлено у 6,5 % пациентов, получавших комбинированную гиполипидемическую терапию, включавшую симвастатин и фенофибрат, в сравнении с 10,2 % пациентов, получавших симвастатин и плацебо (ОШ 0,60; 95 % ДИ, 0,42-0,87; Р=0,006).

Терапия фенофибратом также привела к уменьшению потребности в лазерном лечении диабетической ретинопатии (3,6 % по сравнению с 5,2 %, Р=0,0003) в исследовании FIELD.

Фармакокинетика
Трайкор® 145 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой содержат 145 мг микронизированного фенофибрата в виде наночастиц. Исходный фенофибрат в плазме крови не обнаруживается. Основным плазменным метаболитом является фенофиброевая кислота.

Всасывание
Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 часа после приема внутрь. При длительном применении концентрация препарата в плазме крови остается стабильной независимо от индивидуальных особенностей пациента.
В отличие от предыдущих лекарственных форм фенофибрата, максимальная концентрация в плазме крови и общее действие фенофибрата в виде наночастиц не зависят от времени приема пищи. Поэтому Трайкор® 145 мг можно принимать в любое время независимо от приема пищи.

Распределение
Фенофиброевая кислота прочно связывается с альбумином плазмы крови (более 99 %). 

Период полувыведения
Период полувыведения фенофиброевой кислоты — около 20 часов.

Метаболизм и выведение
После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме крови обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата — фенофиброевая кислота. Фенофибрат не является субстратом для изофермента CYP3A4 и не принимает участия в микросомальном метаболизме.

Выводится главным образом почками в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. В течение 6 дней фенофибрат выводится практически полностью. Общий клиренс фенофиброевой кислоты, определяемый у пожилых пациентов, не изменяется. Препарат не кумулирует после однократного приема и при длительном применении.
При гемодиализе не выводится.

Особые группы пациентов
Дети
Эффективность и безопасность не установлены, данные отсутствуют. Поэтому применение препарата Трайкор® противопоказано у детей до 18 лет (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста Риск побочных реакций на препарат Трайкор® может быть выше у пациентов с нарушением функции почек, поскольку фенофиброевая кислота в значительной степени выводится почками. Воздействие фенофиброевой кислоты не зависит от возраста. В виду того, что распространенность нарушений функции почек среди пациентов пожилого возраста выше, дозирование препарата Трайкор® следует проводить с учетом функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Пациентам пожилого возраста с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется. Необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов при применении препарата Трайкор®.

Пациенты с нарушениями функции печени
Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек скорость клиренса фенофиброевой кислоты значительно снижается, в связи с чем соединение может аккумулироваться при многократном использовании.
У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) от 30 до 60 мл/мин) клиренс и объем распределения при пероральном приеме фенофиброевой кислоты увеличиваются по сравнению со здоровыми добровольцами (2,1 л/ч и 95 л в сравнении с 1,1 л/ч и 30 л, соответственно).
У пациентов с умеренным нарушением функции почек требуется коррекция дозы. Если более низкая дозировка отсутствует, то фенофибрат не рекомендован к применению. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин) применение фенофибрата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия изолированная или смешанная (дислипидемия тип IIa, IIb, III, IV, V по классификации Фредриксона) у пациентов, для которых диета или другие немедикаментозные лечебные мероприятия (например, снижение массы тела или увеличение физической активности) оказались неэффективными, особенно при наличии связанных с дислипидемией факторов риска, таких как артериальная гипертензия и курение. Для лечения вторичной гиперлипопротеинемии препарат применяется в тех случаях, когда гиперлипопротеинемия сохраняется, несмотря на эффективное лечение основного заболевания (например, дислипидемия при сахарном диабете).

- повышенная чувствительность к фенофибрату или другим компонентам лекарственного средства;
- тяжелые нарушения функции печени - класс С по шкале Чайлд-Пью (включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии);
- тяжелое и умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин для данной дозировки препарата);
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
- наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном;
- заболевания желчного пузыря в анамнезе;
- период грудного вскармливания;
- врожденная галактоземия, недостаточность лактазы, нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу);
- врожденная фруктоземия, недостаточность сахаразы-изомальтазы (препарат содержит сахарозу);
- пациенты с аллергией к арахису, арахисовому маслу, соевому лецитину или родственным продуктам в анамнезе (в связи с риском развития реакции повышенной чувствительности);
- хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией.

С осторожностью
У пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии и/или рабдомиолиза, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз и злоупотребление алкоголем (см. раздел «Особые указания»); применение при беременности; при одновременном приеме пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

У пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии и/или рабдомиолиза, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз и злоупотребление алкоголем (см. раздел «Особые указания»); применение при беременности; при одновременном приеме пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Фертильность
В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности не выявлено эффектов при использовании фенофибрата на фертильность животных. Однако наблюдалась обратимая гипоспермия и вакуолизация яичек, а также незрелость яичников в исследовании токсичности на молодых собаках при многократном введении фенофиброевой кислоты. Клинические данные по влиянию препарата на фертильность у мужчин или женщин отсутствуют.

Беременность
Отсутствуют достаточные данные о применении фенофибрата беременными. В исследованиях, проведенных на мышах, крысах и кроликах, тератогенный эффект фенофибрата не наблюдался. Эмбриотоксичность отмечалась при назначении в ходе доклинических испытаний доз, токсичных для материнского организма. При приеме препарата в высоких дозах отмечались пролонгация периода беременности и осложнения при родах.
 Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому применять препарат во время беременности можно только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску.

Период грудного вскармливания
Недостаточно информации об экскреции фенофибрата и/или его метаболитов в грудное молоко. Нельзя исключить риск для грудных детей. Не следует применять препарат во время грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Необходимо продолжать соблюдать гипохолестеринемическую диету, которой пациент придерживался до начала лечения препаратом Трайкор® 145 мг. Таблетки Трайкор® 145 мг следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой. Трайкор® 145 мг можно принимать в любое время дня, независимо от времени приема пищи.

Взрослые.
По одной таблетке препарата Трайкор® 145 мг один раз в сутки. Пациенты, принимающие по одной капсуле фенофибрата микронизированного 200 мг или по одной таблетке фенофибрата микронизированного 160 мг (возможно применение препарата Трайкор® в дозе 160 мг) в сутки, могут перейти на прием 1 таблетки препарата Трайкор® 145 мг без дополнительной корректировки дозы.

Пожилые пациенты без нарушений функции почек
Рекомендуется принимать стандартную дозу для взрослых (1 таблетка в сутки). Эффективность терапии следует оценивать по концентрации липидов (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов) в сыворотке крови. При отсутствии терапевтического эффекта после нескольких месяцев терапии (как правило, после 3-х месяцев) следует рассмотреть целесообразность назначения сопутствующей или альтернативной терапии.

Пациенты с нарушениями функции печени
В связи с недостаточным количеством накопленных данных по применению препарата Трайкор® у пациентов с нарушениями функции печени, не представляется возможным дать рекомендации по применению препарата у данной категории больных.

Пациенты с нарушениями функции почек
Пациентам с легкой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина выше 60 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований наблюдались следующие нежелательные эффекты, классифицируемые следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000) и очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных):
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Редкие: снижение гемоглобина и лейкоцитов.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Редкие: реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции).
Нарушения со стороны нервной системы:
Нечастые: головная боль.
Нарушения со стороны сосудов:
Нечастые: тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей)**.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Частые: признаки и симптомы расстройства желудочно-кишечного тракта (боль в животе, тошнота, рвота, диарея, метеоризм).
Нечастые: панкреатит*.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Частые: повышение активности сывороточных трансаминаз.
Нечастые: холелитиаз.
Редкие: гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечастые: кожные реакции гиперчувствительности (например, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница).
Редкие: алопеция, реакции фоточувствительности.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Нечастые: поражения мышц (например, диффузная миалгия, миозит, спазм мышц и мышечная слабость).
Нарушения со стороны половых органов:
Нечастые: эректильная дисфункция.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:
Очень частые: повышение уровня гомоцистеина в крови***
Нечастые: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.
Редкие: повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови.

* В рандомизированном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании FIELD, проведенном у 9795 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фенофибрат, было выявлено статистически значимое увеличение частоты случаев панкреатита (0,8 %, 40 из 4895 пациентов) по сравнению с 0,5 % в группе плацебо (23 из 4900 пациентов); Р=0,031.
** Сообщалось о статистически значимом повышении частоты развития тромбоэмболии легочной артерии (0,7 % (32 из 4900 пациентов) в группе, принимавшей плацебо, по сравнению с 1,1 % (53 из 4895 пациентов) в группе пациентов, принимавших фенофибрат; Р=0,022) и о статистически незначимом повышении частоты развития тромбоза глубоких вен (при применении плацебо: 1,0 % (48 из 4900 пациентов); при применении фенофибрата: 1,4 % (67 из 4895 пациентов); Р=0,074).
*** Среднее увеличение уровня гомоцистеина в крови у пациентов, получавших фенофибрат, составило 6,5 µмоль/л и имело обратимый эффект при прекращении лечения фенофибратом. Повышенный риск тромбоза глубоких вен может быть связан с увеличением уровня гомоцистеина. Однако клиническая значимость вышеописанного явления не установлена.
В период постмаркетингового применения поступали спонтанные сообщения о ряде побочных эффектов. По имеющимся данным установить точную частоту этих эффектов невозможно, поэтому она классифицируется как «частота неизвестна».
Нарушения со стороны нервной системы: утомляемость.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальное заболевание легких.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха, осложнения холелитиаза (например, холецистит, холангит, желчная колика).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые кожные реакции (например, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Имеются только единичные сообщения о передозировке. В большинстве случаев о симптомах передозировки не сообщалось. Специфический антидот неизвестен. При подозрении на передозировку следует назначить симптоматическое и, при необходимости, поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффективен. 

Пероральные антикоагулянты
Фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови. В начале лечения фенофибратом рекомендуется снизить дозу антикоагулянтов (варфарина) приблизительно на треть с последующим постепенным подбором дозы. Подбор дозы рекомендуется проводить под контролем МНО (международного нормализованного отношения).

Циклоспорин
Описано несколько тяжелых случаев обратимого нарушения почечной функции во время одновременного лечения фенофибратом и циклоспорином. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние почечной функции у таких пациентов и отменить фенофибрат в случае серьезного изменения лабораторных показателей.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и другие фибраты
При приеме фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна. Такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и тщательно контролировать состояние пациентов на предмет наличия признаков токсического влияния на мышечную ткань (см. раздел «Особые указания»).

Правастатин
Одновременное применение фенофибрата (в дозе, эквивалентной 145 мг фенофибрата) и правастатина (40 мг 1 раз в сутки) в течение 10 дней у 23 здоровых добровольцев сопровождалось увеличением средней максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) правастатина на 36 % (диапазон изменений: от снижения на 69 % до увеличения на 321 %) и увеличением средней величины площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) правастатина на 28 % (диапазон изменений: от снижения на 54 % до увеличения на 128 %). При одновременном применении правастатина с фенофибратом также наблюдалось увеличение средней Cmax основного метаболита правастатина (3-альфа-гидрокси-изо-правастатина) на 55 % (диапазон изменений: от снижения на 32 % до увеличения на 314 %) и увеличение средней величины AUC основного метаболита правастатина на 39 % (диапазон изменений: от снижения на 24 % до увеличения на 261 %).

Симвастатин
В клиническом исследовании фенофибрат применялся в дозе, эквивалентной 145 мг фенофибрата, 1 раз в сутки в течение 10 дней. На 10й день к фенофибрату был добавлен симвастатин в дозе 40 мг. Средняя величина AUC симвастатиновой кислоты, основного активного метаболита, на фоне приема фенофибрата, снижалась на 42 % (диапазон изменений: от снижения на 77 % до увеличения на 50 %). Фенофибрат не влиял (0 %) на среднюю величину Cmax симвастатиновой кислоты (диапазон изменений: от снижения на 67 % до увеличения на 92 %). Средняя минимальная концентрация (Cmin) фенофиброевой кислоты увеличилась на 14 % (диапазон изменений: от снижения на 7 % до увеличения на 48 %) после применения симвастатина, что свидетельствует об отсутствии влияния симвастатина в дозе 40 мг на концентрацию фенофиброевой кислоты в плазме крови.

Аторвастатин
Одновременное применение фенофибрата (в дозе, эквивалентной 145 мг фенофибрата) и аторвастатина (20 мг) один раз в сутки в течение 10 дней у 22 здоровых добровольцев мужского пола сопровождалось снижением на 14 % средней величины AUC аторвастатина (диапазон изменений: от снижения на 67 % до увеличения на 44 %). Среднее значение Cmax аторвастатина не изменялось (0 %) (диапазон изменений: от снижения на 60 % до увеличения на 136 %). При совместном многократном приеме фенофибрата и аторвастатина не выявлены значимые фармакокинетические изменения средней величины AUC (снижение на 2,3 %; диапазон изменений: от снижения на 39 % до увеличения на 40 %) или средней величины Cmax (снижение на 3,8 %; диапазон изменений: от снижения на 29 % до увеличения на 42 %) фенофиброевой кислоты.

Розувастатин
Одновременное применение фенофибрата (67 мг 3 раза в сутки) и розувастатина (10 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней не приводило к клинически значимому изменению концентрации обоих действующих веществ в плазме крови.

Эзетимиб
В фармакокинетическом исследовании, при одновременном применении с фенофибратом концентрация общего эзетимиба увеличивалась примерно в 1,5 раза. Данное повышение расценивается как клинически незначимое. Эффективность и безопасность фенофибрата при одновременном применении с эзетимибом была изучена в клиническом исследовании. Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами (клофибрат, безафибрат, гемфиброзил) изучено не было (см. инструкцию по применению препарата эзетимиб).

Секвестранты желчных кислот
Абсорбция фибратов уменьшается холестирамином.
Эстрогены
Эстрогены могут привести к повышению уровня липидов.
Производные тиазолидиндиона (глитазоны)
При одновременном применении фенофибрата и глитазонов сообщалось о нескольких случаях обратимого парадоксального снижения концентрации холестерина ЛПВП. Поэтому при проведении одновременной терапии рекомендуется контроль концентрации холестерина ЛПВП, и в случае выраженного снижения концентрации холестерина ЛПВП препараты отменить.

Изоферменты цитохрома Р450
Исследования микросом из печени человека in vitro показали, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами следующих изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 или CYP1A2). В терапевтических концентрациях эти соединения являются слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C19 и CYP2A6 и слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C9.
Пациенты, применяющие фенофибрат совместно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP2C19, CYP2A6 и особенно CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным наблюдением и, при необходимости, рекомендуется корректировать дозы этих препаратов.

Перед тем как приступить к лечению препаратом Трайкор® 145 мг, следует провести соответствующее лечение для устранения причины вторичной гиперхолестеринемии, например, при таких заболеваниях как неконтролируемый сахарный диабет 2 типа, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивные заболевания печени, последствия медикаментозной терапии, алкоголизм

У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет ли гиперлипидемия первичную или вторичную природу. В таких случаях повышение концентрации липидов может быть вызвано приёмом эстрогенов.

Влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность
Клиническое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ACCORD было проведено с участием 5518 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фенофибрат в дополнение к терапии симвастатином. В группе комбинации фенофибрата с симвастатином было продемонстрированно статистически незначимое уменьшение относительного риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий, включая нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистых событий на 8 % по сравнению с монотерапией симвастатином (отношение рисков 0,92, 95 % ДИ 0,79-1,08, Р=0,32; абсолютное снижение риска: 0,74 %). Анализ подгруппы пациентов с дислипидемией (уровень триглицеридов (ТГ) ≥ 2,3 ммоль/л и уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) ≤ 0,88 ммоль/л), продемонстрировал статистически значимое снижение относительного риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий на 31 % в группе комбинации фенофибрата с симвастатином по сравнению с группой монотерапии симвастатином (отношение рисков 0,69, 95 % ДИ 0,49-0,97, Р=0,03; абсолютное снижение риска: 4,95 %). Другой анализ подгруппы выявил статистически значимое различие между полами (Р=0,01), указывающее на возможную пользу комбинированной терапии у мужчин (Р=0,037), но потенциально более высокий риск у женщин (Р = 0,069) по сравнению к монотерапии симвастатином.
5-летнее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование FIELD было проведено с участием 9795 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фенофибрат. Фенофибрат продемонстрировал статистически незначимое 11 % снижение первичного исхода заболеваний сердечно-сосудистой системы (отношение рисков 0,89, 95 % ДИ 0,75-1,05, Р=0,16) и статистически значимое 11 % снижение вторичного исхода общих заболеваний сердечно-сосудистой системы (соотношение рисков 0,89 % (0,80-0,99), Р=0,04). Наблюдалось недостоверное увеличение общей смертности на 11 % (отношение рисков 1,11, 95% ДИ 0,95-1,29, Р=0,18) и недостоверное увеличение смертности от ишемической болезни сердца на 19 % (отношение рисков 1,19, 95 % ДИ 0,90-1,57, Р=0,22) при применении фенофибрата в сравнении с плацебо.

Функция печени
При приеме препарата Трайкор® и других препаратов, снижающих концентрации липидов, у некоторых пациентов описано повышение активности «печеночных» трансаминаз. В большинстве случаев такое повышение было временным, незначительным и бессимптомным. Рекомендуется контролировать активность трансаминаз (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ)) каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев и периодически в течение дальнейшего лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения повысилась активность «печеночных» трансаминаз, требуют внимания, и в случае повышения активности АЛТ и АСТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы прием препарата прекращают. При появлении симптомов гепатита (желтуха, кожный зуд) следует провести лабораторные исследования и, в случае подтверждения диагноза гепатит, отменить препарат Трайкор.

Панкреатит
Были описаны случаи развития панкреатита в период лечения препаратом Трайкор. Возможными причинами панкреатита в этих случаях были: недостаточная эффективность препарата у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, прямое воздействие препарата, а также вторичные явления, связанные с наличием камней или образованием осадка в желчных протоках, сопровождающихся непроходимостью общего желчного протока.

Мышцы
При приеме препарата Трайкор® и других лекарственных средств, снижающих концентрации липидов, описаны случаи токсического влияния на мышечную ткань, с или без нарушений функции почек, включая очень редкие случаи рабдомиолиза. Частота такого нарушения повышается в случае гипоальбуминемии и нарушений функции почек в анамнезе.

Токсическое влияние на мышечную ткань может быть заподозрено на основании жалоб пациента на слабость, диффузную миалгию, миозит, мышечные спазмы и судороги и/или выраженного повышения активности креатининфосфокиназы (КФК) (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы). В этих случаях лечение препаратом Трайкор® 145 мг необходимо прекратить.

Риск развития рабдомиолиза может повышаться у пациентов с предрасположенностью к миопатии и/или рабдомиолизу, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз, злоупотребление алкоголем. Таким пациентам следует назначать препарат только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск развития рабдомиолиза.

При приеме препарата Трайкор® 145 мг одновременно с ингибиторами ГМГ-КоАредуктазы или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна, особенно если пациент до начала лечения имел заболевание мышц. В связи с этим, совместное назначение препарата Трайкор® 145 мг и статина допустимо при наличии у пациента смешанной дислипидемии и высокого сердечно-сосудистого риска, при отсутствии заболевания мышц в анамнезе и в условиях пристального контроля, направленного на выявление признаков развития токсического влияния на мышечную ткань. 

Почечная функция
В случае повышения концентрации креатинина более чем на 50 % выше верхней границы нормы лечение следует приостановить. Рекомендуется определять концентрацию креатинина в первые 3 месяца и периодически в течение дальнейшего лечения.

Гематологические нарушения
После начала терапии фенофибратом у пациентов наблюдалось легкое или умеренное снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита и уменьшение количества лейкоцитов. Однако при длительном применении препарата значения данных показателей стабилизируются. Сообщалось о возникновении тромбоцитопении и агранулоцитоза у отдельных пациентов, получавших фенофибрат. На протяжении первых двенадцати месяцев с момента начала терапии препаратом Трайкор® рекомендуется периодический контроль уровня эритроцитов и лейкоцитов.

Реакции гиперчувствительности
Гиперчувствительность немедленного типа
В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения анафилаксии и ангионевротического отека. В некоторых случаях подобные реакции представляли собою угрозу для жизни пациента и требовали проведения неотложной терапии. В случае если наблюдаются признаки или симптомы гиперчувствительности немедленного типа, необходимо немедленно обратиться к врачу и прекратить применение фенофибрата.

Гиперчувствительность замедленного типа
В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения серьезных нежелательных реакций на лекарственный препарат со стороны кожи, включавших в себя синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Такие реакции развивались в течение периода времени, продолжительность которого составляла от нескольких дней до нескольких недель с момента начала терапии фенофибратом. Случаи возникновения DRESS-синдрома, сопровождались кожными реакциями, такими как сыпь или эксфолиативный дерматит, и сочетанием эозинофилии и лихорадочного состояния с вовлечением в процесс почечной, печеночной или дыхательной систем. При возникновении подозрения на серьезные нежелательные реакции на лекарственный препарат со стороны кожи необходимо прекратить применение фенофибрата и проводить специфическое лечение.

Тромбоэмболические осложнения
В ходе проведения исследования FIELD в группе пациентов, получавших фенофибрат, наблюдалась сравнительно более высокая частота возникновения легочной эмболии и тромбоза глубоких вен, нежели в группе пациентов, получавших плацебо. Из 9795 пациентов, включенных в исследование FIELD, 4900 пациентов были рандомизированы в группу плацебо и 4985 пациентов — в группу фенофибрата. В группе пациентов, получавших плацебо, было зарегистрировано 48 случаев (1,0 %) возникновения тромбоза глубоких вен, а в группе пациентов, получавших фенофибрат, зарегистрировано 67 подобных случаев (1,4 %); Р=0,074. В группе пациентов, получавших плацебо, было зарегистрировано 32 случая (0,7 %) возникновения легочной эмболии; в группе пациентов, получавших фенофибрат - 53 случая (1,0 %); Р=0,022.

Парадоксальное снижение содержания холестерина ЛПВП
В клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении описаны случаи выраженного снижения содержания холестерина ЛПВП (менее 2 мг/дл) после начала терапии фибратами у пациентов с сахарным диабетом и без диабета. Снижение содержания холестерина ЛПВП сопровождалось снижением содержания аполипопротеина А1. Такое снижение обычно развивалось в период от 2-х недель до нескольких лет после начала применения фибратов. Содержание холестерина ЛПВП оставалось низким до тех пор, пока продолжалась терапия фибратом. После прекращения терапии фибратом отмечался быстрый и устойчивый ответ.

Клиническое значение такого снижения содержания холестерина ЛПВП не установлено. Рекомендуется контролировать уровень содержания холестерина ЛПВП в течение нескольких первых месяцев после начала терапии фибратом. При выраженном снижении содержания холестерина ЛПВП следует отменить препарат и продолжить контроль содержания ЛПВП до его возвращения к исходным значениям. Повторно назначать фибраты таким пациентам не следует

Трайкор® 145 мг не влияет или влияет в минимальной степени на способность к вождению транспортного средства и управлению механизмами (риск развития головокружения).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 145 мг.
По 10 таблеток в ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Ал блистер. По 1, 2, 3, 5, 9, 10 блистеров в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.
По 14 таблеток в ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Ал блистер. По 2, 6, 7 блистеров в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте! 

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту. 

Фурнье Лабораториз Ирлэнд Лимитед,
Эннгроув, Карригтвохилл, Ко., Корк,
Ирландия
или
АО "ВЕРОФАРМ",
308013, Россия, г. Белгород,
ул. Рабочая, д. 14

ООО «Эбботт Лэбораториз»,
125171, г. Москва,
Ленинградское шоссе, дом 16А, стр. 1
Тел.: +7 (495) 258 42 80
Факс: +7 (495) 258 42 81
abbott-russia@abbott.com

Рекомендуется в качестве биологически активной добавки к пище — источника ресвератрола, витаминов E и D (9 нажатий дозатора - 400МЕ)

Для приема внутрь. Взрослым по 9 нажатий дозатора (1,7г) в день во время еды. Подождать несколько секунд между нажатиями. Перед употреблением флакон встряхнуть.
Продолжительность приема: 1 месяц.

Индивидуальная непереносимость компонентов, беременность, кормление грудью.
Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.

1,7 г (9 нажатий дозатора): жиры - 0,11 г; энергетическая ценность - 1,4 ккал (5,87 кДж)

	Содержание в 1,7 г (9 нажатий дозатора)	Процент от суточной потребности
% от рекомендуемого потребления для взрослых1
Витамин Е	12 мг ТЭ	120 % *
Витамин D	10 мкг (400 МЕ)	200 % *
% от адекватного уровня потребления2
Транс-ресвератрол	8,5 мг	28 %

*Не превышает верхний допустимый уровень потребления

¹ согласно ТР ТС 022/2011 «Пищевая продукция в части ее маркировки»

² согласно требованиям Санитарных норм Таможенного союза ЕврАзЭС

Хранить в сухом, прохладном, защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.

36 месяцев

Через аптечную сеть и специализированные магазины, отделы торговой сети.

Labomar S.P.A (Лабомар С.П.А.), IT-31036 ISTRANA (TV) - VIA N.SAURO 35/I (адрес производства: IT - 31036 ISTRANA (TV) - VIA F. FILZI 55), Италия

ООО «Эбботт Лэбораториз» Россия
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, д. 16А. стр.1,
abbott-russia@abbott.com
т. +7 (495) 258-42-80, ф. +7 (495) 258-42-81

Фемостон 1, 10 мг + 1 мг и 1 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Действующие вещества: дидрогестерон + эстрадиол и эстрадиол.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой белого цвета, содержит 1,03 мг эстрадиола гемигидрата (1,0 мг в пересчете на эстрадиол).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. раздел 4.4).

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой серого цвета, содержит 1,03 мг эстрадиола гемигидрата (1,0 мг в пересчете на эстрадиол) и 10 мг дидрогестерона.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см раздел 4.4.).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Таблетки 10 мг + 1 мг (дидрогестерон + эстрадиол):

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой серого цвета, с гравировкой «379» на одной стороне таблетки. Вид таблеток на поперечном разрезе: белая, шероховатая поверхность.

Таблетки 1 мг (эстрадиол):

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «379» на одной стороне таблетки. Вид таблеток на поперечном разрезе: белая, шероховатая поверхность.

4.1. Показания к применению
Препарат Фемостон 1 показан к применению у взрослых для:
● менопаузальной гормональной терапии (МГТ) расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в перименопаузе (не ранее, чем через 6 месяцев после последней менструации) или у женщин в постменопаузе;
● профилактики постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов.

4.2. Режим дозирования и способ применения
Режим дозирования
Взрослые пациенты женского пола (включая пожилой возраст)
Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный прием препарата. В первые 14 дней принимают ежедневно по 1 таблетке белого цвета (из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой «1»), содержащей 1 мг эстрадиола, а в оставшиеся 14 дней – ежедневно по 1 серой таблетке (из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой «2»), содержащей 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона.
Таблетки принимаются без перерыва, сразу после окончания 28-дневного цикла следует начинать прием препарата Фемостон 1 из новой упаковки.
Для начала и продолжения лечения МГТ расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов, комбинацию эстрадиол и дидрогестерон + эстрадиол следует применять в наименьшей эффективной дозе и в течение наименьшего периода времени: непрерывный и последовательный прием данной комбинации надо начинать с препарата Фемостон 1; в зависимости от клинического ответа в дальнейшем дозировку гормонов можно корректировать индивидуально; если жалобы, связанные с дефицитом эстрогенов, сохраняются, дозировку действующих веществ можно увеличить и перейти на прием препарата Фемостон 2.
При переходе с другого непрерывного последовательного или циклического режима приема препарата следует закончить текущий цикл, а затем перейти на препарат Фемостон 1.
Женщинам, не получавшим ранее МГТ или при переходе с другого непрерывного комбинированного режима МГТ прием препарата Фемостон 1 следует начинать в любой день.
Если пациентка пропустила прием таблетки, ее необходимо принять в течение 12 часов после обычного времени приема. Если с момента пропуска очередного приема препарата Фемостон 1 прошло более 12 часов, пропущенную таблетку принимать не следует, продолжить прием препарата нужно на следующий день в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность «прорывных» маточных кровотечений или «мажущих» кровянистых выделений.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Опыт применения у пациенток пожилого возраста (≥ 65 лет) ограничен.
Дети
Не имеется соответствующих показаний к применению препарата Фемостон 1 у детей.
Способ применения
Препарат принимают внутрь ежедневно, в непрерывном режиме по 1 таблетке в сутки (желательно в одно и то же время суток), независимо от приема пищи.

4.3. Противопоказания
● Гиперчувствительность к действующим веществам и/или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
● Беременность и лактация (см. раздел 4.6).
● Диагностированный или предполагаемый рак молочной железы (РМЖ).
● Диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия).
● Диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома).
● Кровотечения из влагалища неясной этиологии.
● Нелеченная гиперплазия эндометрия.
● Тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения).
● Множественные или выраженные факторы риска развития артериального или венозного тромбоза, стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (индекс массы тела более 30 кг/м2), заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, транзиторные ишемические атаки, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий.
● Выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам/тромбоэмболиям, например: гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).
● Острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в том числе злокачественные опухоли печени (см. разделы 4.4 и 5.2).
● Порфирия.
Прием препарата Фемостон 1 следует прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:
● желтухи и/или нарушений функции печени;
● неконтролируемой артериальной гипертензии;
● впервые появившейся на фоне применения препаратов для МГТ мигренеподобной головной боли.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
Применение препаратов для МГТ, в том числе, препарата Фемостон 1, требует соблюдения мер предосторожности при наличии какого-либо из перечисленных ниже заболеваний/состояний и факторов риска:
● Лейомиома матки, эндометриоз.
● Наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с РМЖ).
● Артериальная гипертензия.
● Доброкачественные опухоли печени.
● Сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия.
● Холелитиаз.
● Мигрень или сильная головная боль.
● Системная красная волчанка.
● Гиперплазия эндометрия в анамнезе.
● Эпилепсия.
● Бронхиальная астма.
● Отосклероз.
Применение препарата с осторожностью требуется:
● у пациенток с хронической сердечной недостаточностью и/или почечной недостаточностью;
● при наличии факторов риска развития тромбозов или тромбоэмболий в семейном анамнезе – тромбоз или тромбоэмболические осложнения у родственников 1-й степени родства в возрасте менее 50 лет (у таких пациенток следует провести скрининг, предварительно проинформировать, что с помощью скрининга можно выявить только часть тромбофилических нарушений).
Препарат назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. У всех пациенток, получающих МГТ, по меньшей мере 1 раз в год требуется проведение оценки соотношения «польза/риск». Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема препарата превышает риск развития нежелательных реакций. Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.
Сведения о рисках, связанных с МГТ в случае преждевременной менопаузы, ограничены. Из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста соотношение «польза/риск» у них может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Медицинское обследование
Перед началом или возобновлением приема препарата Фемостон 1 необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследование (в том числе и молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время приема препарата Фемостон 1 рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение маммографии для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы в отношении возможных изменений в молочных железах, о которых следует сообщить лечащему врачу.
При наличии в семейном анамнезе у родственников 1-й линии родства тромбозов или тромбоэмболий в возрасте менее 50 лет на фоне приема препарата для МГТ необходимо тщательное медицинского наблюдение.
Применение эстрогенов может повлиять на результаты следующих лабораторных тестов: определение толерантности к глюкозе, исследование функций щитовидной железы и печени.
Прием препарата следует немедленно прекратить при наличии следующих состояний/заболеваний:
• Желтуха или ухудшение функции печени
• Значительное повышение артериального давления
• Появление головных болей по типу мигрени
• Беременность

Гиперплазия и рак эндометрия
Риск развития гиперплазии и рака эндометрия при применении препаратов для МГТ, содержащих только эстроген зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с пациентками, не получающими терапию; риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии.
У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов для МГТ, содержащих только эстроген, в связи с повышенным риском развития рака эндометрия.
Циклическое применение прогестагена (по крайней мере в течение 12 дней 28-дневного цикла), или применение непрерывного комбинированного режима МГТ у женщин с сохраненной маткой предотвращает повышение риска гиперплазии и рака эндометрия, связанного с приемом эстрогена.
В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового (УЗ) скрининга, при необходимости - проведение гистологического (цитологического) исследования.
Кровянистые выделения из влагалища
В первые месяцы приема препарата могут отмечаться «прорывные» кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.
Венозная тромбоэмболия
МГТ связана с 1,3 - 3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии. Развитие такого осложнения наиболее вероятно в течение первого года МГТ.
При наличии тромбоэмболических осложнений у родственников 1-й степени родства в молодом возрасте, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе, необходимо проводить исследование гемостаза (в ходе скрининга выявляется только часть нарушений системы свертывания крови). Необходима тщательная оценка соотношения ожидаемой пользы к возможному риску проведения МГТ у пациенток, принимающих антикоагулянтные препараты в постоянном режиме.
При выявлении наследственной или приобретенной предрасположенности к артериальным или венозным тромбозам (например, гипергомоцистеинемия, дефицит протеина С, дефицит протеина S, дефицит антитромбина III и т.д., а также их сочетание) и/или наличии таких состояний в семейном анамнезе (у родственников 1-й линии родства) прием препарата Фемостон 1 противопоказан ввиду увеличения риска развития тромбоза и тромбоэмболии, в том числе венозной.
В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м2), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.
В послеоперационном периоде обязательным является проведение профилактики ВТЭ.
При необходимости длительной иммобилизации после планового оперативного вмешательства применение препарата следует прекратить за 4-6 недель до операции и не возобновлять прием препарата Фемостон 1 до полного восстановления двигательной активности женщины.
Если ВТЭ развивается уже после начала терапии, то следует прекратить прием препарата, а пациентки должны быть информированы, что они должны немедленно обратиться к своему врачу в случае появления любого из симптомов, свидетельствующих о возможном тромбозе или тромбоэмболии (например, болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка).

Рак молочной железы
Результаты клинических исследований указывают на повышенный риск развития РМЖ у женщин, получающих МГТ монопрепаратами эстрогена или комбинированными препаратами (эстроген + прогестаген). Этот риск зависит от продолжительности МГТ. У женщин, принимающих комбинированные препараты для МГТ более 5 лет, риск развития РМЖ может увеличиться до 2-х раз.

Терапия только эстрогеном
По результатам исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative (WHI)) не отмечалось повышения риска развития РМЖ у женщин с предшествующей гистерэктомией, получавших МГТ только эстрогеном.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном
Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований показали повышение риска развития РМЖ у женщин, принимающих комбинированные препараты для МГТ (эстроген + гестаген). Повышенный риск РМЖ наблюдается примерно через 3 (1-4) года МГТ.
Данные результатов, полученных при проведении масштабного метаанализа, свидетельствуют об уменьшении повышенного риска РМЖ после прекращения МГТ. Время, необходимое для возвращения к исходному уровню риска, зависит от продолжительности терапии. Если МГТ проводилась более 5 лет, повышенный риск развития РМЖ может сохраняться в течение 10 лет и более.
В большинстве наблюдательных исследований было показано небольшое повышение риска РМЖ, при этом, данный риск был заметно ниже у женщин, принимавших комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном.
На фоне приема препаратов для МГТ может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование РМЖ.

Рак яичников
Рак яичников встречается значительно реже РМЖ. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного метаанализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска развития рака яичников для женщин, получающих МГТ в виде комбинированных препаратов или содержащих только эстроген.
Данные исследования (повышение риска) становятся более очевидными при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем. Результаты ряда других исследований, в том числе WHI, указывают на то, что комбинированная МГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников.

Риск ишемического инсульта
Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связаны с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при получении МГТ не повышается.
Относительный риск не зависит от возраста, времени наступления менопаузы или продолжительности терапии. Однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом, общий риск возникновения инсульта у женщин, получающих МГТ, будет повышаться с возрастом.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено свидетельств защитного действия МГТ против инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, которые получали комбинированную МГТ эстрогеном и прогестагеном или только эстрогеном.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном
Относительный риск ИБС во время применения комбинированной МГТ эстрогеном и прогестагеном незначительно повышается. В связи с тем, что абсолютный риск ИБС сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС из-за приема комбинированной МГТ у здоровых женщин предменопаузального возраста очень невелико, однако оно повышается с возрастом. Риск немного выше у женщин в возрасте старше 60 лет.

Другие состояния
Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, что может неблагоприятно сказаться на состоянии пациенток с нарушением функции почек и сердца. Данной группе пациенток следует находиться под медицинским наблюдением. Пациенткам с гипертриглицеридемией на фоне приема препаратов для МГТ также следует находиться под медицинским наблюдением, т.к. имеются сообщения об очень редких случаях значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, что способствует развитию панкреатита.
Экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.
Эстрогены увеличивают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к общему увеличению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы (определяется на основании содержания йода, связанного с белками), концентрации тироксина (T4) - хроматографический или радиоиммунный анализ или трийодтиронина (T3) - радиоиммунный анализ. Тест захвата меченного трийодтиронина показывает повышенную концентрацию тироксинсвязывающего глобулина. Концентрации свободных гормонов T3 и T4 обычно не изменяются. Концентрации других связывающих белков в плазме крови (например, транскортин и глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ)) могут также повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих глюкокортикостероидов и половых гормонов.
Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно увеличение концентрации других плазменных белков (системы ангиотензиноген/ренина, α-1-антитрипсин, церулоплазмин).
Применение МГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение МГТ (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет.
Препарат Фемостон 1 не является контрацептивным средством.
Повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ)
Во время клинических исследований с пациентками, получавшими лечение от инфекций, вызванных вирусом гепатита С, комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дазабувиром или без него, повышение АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, было значительно более частым у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. Кроме того, также среди пациенток, получавших глекапревир/пибрентасвир, повышение активности АЛТ наблюдалось у женщин, применявших лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. У женщин, применяющих лекарственные препараты, которые содержат эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как у женщин, не получающих никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного числа женщин, принимавших эстрогены типа эстрадиола в соответствующих клинических исследованиях, следует соблюдать осторожность при одновременном применении с комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дазабувиром или без него, а также с комбинацией глекапревира/пибрентасвира (см. раздел 4.5).
Вспомогательные вещества
Препарат Фемостон 1 содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, общей лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

- Влияние других лекарственных препаратов на комбинацию эстроген + прогестаген:

- Метаболизм эстрогена и прогестагена может усиливаться при одновременном приёме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени системы цитохрома P450 (изоферментов CYP 2B6, 3A4, 3A5, 3A7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробными и противовирусными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

- Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогена и прогестагена.

- Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как сильные ингибиторы CYP3A4, A5, A7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.

- Усиление метаболизма эстрогенов и гестагенов клинически может проявляться снижением эффекта от применения препарата и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища.

Влияние МГТ с эстрогенами в составе на другие лекарственные средства

Сообщается, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови при их одновременном применении из-за усиления процесса глюкуронидации ламотриджина. Это может снизить контроль над судорожными припадками. Хотя потенциальное взаимодействие между препаратами для менопаузальной гормональной терапии и ламотриджином не изучалось, ожидается, что подобное взаимодействие существует и при одновременном применении у женщин может привести к снижению контроля над судорожными припадками.

Фармакодинамические лекарственные взаимодействия

Во время клинических исследований у пациенток с вирусом гепатита С, получающих комбинацию омбитасвироа/паритапревироа/ритонавироа с дазабувиром или без него, повышение АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, было значительно более частым у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. У женщин, применяющих лекарственные препараты, которые содержат эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как у женщин, не получающих никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного числа женщин, принимавших эстрогены типа эстрадиола в соответствующих клинических исследованиях, следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дазабувиром или без него, а также с комбинацией глекапревира/пибрентасвира (см. раздел 4.4).

Влияние эстрогена на другие лекарственные средства:

Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с ферментами (CYP 450), участвующими в их биотрансформации. Это необходимо учитывать для лекарственных средств с узкой широтой терапевтического действия, таких как такролимус и циклоспорин А (CYP3А4, 3А3), фентанил (CYP3А4) и теофиллин (CYP1А2), так как данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных лекарственных средств до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приёмом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина.

Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Беременность

Применение препарата Фемостон 1 во время беременности противопоказано.

При возникновении беременности на фоне приема препарата следует немедленно прекратить его применение.

Лактация

Применение препарата Фемостон 1 в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Препарат Фемостон 1 не применяется у женщин репродуктивного возраста.

Препарат Фемостон 1 не оказывает значимого влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией эстрадиол + дидрогестерон, наиболее часто встречались: головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине.

Резюме в форме таблицы нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения, классифицированной в соответствии со следующим правилом: очень часто (>1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Системно-органный класс (СОК)	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Инфекции и инвазии		Кандидоз влагалища	Цистит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненныеновообразования (включая кисты и полипы)			Увеличение размера миомы
Нарушения со стороны крови илимфатической системы				Гемолитическая анемия*
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность
Психические нарушения		Депрессия, нервозность	Изменение либидо
Нарушения со стороны нервнойсистемы	Головная боль	Мигрень, головокружение		Менингиома*
Нарушения со стороны органа зрения				Увеличение кривизны роговицы*, непереносимость контактных линз*
Нарушения состороны сердца				Инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудов			ВТЭ*, артериальная гипертензия, болезнь периферических сосудов, варикозное расширениевен	Инсульт*
Желудочно-кишечные нарушения	Боль в животе	Тошнота, рвота, метеоризм	Диспепсия
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Нарушение функции печени (иногда в сочетании с желтухой, астенией или недомоганием и болью в животе), заболевания желчногопузыря
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Кожные аллергические реакции (в том числе кожная сыпь, крапивница, кожный зуд)		Ангионевротический отек, узловатая эритема*, сосудистая пурпура, хлоазма или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема препарата*
Нарушения со стороны мышечной, скелетной исоединительной ткани	Боль в спине			Судороги мышц нижних конечностей*
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Напряжение/ болезненность молочных желез	Нарушения менструального цикла (включая«мажущие» кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль внизу живота, изменение влагалищной секреции	Увеличение молочных желез, пред- менструальный синдром
Общие нарушения и реакции в месте введения		Астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отеки
Лабораторные и инструментальныеданные		Повышение массы тела	Снижение массы тела

* Нежелательные реакции, представленные в спонтанных сообщениях, но не наблюдавшиеся в клинических исследованиях

Описание отдельных нежелательных реакций

Другие нежелательные реакции, вызванные применением комбинации эстрогена и прогестагена (включая эстрадиол + дидрогестерон):

● Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные новообразования, в том числе рак эндометрия и рак яичников. Увеличение размера менингиомы.

● Нарушения со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.

● Нарушения метаболизма и питания: гипертриглицеридемия.

● Нарушения со стороны нервной системы: вероятность развития деменции, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.

● Нарушения со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия.

● Желудочно-кишечные нарушения: панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).

● Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

● Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи.

● Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозная мастопатия, эрозия шейки матки.

● Врожденные, семейные и генетические нарушения: ухудшение течения сопутствующей порфирии.

● Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови.

Риск развития рака молочной железы

● У женщин, получавших комбинированную терапию препаратом эстроген + прогестаген на протяжении 5 и более лет, отмечалось двукратное увеличение риска развития РМЖ.

● Любое увеличение риска у женщин, получавших МГТ только эстрогеном, было меньшим по сравнению с женщинами, получавшими комбинированную МГТ препаратом эстроген + прогестаген.

● Степень повышения риска зависит от продолжительности терапии.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

E-mail: npr@roszdravnadzor.gov.ru, info@roszdravnadzor.gov.ru, pharm@roszdravnadzor.gov.ru 

http://roszdravnadzor.gov.ru 

Республика Казахстан

Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Телефон: +7 7172 235-135

E-mail: farm@dari.kz

https://www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения в Кыргызской Республике

720044, г. Бишкек, ул.3-я линия, 25Т

Телефон: (996) 312-21-92-86

Факс: (996) 312-21-05-08

E-mail: dlsmi@pharm.kg

Сайт: http://www.pharm.kg

Республика Армения

«Научный Центр Экспертизы Лекарств и медицинских технологий им. Академика Э. Габриеляна» АОЗТ

0051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/4

Телефон: (+374 60) 83-00-73, (+374 10) 23-08-96, (+374 10) 23-16-82

Горячая линия: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

E-mail: vigilance@pharm.am

Сайт: www.pharm.am

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

220037, Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер. 2а

Телефон: +375 17 2995514

Факс: +375 17 2995358

E-mail: rcpl@rceth.by

Сайт: https://rceth.by

4.9. Передозировка
Эстрадиол и дидрогестерон – вещества с низкой токсичностью.
Симптомы
В случае передозировки могут развиться такие симптомы, как: тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость и кровотечение «отмены».
Лечение
Симптоматическое.

5.1. Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противоклимактерическое средство комбинированное (эстроген + гестаген).

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Эстрадиол, входящий в состав препарата Фемостон 1, идентичен эндогенному эстрадиолу человека, который является наиболее активным эстрогеном.
Дидрогестерон – прогестаген, эффективный при приеме внутрь и имеющий схожую с парентерально вводимым прогестероном активность.

Клиническая эффективность и безопасность

МГТ препаратом Фемостон 1 предупреждает потерю костной массы в постменопаузальном периоде или после овариоэктомии.
Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме в перименопаузе (при начале терапии не ранее, чем через 6 месяцев после последней менструации) и в постменопаузе, и уменьшает выраженность клинических проявлений постменопаузы в течение первых недель лечения.
При проведении МГТ включение дидрогестерона обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, снижая тем самым увеличенный действием эстрогена риск развития гиперплазии эндометрия.
5.2. Фармакокинетические свойства

Эстрадиол

Абсорбция

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Эстроген можно обнаружить как в связанном, так и в свободном состоянии. Около 98-99 % дозы эстрадиола связывается с белками плазмы крови, из которых 30-52 % с альбумином и около 46-69 % с ГСПГ. Эстрогены проникают в грудное молоко.

Биотрансформация

После приема внутрь эстрадиол активно метаболизируется в печени. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат, обладающие эстрогенной активностью. Эстрона сульфат может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.

Элиминация

Эстрон и эстрадиол выводятся в конъюгированном с глюкуроновой кислотой состоянии преимущественно почками. Период полувыведения (T½) составляет 10-16 ч.

Зависимость концентрации эстрадиола от времени и дозы

При ежедневном приеме препарата Фемостон 1 концентрация эстрадиола в плазме крови достигает постоянной величины примерно через 5 суток. Обычно данный показатель достигается в течение 8-11 суток после начала терапии.

Абсорбция

После приема внутрь быстро всасывается и полностью метаболизируется. Значения времени наступления максимальной концентрации (Тmax) для дидрогестерона варьируют от 30 минут до 1,5 часов.

После однократной дозы пища задерживает достижение пиковой концентрации дидрогестерона в плазме примерно на 1 час, что приводит к снижению пиковой концентрации дидрогестерона в плазме крови примерно на 20 %, не влияя на степень воздействия дидрогестерона и 20-α-дигидродидрогестерона (ДГД).

Распределение

Более 90 % дидрогестерона и ДГД связываются с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Основным метаболитом дидрогестерона является ДГД. Максимальная концентрация ДГД в плазме крови достигается приблизительно за то же время, что и у дидрогестерона. Концентрация ДГД в плазме крови существенно превышает исходную концентрацию дидрогестерона, соотношения значений площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) ДГД к дидрогестерону составляют приблизительно 25 и 20, соответственно. Период полувыведения составляет для дидрогестерона и для ДГД около 15 часов.

Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17α-гидроксилирования, что обуславливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности.

Элиминация

Полностью дидрогестерон выводится через 72 ч. В среднем 63 % от принятой дозы выводится почками. Кажущийся общий плазменный клиренс дидрогестерона высокий и составляет примерно 20 л/мин. ДГД определяется в моче преимущественно в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты.

Зависимость концентрации дидрогестерона от времени и дозы

Для препарата характерна линейная фармакокинетика при одно- и многократном приеме внутрь в диапазоне доз от 2,5 мг до 20 мг.

Сравнение кинетики разовой и многократных доз показывает, что фармакокинетические свойства дидрогестерона и ДГД не меняются при приеме многократных доз.

Равновесная концентрация дидрогестерона, как правило, достигается через 3 суток после начала приема препарата.

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Вспомогательные вещества для таблеток, покрытых пленочной оболочкой белого цвета

Лактозы моногидрат, гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат; пленочная оболочка: пленочное покрытие White I1 (гипромеллоза (HPMC 2910), титана диоксид (E 171), макрогол 400).

¹Может быть использовано готовое пленочное покрытие идентичного состава, например, Опадрай® Y-1-7000 белый.

Вспомогательные вещества для таблеток, покрытых пленочной оболочкой серого цвета

лактозы моногидрат, гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат; пленочная оболочка: пленочное покрытие Grey I2 (поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид черный (Е 172).

²Может быть использовано готовое пленочное покрытие идентичного состава, например, Опадрай® II 85F27664 серый.

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 30 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 14 таблеток 1 мг эстрадиола и 14 таблеток 1 мг эстрадиола/10 мг дидрогестерона в блистер из ПВХ/Ал фольги.

По 1, 3 или 10 блистеров в картонную пачку вместе с листком-вкладышем.

Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Данный лекарственный препарат может представлять опасность для водной среды. Лекарственный препарат, который больше не потребуется, нельзя утилизировать через сточные воды или с бытовыми отходами. Неиспользованные остатки лекарственного препарата или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Эбботт Хелскеа Продактс Б.В.
Abbott Healthcare Products B.V.
С.Д. ван Хоутенлаан 36, НЛ-1381 СП Веесп

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения на территории Союза

Нидерланды 
Эбботт Хелскеа Продактс Б.В.
Abbott Healthcare Products B.V.
С.Д. ван Хоутенлаан 36, НЛ-1381 СП Веесп.
7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения на территории Союза
Претензии потребителей направлять по адресу:
На территории Российской Федерации
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, дом 16А, стр. 1
Тел.: +7 (495) 258 42 80
Факс: +7 (495) 258 42 81
abbott-russia@abbott.com

На территории Республики Казахстан и Кыргызской Республики
ТОО «Абботт Казахстан»
050060, г. Алматы, ул. Еділ Ерғожин, дом 1, офис 90.
тел.: +7 727 2447544 
факс: +7 727 2447644
pv.kazakhstan@abbott.com

На территории Республики Беларусь и Республики Армения
Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике Беларусь
220073, г. Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503
тел.: +375 172591295, +375 172022361
факс: +375 172567920
pv.cis@abbott.com.

Общая характеристика лекарственного препарата Фемостон^® 1, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10мг + 1 мг и 1 мг, ЛП-№(001103)-(РГ-RU).

Фемостон 2, 10 мг + 2 мг и 2 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой  

Действующие вещества: дидрогестерон + эстрадиол и эстрадиол.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой розового цвета, содержит 2,06 мг эстрадиола гемигидрата (2,0 мг в пересчете на эстрадиол).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. раздел 4.4).

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой светло-желтого цвета, содержит 2,06 мг эстрадиола гемигидрата (2,0 мг в пересчете на эстрадиол) и 10 мг дидрогестерона.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. раздел 4.4).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Таблетки 10 мг + 2 мг (дидрогестерон + эстрадиол)

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с гравировкой «379» на одной стороне таблетки. Вид таблеток на поперечном разрезе: белая, шероховатая поверхность.

Таблетки 2 мг (эстрадиол)

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «379» на одной стороне таблетки. Вид таблеток на поперечном разрезе: белая, шероховатая поверхность.

4.1. Показания к применению
Препарат Фемостон 2 показан к применению у взрослых для:
● менопаузальной гормональной терапии (МГТ) расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в перименопаузе (не ранее, чем через 6 месяцев после последней менструации) или у женщин в постменопаузе;
● профилактики постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов.


4.2. Режим дозирования и способ применения
Режим дозирования

Взрослые пациенты женского пола (включая пожилой возраст)

Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный прием препарата. В первые 14 дней принимают ежедневно по 1 таблетке розового цвета (из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой «1»), содержащей 2 мг эстрадиола, а в оставшиеся 14 дней – ежедневно по 1 светло-желтой таблетке (из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой «2»), содержащей 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона.

Таблетки принимают без перерыва, сразу после окончания 28-дневного цикла следует начинать прием препарата Фемостон 2 из новой упаковки.

Для начала и продолжения лечения МГТ расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов, комбинацию эстрадиол и дидрогестерон + эстрадиол следует применять в наименьшей эффективной дозе и в течение наименьшего периода времени: непрерывный и последовательный прием данной комбинации надо начинать с препарата Фемостон 1; в зависимости от клинического ответа в дальнейшем дозировку гормонов можно корректировать индивидуально; если жалобы, связанные с дефицитом эстрогенов, сохраняются, дозировку действующих веществ можно увеличить и перейти на прием препарата Фемостон 2.

При переходе с другого непрерывного последовательного или циклического режима приема препарата следует закончить текущий цикл, а затем перейти на препарат Фемостон 2.

Женщинам, не получавшим ранее МГТ, или при переходе с другого непрерывного комбинированного режима МГТ прием препарата Фемостон 2 следует начинать в любой день. Если пациентка пропустила прием таблетки, ее необходимо принять в течение 12 часов после обычного времени приема. Если с момента пропуска очередного приема препарата Фемостон 2 прошло более 12 часов, пропущенную таблетку принимать не следует, продолжить прием препарата нужно на следующий день в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность «прорывных» маточных кровотечений или «мажущих» кровянистых выделений.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Опыт применения у пациенток пожилого возраста (≥ 65 лет) ограничен.

Дети

Не имеется соответствующих показаний к применению препарата Фемостон 2 у детей.

Способ применения

Препарат принимают внутрь ежедневно, в непрерывном режиме по 1 таблетке в сутки (желательно в одно и то же время суток), независимо от приема пищи.

4.3. Противопоказания
● Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
● Беременность и лактация (см. раздел 4.6).
● Диагностированный или предполагаемый рак молочной железы (РМЖ).
● Диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия).
● Диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома).
● Кровотечения из влагалища неясной этиологии.
● Нелеченная гиперплазия эндометрия.
● Тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, стенокардия).
● Выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам/тромбоэмболиям, например: дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S (см. раздел 4.4).
● Острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в том числе злокачественные опухоли печени (см. разделы 4.4 и 5.2).
● Порфирия.
Прием препарата Фемостон 2 следует прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:
● желтухи и/или нарушений функции печени;
● неконтролируемой артериальной гипертензии;
● впервые появившейся на фоне применения препаратов для МГТ мигренеподобной головной боли.


4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
Применение препаратов для МГТ, в том числе препарата Фемостон 2, требует соблюдения мер предосторожности при наличии какого-либо из перечисленных ниже заболеваний/состояний и факторов риска: 
● лейомиома матки, эндометриоз;
● наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с РМЖ);
● артериальная гипертензия;
● доброкачественные опухоли печени;
● сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия;
● холелитиаз;
● мигрень или сильная головная боль;
● системная красная волчанка;
● гиперплазия эндометрия в анамнезе;
● эпилепсия;
● бронхиальная астма;
● отосклероз.

Применение препарата с осторожностью требуется:
● у пациенток с хронической сердечной недостаточностью и/или почечной недостаточностью;
● при наличии факторов риска развития тромбозов или тромбоэмболий в семейном анамнезе – тромбоз или тромбоэмболические осложнения у родственников 1-й степени родства в возрасте до 50 лет (у таких пациенток следует провести скрининг, предварительно проинформировать, что с помощью скрининга можно выявить только часть тромбофилических нарушений).
Препарат назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. У всех пациенток, получающих МГТ, по меньшей мере 1 раз в год требуется проведение оценки соотношения «польза/риск». Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема препарата превышает риск развития нежелательных реакций. Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.
Сведения о рисках, связанных с МГТ в случае преждевременной менопаузы, ограничены. Из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста соотношение «польза/риск» у них может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Медицинское обследование
Перед началом или возобновлением приема препарата Фемостон 2 необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследование (в том числе и молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время приема препарата Фемостон 2 рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение маммографии для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы в отношении возможных изменений в молочных железах, о которых следует сообщить лечащему врачу.
При наличии в семейном анамнезе у родственников 1-й степени родства тромбозов или тромбоэмболий в возрасте до 50 лет на фоне приема препарата для МГТ необходимо тщательное медицинского наблюдение.
Применение эстрогенов может повлиять на результаты следующих лабораторных тестов: определение толерантности к глюкозе, исследование функций щитовидной железы и печени.
Прием препарата следует немедленно прекратить при наличии следующих состояний/заболеваний:
● желтуха или ухудшение функции печени;
● значительное повышение артериального давления;
● появление головных болей по типу мигрени;
● беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия
Риск развития гиперплазии и рака эндометрия при применении препаратов для МГТ, содержащих только эстроген, зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с пациентками, не получающими терапию; риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии.
У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов для МГТ, содержащих только эстроген, в связи с повышенным риском развития рака эндометрия.
Циклическое применение прогестагена (по крайней мере в течение 12 дней 28-дневного цикла) или применение непрерывного комбинированного режима МГТ у женщин с сохраненной маткой предотвращает повышение риска гиперплазии и рака эндометрия, связанного с приемом эстрогена.
В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового (УЗ) скрининга, при необходимости — проведение гистологического (цитологического) исследования.

Кровянистые выделения из влагалища
В первые месяцы приема препарата могут отмечаться «прорывные» кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.

Венозная тромбоэмболия
МГТ связана с 1,3 – 3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии. Развитие такого осложнения наиболее вероятно в течение первого года МГТ.
При наличии тромбоэмболических осложнений у родственников 1-й степени родства в молодом возрасте, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе, необходимо проводить исследование гемостаза (в ходе скрининга выявляется только часть нарушений системы свертывания крови). Необходима тщательная оценка соотношения ожидаемой пользы к возможному риску проведения МГТ у пациенток, принимающих антикоагулянтные препараты в постоянном режиме.
При выявлении наследственной или приобретенной предрасположенности к артериальным или венозным тромбозам (например, гипергомоцистеинемия, дефицит протеина С, дефицит протеина S, дефицит антитромбина III и т.д., а также их сочетание) и/или наличии таких состояний в семейном анамнезе (у родственников 1-й степени родства) прием препарата Фемостон 2 противопоказан ввиду увеличения риска развития тромбоза и тромбоэмболии, в том числе венозной.
В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м2), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

В послеоперационном периоде обязательным является проведение профилактики ВТЭ.
При необходимости длительной иммобилизации после планового оперативного вмешательства применение препарата следует прекратить за 4–6 недель до операции и не возобновлять прием препарата Фемостон 2 до полного восстановления двигательной активности женщины.
Если ВТЭ развивается уже после начала терапии, то следует прекратить прием препарата, а пациентки должны быть информированы, что они должны немедленно обратиться к своему врачу в случае появления любого из симптомов, свидетельствующих о возможном тромбозе или тромбоэмболии (например, болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка).

РМЖ
Результаты клинических исследований указывают на повышенный риск развития РМЖ у женщин, получающих МГТ монопрепаратами эстрогена или комбинированными препаратами (эстроген + прогестаген). Этот риск зависит от продолжительности МГТ. У женщин, принимающих комбинированные препараты для МГТ более 5 лет, риск развития РМЖ может увеличиться до 2-х раз.

Терапия только эстрогеном
По результатам исследования WHI (Инициатива Женского Здоровья) не отмечалось повышения риска развития РМЖ у женщин с предшествующей гистерэктомией, получавших МГТ только эстрогеном.
В большинстве наблюдательных исследований было показано небольшое повышение риска РМЖ, при этом данный риск был заметно ниже у женщин, принимавших комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном
Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований показали повышение риска развития РМЖ у женщин, принимающих комбинированные препараты для МГТ (эстроген + гестаген).

Повышенный риск РМЖ наблюдается примерно через 3 (1–4) года МГТ.
Данные результатов, полученных при проведении масштабного метаанализа, свидетельствуют об уменьшении повышенного риска РМЖ после прекращения МГТ. Время, необходимое для возвращения к исходному уровню риска зависит от продолжительности терапии. Если МГТ проводилась более 5 лет, повышенный риск развития РМЖ может сохраняться в течение 10 лет и более.
На фоне приема препаратов для МГТ может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование РМЖ.

Рак яичников
Рак яичников встречается значительно реже РМЖ. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного метаанализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска развития рака яичников для женщин, получающих МГТ в виде комбинированных препаратов или содержащих только эстроген.
Данные исследования (повышение риска) становятся более очевидными при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем. Результаты ряда других исследований, в том числе WHI, указывают на то, что комбинированная МГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников.

Риск ишемического инсульта
Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связаны с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при получении МГТ не повышается.
Относительный риск не зависит от возраста, времени наступления менопаузы или продолжительности терапии. Однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом, общий риск возникновения инсульта у женщин, получающих МГТ, будет повышаться с возрастом.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено свидетельств защитного действия МГТ против инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, которые получали комбинированную МГТ эстрогеном и прогестагеном или только эстрогеном.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном
Относительный риск ИБС во время применения комбинированной МГТ эстрогеном и прогестагеном незначительно повышается. В связи с тем, что абсолютный риск ИБС сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС из-за приема комбинированной МГТ у здоровых женщин предменопаузального возраста очень невелико, однако оно повышается с возрастом. Риск немного выше у женщин в возрасте старше 60 лет.

Другие состояния
Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, что может неблагоприятно сказаться на состоянии пациенток с нарушением функции почек и сердца. Данной группе пациенток следует находиться под медицинским наблюдением. Пациенткам с гипертриглицеридемией на фоне приема препаратов для МГТ также следует находиться под медицинским наблюдением, т.к. имеются сообщения об очень редких случаях значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, что способствует развитию панкреатита.
Экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.
Эстрогены увеличивают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к общему увеличению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы (определяется на основании содержания йода, связанного с белками), концентрации тироксина (T4) — хроматографический или радиоиммунный анализ или трийодтиронина (T3) — радиоиммунный анализ. Тест захвата меченного трийодтиронина показывает повышенную концентрацию тироксинсвязывающего глобулина. Концентрации свободных гормонов T3 и T4 обычно не изменяются. Концентрации других связывающих белков в плазме крови (например, транскортин и глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ)) могут также повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих глюкокортикостероидов и половых гормонов.
Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно увеличение концентрации других плазменных белков (системы ангиотензиноген/ренина, α-1-антитрипсин, церулоплазмин).
Применение МГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение МГТ (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет.
Препарат Фемостон 2 не является контрацептивным средством. 

Повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ)
Во время клинических исследований с пациентками, получавшими лечение от инфекций, вызванных вирусом гепатита С (ВГС), комбинированным режимом омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дазабувиром и без него, повышение АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, было значительно более частым у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. Кроме того, также среди пациенток, получавших глекапревир/пибрентасвир, повышение активности АЛТ наблюдалось у женщин, применявших лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. У женщин, применяющих лекарственные препараты, которые содержат эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как у женщин, не получающих никаких эстрогенов; однако, из-за ограниченного числа женщин, принимавших эстрогены типа эстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении омбитасвира/паритапревира/ритонавира с комбинированным режимом, состоящим из омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дазабувиром или без него, а также с режимом, состоящим из глекапревира/пибрентасвира (см. раздел 4.5).

Вспомогательные вещества
Препарат Фемостон 2 содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, общей лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Влияние других лекарственных препаратов на комбинацию эстроген + прогестаген
● Метаболизм эстрогена и прогестагена может усиливаться при одновременном приёме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени системы цитохрома P450 (изоферментов CYP 2B6, 3A4, 3A5, 3A7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), противомикробными и противовирусными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).
● Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогена и прогестагена.
● Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как сильные ингибиторы CYP3A4, A5, A7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.
● Усиление метаболизма эстрогенов и гестагенов клинически может проявляться снижением эффекта от применения препарата и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища.

 Влияние МГТ с эстрогенами в составе на другие лекарственные средства:
Сообщается, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови при их одновременном применении из-за усиления процесса глюкуронидации ламотриджина. Это может снизить контроль над судорожными припадками. Хотя потенциальное взаимодействие между препаратами для менопаузальной гормональной терапии и ламотриджином не изучалось, ожидается, что подобное взаимодействие существует и при одновременном применении у женщин может привести к снижению контроля над судорожными припадками.

 Фармакодинамические лекарственные взаимодействия
Во время клинических исследований у пациенток с ВГС, получающих комбинированный режим лечения омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дазабувиром и без него, повышение АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, было значительно более частым у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. У женщин, применяющих лекарственные препараты, которые содержат эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как у женщин, не получающих никаких эстрогенов; однако из-за ограниченного числа женщин, принимавших эстрогены типа эстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении омбитасвира/паритапревира/ритонавира с комбинированным режимом, состоящим из омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дазабувиром или без него, а также с режимом, состоящим из глекапревира/пибрентасвира (см. раздел 4.4).

Влияние эстрогена на другие лекарственные средства
Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с ферментами (CYP 450), участвующими в их биотрансформации. Это необходимо учитывать для препаратов с узкой широтой терапевтического действия, таких как такролимус и циклоспорин А (CYP3А4, 3А3), фентанил (CYP3А4) и теофиллин (CYP1А2), так как данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приёмом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина.
Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились.
изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Применение препарата Фемостон 2 во время беременности противопоказано.

При возникновении беременности на фоне приема препарата следует немедленно прекратить его применение.

Лактация

Применение препарата Фемостон 2 в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Препарат Фемостон 2 не применяется у женщин репродуктивного возраста.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Препарат Фемостон 2 не оказывает значимого влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией эстрадиол + дидрогестерон, наиболее часто встречались: головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения, классифицированной в соответствии со следующим правилом: очень часто (>1/10), часто ( ≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко ( ≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Системно-органный класс (СОК)	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Инфекции и инвазии		Кандидоз влагалища	Цистит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)			Увеличение размера миомы
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы				Гемолитическая анемия*
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность
Психические нарушения		Депрессия, нервозность	Изменение либидо
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Мигрень, головокружение		Менингиома*
Нарушения со стороны органа зрения				Увеличение кривизны роговицы*, непереносимость контактных линз*
Нарушения со стороны сердца				Инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудов			ВТЭ*, артериальная гипертензия, болезнь периферических сосудов, варикозное расширение вен	Инсульт*
Желудочно-кишечные нарушения	Боль в животе	Тошнота, рвота, метеоризм	Диспепсия
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Нарушение функции печени (иногда в сочетании с желтухой, астенией или недомоганием и болью в животе), заболевания желчного пузыря
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Кожные аллергические реакции (в том числе кожная сыпь, крапивница, кожный зуд)		Ангионевротический отек, узловатая эритема*, сосудистая пурпура, хлоазма или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема препарата*
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Боль в спине			Судороги мышц нижних конечностей*
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Напряжение/ болезненность молочных желез	Нарушения менструального цикла (включая «мажущие» кровянистые выделения  в постменопаузе, метроррагию, меноррагию, олиго/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль внизу живота, изменение влагалищной секреции	Увеличение молочных желез, предменструальный синдром
Общие нарушения и реакции в месте введения		Астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферическиеотеки
Лабораторные и инструментальные данные		Повышение массы тела	Снижение массы тела

* Нежелательные реакции, представленные в спонтанных сообщениях, но не наблюдавшиеся в клинических исследованиях

Описание отдельных нежелательных реакций

Другие нежелательные реакции, вызванные применением комбинации эстрогена и прогестагена (включая эстрадиол + дидрогестерон):

● Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные новообразования, в том числе рак эндометрия и рак яичников. Увеличение размера менингиомы.
● Нарушения со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.
● Нарушения метаболизма и питания: гипертриглицеридемия.
● Нарушения со стороны нервной системы: вероятность развития деменции, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.
● Нарушения со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия.
● Желудочно-кишечные нарушения: панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).
● Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.
● Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи.
● Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозная мастопатия, эрозия шейки матки.
● Врожденные, семейные и генетические нарушения: ухудшение течения сопутствующейпорфирии.
● Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови.
Риск развития РМЖ
● У женщин, получавших комбинированную терапию препаратом эстроген + прогестаген на протяжении 5 и более лет, отмечалось двукратное увеличение риска развития РМЖ.
● Любое увеличение риска у женщин, получавших МГТ только эстрогеном, было меньшим по сравнению с женщинами, получавшими комбинированную МГТ препаратом эстроген + прогестаген.
● Степень повышения риска зависит от продолжительности терапии. 

 Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза. 
Российская Федерация
109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) 
Телефон: +7 (800) 550-99-03
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан
010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)
Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения
«Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
Телефон: +7 (7172) 235-135
Электронная почта: farm@dari.kz Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.ndda.kz 

Кыргызская Республика
720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25
Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики
Телефон: (996) 312-21-92-86Факс: (996) 312-21-05-08Электронная почта: dlsmi@pharm.kg 
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.pharm.kg 

Республика Армения
0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5
«Научный Центр Экспертизы Лекарств и медицинских технологий им. Академика Э. Габриеляна» АОЗТ
Телефон: (+374 60) 83-00-73, (+374 10) 23-08-96, (+374 10) 23-16-82
Горячая линия: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05
Электронная почта: vigilance@pharm.am 
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.pharm.am 

Республика Беларусь
220037, Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер., 2а 
УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» 
Телефон: (+375 17) 299-55-14
Факс: (+375 17) 299-53-58
Электронная почта: rcpl@rceth.by 
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.rceth.by

4.9. Передозировка

Эстрадиол и дидрогестерон – вещества с низкой токсичностью.

Симптомы

В случае передозировки могут развиться такие симптомы, как: тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость и кровотечение «отмены».

Лечение

Симптоматическое.

5.1. Фармакодинамические свойства  

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Эстрадиол, входящий в состав препарата Фемостон 2, идентичен эндогенному эстрадиолу человека, который является наиболее активным эстрогеном.

Дидрогестерон – прогестаген, эффективный при приеме внутрь и имеющий схожую с парентерально вводимым прогестероном активность.

Клиническая эффективность и безопасность

МГТ препаратом Фемостон 2 предупреждает потерю костной массы в постменопаузальном периоде или после овариоэктомии.

Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме в перименопаузе (при начале терапии не ранее, чем через 6 месяцев после последней менструации) и в постменопаузе и уменьшает выраженность клинических проявлений постменопаузы в течение первых недель лечения.

При проведении МГТ включение дидрогестерона обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, снижая тем самым увеличенный действием эстрогена риск развития гиперплазии эндометрия.

5.2. Фармакокинетические свойства

Абсорбция

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Эстроген можно обнаружить как в связанном, так и в свободном состоянии. Около
 98–99 % дозы эстрадиола связывается с белками плазмы крови, из которых 30–52 % с альбумином и около 46– 69 % с ГСПГ. Эстрогены проникают в грудное молоко.

Биотрансформация

После приема внутрь эстрадиол активно метаболизируется в печени. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат, обладающие эстрогенной активностью. Эстрона сульфат может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.

Элиминация

Эстрон и эстрадиол выводятся в конъюгированном с глюкуроновой кислотой состоянии преимущественно почками. Период полувыведения (T½) составляет 10–16 ч.

Зависимость концентрации эстрадиола от времени и дозы

При ежедневном приеме препарата Фемостон 2 концентрация эстрадиола в плазме крови достигает постоянной величины примерно через 5 суток. Обычно данный показатель достигается в течение 8–11 суток после начала терапии.

Абсорбция

После приема внутрь быстро всасывается и полностью метаболизируется. Значения времени наступления максимальной концентрации (Тmax) для дидрогестерона варьируют от 30 минут до 1,5 часов.

После однократной дозы пища задерживает достижение пиковой концентрации дидрогестерона в плазме примерно на 1 час, что приводит к снижению пиковой концентрации дидрогестерона в плазме примерно на 20 %, не влияя на степень воздействия дидрогестерона и 20-α- дигидродидрогестерона (ДГД).

Распределение

Более 90 % дидрогестерона ДГД связываются с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Основным метаболитом дидрогестерона является ДГД. Максимальная концентрация ДГД в плазме крови достигается приблизительно за то же время, что и у дидрогестерона. Концентрация ДГД в плазме крови существенно превышает исходную концентрацию дидрогестерона, соотношения значений площади под фармацевтической кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) ДГД к дидрогестерону составляют приблизительно 25 и 20 соответственно. Период полувыведения составляет для дидрогестерона и для ДГД около 15 часов.

Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17α-гидроксилирования, что обуславливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности.

Элиминация

Полностью дидрогестерон выводится через 72 ч. В среднем 63 % от принятой дозы выводится почками. Кажущийся общий клиренс дидрогестерона в организме из плазмы высокий и составляет примерно 20 л/мин. ДГД определяется в моче преимущественно в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты.

Зависимость концентрации дидрогестерона от времени и дозы

Для препарата характерна линейная фармакокинетика при одно- и многократном приеме внутрь в диапазоне доз от 2,5 мг до 20 мг.

Сравнение кинетики разовой и многократных доз показывает, что фармакокинетические свойства дидрогестерона и ДГД не меняются при приеме многократных доз.

Равновесная концентрация дидрогестерона, как правило, достигается через 3 суток после начала приема препарата.

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Лактозы моногидрат, гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат; пленочная оболочка: смесь для пленочного покрытия Pink I* (гипромеллоза (HPMC 2910), тальк, титана диоксид (E 171), макрогол 400, краситель железа оксид красный (Е 172), краситель железа оксид черный (Е 172), краситель железа оксид желтый (Е 172)).

* - может быть использовано готовое пленочное покрытие идентичного состава, например Opadry® OY-6957 розовый.

Лактозы моногидрат, гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат; пленочная оболочка: смесь для пленочного покрытия Yellow II** (гипромеллоза (HPMC 2910), тальк, титана диоксид (E 171), макрогол 400, краситель железа оксид желтый

 (Е 172)).

**- может быть использовано готовое пленочное покрытие идентичного состава, например Opadry® OY-02В22764 желтый.

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 30 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 14 таблеток 2 мг эстрадиола и 14 таблеток 2 мг эстрадиола/10 мг дидрогестерона в блистер из ПВХ/Ал фольги.

По 1, 3 или 10 блистеров в картонную пачку вместе с листком-вкладышем. Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Данный лекарственный препарат может представлять опасность для водной среды. Лекарственный препарат, который больше не потребуется, нельзя утилизировать через сточные воды или с бытовыми отходами.

Неиспользованные остатки лекарственного препарата или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Нидерланды
Эбботт Хелскеа Продактс Б.В.
Abbott Healthcare Products B.V.
С.Д. ван Хоутенлаан 36, НЛ-1381 СП Веесп

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения на территории Союза
Претензии потребителей направлять по адресу:
На территории Российской Федерации
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, дом 16А, стр. 1
Телефон: +7 (495) 258-42-80
Факс: +7 (495) 258-42-81
Электронная почта: abbott-russia@abbott.com

На территории Республики Казахстан и Кыргызской Республики
ТОО «Абботт Казахстан»
050060, г. Алматы, ул. Еділ Ерғожин, дом 1, офис 90 Телефон: +7 (727) 244-75-44
Электронная почта: pv.kazakhstan@abbott.com

На территории Республики Беларусь и Республики Армения
Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике Беларусь
220073, Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503
Телефон: (+375 17) 259-12-95, (+375 17) 202-23-61
Также сообщить в Абботт о нежелательной реакции при применении препарата или о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно).
Электронная почта: pv.cis@abbott.com

Общая характеристика лекарственного препарата Фемостон^® 2, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 2 мг и 2 мг, ЛП-№(001114)-(РГ-RU).

Фемостон конти, 5 мг + 1 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой  

Действующие вещества: дидрогестерон + эстрадиол.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит дидрогестерон — 5,0 мг и эстрадиола гемигидрат — 1,03 мг (в пересчете на эстрадиол —1,0 мг).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. разделы 4.3; 4.4).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с гравировкой «379» на одной стороне таблетки. Вид таблеток на поперечном разрезе: белая, шероховатая поверхность.

4.1. Показания к применению
Препарат Фемостон конти показан к применению у взрослых женщин:
● для менопаузальной гормональной терапии (МГТ) расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе (не ранее, чем через 12 месяцев после последней менструации);
● с целью профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов при непереносимости или наличии противопоказаний к применению других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза.

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

МГТ препаратом Фемостон конти при естественной менопаузе не следует начинать ранее, чем через 12 месяцев после последней менструации. В случае менопаузы после оперативного вмешательства (двухсторонней овариэктомии, гистерэктомии с придатками), лечение можно начинать сразу.

Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный прием препарата. Препарат Фемостон конти принимают ежедневно в непрерывном режиме по 1 таблетке в сутки в течение 28 дней.

Сразу после окончания 28-дневного цикла следует начинать прием препарата Фемостон конти из новой упаковки.

Для начала и продолжения МГТ расстройств, связанных с дефицитом эстрогенов, комбинацию дидрогестерон + эстрадиол следует применять в наименьший эффективной дозе и в течение наименьшего периода времени. В зависимости от клинического ответа в дальнейшем дозу гормонов можно корректировать.

При переходе с другого препарата для МГТ с непрерывным последовательным или циклическим режимом приема, следует закончить текущий цикл и на следующий день после завершения перейти на прием препарата Фемостон конти.

Женщинам, не получившим ранее МГТ или при переходе с другого непрерывного комбинированного режима МГТ, прием препарата Фемостон конти можно начинать в любой день.

Если женщина пропустила прием таблетки, ее необходимо принять в течение 12 часов после обычного времени приема. Если прошло более 12 часов, пропущенную таблетку принимать не следует, на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность «прорывных» маточных кровотечений или мажущих кровянистых выделений.

Особые группы пациентов

Пациентки пожилого возраста

Опыт применения препарата у пациенток пожилого возраста (≥ 65 лет) ограничен.

Дети

Отсутствуют показания к применению препарата Фемостон конти у детей и подростков до 18 лет.

Способ применения

Таблетки следует принимать внутрь, запивая водой, независимо от приема пищи, желательно в одно и то же время суток.

4.3. Противопоказания 
● Гиперчувствительность к дидрогестерону, эстрадиолу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
● Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел 4.6).
● Диагностированный или предполагаемый рак молочной железы, или в анамнезе.
● Диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия).
● Диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома).
● Кровотечения из влагалища неясной этиологии.
● Нелеченная гиперплазия эндометрия.
● Тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения).
● Множественные или выраженные факторы риска развития артериального или венозного тромбоза, стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (индекс массы тела более 30 кг/м2), заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, транзиторные ишемические атаки, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий.
● Выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам/тромбоэмболиям, например: гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).
● Острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в том числе злокачественные опухоли печени (см. разделы 4.4 и 5.2).
● Порфирия.
● Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.


4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
С осторожностью

Применение препаратов для МГТ, в том числе препарата Фемостон конти, требует соблюдения мер предосторожности при наличии какого-либо из перечисленных ниже заболеваний/состояний и факторов риска:

• - Лейомиома матки, эндометриоз.

• - Наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с раком молочной железы).

• - Артериальная гипертензия.

• - Доброкачественные опухоли печени.

• - Сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия.

• - Холелитиаз.

• - Мигрень или сильная головная боль.

• - Системная красная волчанка.

• - Гиперплазия эндометрия в анамнезе.

• - Эпилепсия.

• - Бронхиальная астма.

• - Отосклероз.

Препарат назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. У всех пациенток, получающих МГТ, по меньшей мере, 1 раз в год требуется проведение оценки соотношения «польза/риск». Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема препарата превышает риск развития нежелательных реакций. Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.

Сведения о рисках, связанных с МГТ в случае преждевременной менопаузы, ограничены. Из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, соотношение «польза/риск» у них может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Медицинское обследование

Перед назначением или возобновлением терапии препаратом Фемостон конти необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследование (в том числе и молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время лечения препаратом Фемостон конти рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение маммографии для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы в отношении возможных изменений в молочных железах, о которых следует сообщить лечащему врачу.

Применение эстрогенов может повлиять на результаты следующих лабораторных тестов: определение толерантности к глюкозе, исследование функций щитовидной железы и печени.

Прием препарата следует немедленно прекратить при наличии следующих состояний/заболеваний:

• - Желтуха или нарушения функции печени

• - Неконтролируемая артериальная гипертензия

• - Впервые появившейся на фоне применения препаратов для МГТ мигренеподобной головной боли

• - Беременность

Гиперплазия и рак эндометрия

Риск развития гиперплазии и рака эндометрия при применении препаратов для МГТ, содержащих только эстроген, зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с пациентками, не получающими терапию; риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии.

У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов для МГТ, содержащих только эстроген, в связи с повышенным риском развития рака эндометрия.

Циклическое применение прогестагена (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла), или применение непрерывного комбинированного режима МГТ у женщин с сохраненной маткой способствует предотвращению повышения риска гиперплазии и рака эндометрия, связанного с приемом эстрогена.

В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового (УЗ) скрининга, при необходимости — проведение гистологического (цитологического) исследования.

Кровянистые выделения из влагалища

В первые месяцы приема препарата могут отмечаться «прорывные» кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.

Венозная тромбоэмболия

МГТ связана с 1,3 ‒ 3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии. Развитие такого осложнения наиболее вероятно в течение первого года МГТ.

При наличии в семейном анамнезе тромбозов/тромбоэмболий у родственников 1-й степени родства в возрасте менее 50 лет, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе, необходимо проводить исследование гемостаза (в ходе скрининга выявляется только часть нарушений системы свертывания крови). Необходима тщательная оценка соотношения ожидаемой пользы к возможному риску проведения МГТ у пациенток, принимающих антикоагулянтные препараты в постоянном режиме.

При выявлении тромбофилического состояния у члена семьи и/или в случае серьезности или тяжести дефекта (например, дефицит антитромбина III, дефицит протеина S или С, а также при комбинации дефектов), препарат Фемостон конти противопоказан.

Поскольку у пациенток с диагностированными тромбофилическими состояниями есть повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, назначение препарата Фемостон конти, который увеличивает этот риск, противопоказано.

В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м2), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

В послеоперационном периоде обязательным является проведение профилактики ВТЭ.

При необходимости длительной иммобилизации после планового оперативного вмешательства применение препарата следует прекратить за 4‒6 недель до операции и не возобновлять до полного восстановления мобильности женщины.

Если ВТЭ развивается уже после начала терапии, то следует прекратить прием препарата, а пациентки должны быть информированы, что они должны немедленно обратиться к своему врачу в случае возникновения каких-либо возможных симптомов тромбоза/тромбоэмболии (например, болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка).

Рак молочной железы

Результаты клинических исследований указывают на повышенный риск развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, получающих МГТ монопрепаратами эстрогена или комбинированными препаратами (эстроген+прогестаген). Этот риск зависит от продолжительности МГТ. У женщин, принимающих комбинированные препараты для МГТ более 5 лет, риск развития РМЖ может увеличиться до 2-х раз.

Терапия только эстрогеном

По результатам исследования WHI не отмечалось повышения риска развития РМЖ у женщин с предшествующей гистерэктомией, получавших МГТ только эстрогеном.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном

Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (Инициатива Женского Здоровья (WHI)) и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований показали повышение риска развития РМЖ у женщин, принимающих комбинированные препараты для МГТ (эстроген + гестаген). Повышенный риск РМЖ наблюдается примерно через 3 (1‒4) года МГТ.

В большинстве наблюдательных исследований было показано небольшое повышение риска РМЖ, при этом, данный риск был заметно ниже у женщин, принимавших комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном.

Данные результатов, полученных при проведении масштабного метаанализа, свидетельствуют об уменьшении повышенного риска РМЖ после прекращения МГТ. Время, необходимое для возвращения к исходному уровню риска зависит от продолжительности терапии. Если МГТ проводилась более 5 лет, повышенный риск развития РМЖ может сохраняться в течение 10 лет и более.

Рак яичников

Рак яичников встречается значительно реже РМЖ. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного метаанализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска развития рака яичников для женщин, получающих МГТ в виде монотерапии эстрогенами или комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами.

Данные исследования (повышение риска) становятся более очевидными при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем. Результаты ряда других исследований, в том числе WHI, указывают на то, что комбинированная МГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников.

Риск ишемического инсульта

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связаны с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при получении МГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста, времени наступления менопаузы или продолжительности терапии. Однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом, общий риск возникновения инсульта у женщин, получающих МГТ, будет повышаться с возрастом.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено свидетельств защитного действия МГТ в отношении инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, которые получали комбинированную МГТ эстрогеном и прогестагеном или только эстрогеном.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном

Относительный риск ИБС во время применения комбинированной МГТ эстрогеном и прогестагеном незначительно повышается. В связи с тем, что абсолютный риск ИБС сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС из-за приема комбинированной МГТ у здоровых женщин предменопаузального возраста очень невелико, однако оно повышается с возрастом.

Риск немного выше у женщин в возрасте старше 60 лет.

Пациентам с непереносимостью лактозы, общей лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.

Другие состояния

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, что может неблагоприятно сказаться на состоянии пациенток с нарушением функции почек и сердца. Данной группе пациенток следует находиться под медицинским наблюдением. Пациенткам с гипертриглицеридемией на фоне приема препаратов для МГТ, также следует находиться под медицинским наблюдением, т.к. имеются сообщения об очень редких случаях значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, что способствует развитию панкреатита.

Экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

Эстрогены увеличивают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к общему увеличению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы (определяется на основании содержания йода, связанного с белками), концентрации тироксина (T4) — хроматографический или радиоиммунный анализ или трийодтиронина (T3) — радиоиммунный анализ. Тест захвата меченного трийодтиронина показывает повышенную концентрацию тироксинсвязывающего глобулина. Концентрации свободных гормонов T3 и T4 обычно не изменяются. Концентрации других связывающих белков в плазме крови (например, транскортин и ГСПГ) могут также повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих глюкокортикостероидов и половых гормонов.

Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно увеличение концентрации других плазменных белков (системы ангиотензиноген/ренина,
 α-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Применение МГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение МГТ (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет.

Препарат Фемостон конти не является контрацептивным средством.

Повышение АЛТ

Во время клинических исследований с пациентками, получавшими лечение от инфекций, вызванных вирусом гепатита С (ВГС), комбинированным режимом омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дазабувиром и без него, повышение АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, было значительно более частым у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. Кроме того, также среди пациенток, получавших глекапревир/пибрентасвир, повышение активности АЛТ наблюдалось у женщин, применявших лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. У женщин, применяющих лекарственные препараты, которые содержат эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как у женщин, не получающих никаких эстрогенов; однако из-за ограниченного числа женщин, принимавших эстрогены типа эстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении омбитасвира/паритапревира/ритонавира с комбинированным режимом, состоящим из омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дазабувиром или без него, а также с режимом, состоящим из глекапревира/пибрентасвира (см. раздел 4.5).

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Влияние других лекарственных препаратов на комбинацию эстроген+прогестаген:
● Метаболизм эстрогена и прогестагена может усиливаться при одновременном приёме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени системы цитохрома P450 (изоферментов CYP2B6, 3A4, 3A5, 3A7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), противомикробными и противовирусными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).
● Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогена и прогестагена.
● Ритонавир и нелфинавир хотя и известны как сильные ингибиторы изоферментов CYP3A4, A5, A7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.
● Усиление метаболизма эстрогена и прогестагена клинически может проявляться снижением эффекта от применения препарата и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища.
Влияние МГТ с эстрогенами в составе на другие лекарственные средства
Сообщается, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови при их одновременном применении из-за усиления процесса глюкуронидации ламотриджина. Это может снизить контроль над судорожными припадками. Хотя потенциальное взаимодействие между препаратами для менопаузальной гормональной терапии и ламотриджином не изучалось, ожидается, что подобное взаимодействие существует и при одновременном применении у женщин может привести к снижению контроля над судорожными припадками.

Фармакодинамические лекарственные взаимодействия
Во время клинических исследований у пациенток с вирусом гепатита С, получающих комбинированный режим лечения омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дазабувиром и без него, повышение АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, было значительно более частым у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. У женщин, применяющих лекарственные препараты, которые содержат эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как у женщин, не получающих никаких эстрогенов; однако из-за ограниченного числа женщин, принимавших эстрогены типа эстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении омбитасвира/паритапревира/ритонавира с комбинированным режимом, состоящим из омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дазабувиром или без него, а также с режимом, состоящим из глекапревира/пибрентасвира (см. раздел 4.4).

Влияние эстрогена на другие лекарственные средства:
Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP), участвующими в их биотрансформации. Это необходимо учитывать для препаратов с узким терапевтическим индексом, таких как такролимус и циклоспорин А (CYP3А4, 3А3), фентанил (CYP3А4) и теофиллин (CYP1А2), так как данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приёмом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина.
Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились.


4.6. Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Применение препарата Фемостон конти во время беременности противопоказано. При возникновении беременности на фоне приема препарата, следует немедленно прекратить его применение.
Лактация
Применение препарата Фемостон конти в период грудного вскармливания противопоказано.
Фертильность
Препарат Фемостон конти не применяется у женщин репродуктивного возраста.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Препарат не оказывает значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией дидрогестерон+эстрадиол, наиболее часто встречались: головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине.

Резюме в форме таблицы нежелательных реакций

Нежелательные реакции, возможные на фоне терапии комбинацией дидрогестерон+эстрадиол, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ:

очень часто (>1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Системно-органный класс согласно MedDRA	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Инфекции и инвазии		Кандидоз влагалища	Цистит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)			Увеличение размера миомы
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы				Гемолитическая анемия*
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствитель-ность
Психические нарушения		Депрессия, нервозность	Изменение либидо
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Мигрень, головокружение		Менингиома*
Нарушения со стороны органа зрения				Увеличение кривизны роговицы*, непереносимость контактных линз*
Нарушения со стороны сердца				Инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудов			Венозная тромбоэмболия*, артериальная гипертензия, болезнь периферических сосудов, варикозное расширение вен	Инсульт*
Желудочно-кишечные нарушения	Боль в животе	Тошнота, рвота, метеоризм	Диспепсия
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Нарушение функции печени (иногда в сочетании с желтухой, астенией или недомоганием и болью в животе), заболевания желчного пузыря
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Кожные аллергические реакции (например, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд)		Ангионевротический отек, узловатая эритема*, сосудистая пурпура; хлоазма или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема препарата*
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Боль в спине			Судороги мышц нижних конечностей*
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Напряжение/ болезненность молочных желез	Нарушения менструального цикла (включая «мажущие» кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль в области таза, изменение влагалищной секреции	Увеличение молочных желез, предменструальный синдром
Общие нарушения и реакции в месте введения		Астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отеки
Лабораторные и инструментальные данные		Повышение массы тела	Снижение массы тела

* Нежелательные реакции, представленные в спонтанных сообщениях, но не наблюдавшиеся в клинических исследованиях

Описание отдельных нежелательных реакций

Другие нежелательные реакции, вызванные применением комбинации эстрогена и прогестагена (включая дидрогестерон+эстрадиол):

● Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные новообразования, в том числе рак эндометрия и рак яичников. Увеличение размера менингиомы.

● Нарушения со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.

● Нарушения метаболизма и питания: гипертриглицеридемия.

● Нарушения со стороны нервной системы: вероятность развития деменции, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.

● Нарушения со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия.

● Желудочно-кишечные нарушения: панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).

● Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

● Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи.

● Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозная мастопатия, эрозия шейки матки.

● Обострение порфирии.

● Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови.

Риск развития рака молочной железы (РМЖ)

У женщин, принимающих комбинированные эстроген-прогестаген-содержащие препараты на протяжение 5 лет и более риск РМЖ до 2 раз выше.

Повышение риска у женщин, получавших МГТ только эстрогеном, было меньшим по сравнению с женщинами, получавшими комбинированную МГТ эстрогеном-прогестагеном.

Величина риска зависит от продолжительности лечения.

Далее представлены расчетные величины абсолютного риска, определенные по результатам крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого испытания (исследование WHI) и крупнейшего мета-анализа проспективных эпидемиологических исследований.

Крупнейший мета-анализ проспективных эпидемиологических исследований Расчетный дополнительный риск рака молочной железы после 5-летнего лечения у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)

Возраст на момент начала МГТ (годы)	Частота на 1000 пациенток, никогда не получавших МГТ, за 5-летний период (50–54 года)	Отношение рисков	Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших МГТ через 5 лет
МГТ в виде монотерапии эстроген-содержащими препаратами
50	13,3	1,2	2,7
Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия
50	13,3	1,6	8,0

Примечание: так как заболеваемость РМЖ различается в странах Евросоюза, количество дополнительных случаев РМЖ также меняется пропорционально.

Расчетный дополнительный риск рака молочной железы после 10-летнего применения у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)

Возраст на момент начала МГТ (годы)	Частота на 1000 пациенток, никогда не получавших МГТ, за 10-летний период (50–59 лет)*	Отношение рисков	Дополнительные случаи на 1000 пациенток, применявших МГТ, через 10 лет
МГТ в виде монотерапии эстроген-содержащими препаратами
50	26,6	1,3	7,1
Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия
50	26,6	1,8	20,8

* С учетом фоновой частоты у женщин с ИМТ 27 (кг/м2) в Англии в 2015 г.

Примечание. Поскольку исходная частота случаев рака молочной железы является разной в каждой стране Евросоюза, число дополнительных случаев рака молочной железы также будет отличаться в пропорциональном соотношении.

Исследования WHI (США) — дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

Возраст	Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо на протяжении 5 лет		Отношение рисков и 95% ДИ		Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших МГТ в течение 5 лет (95% ДИ)
Эстроген-содержащие препараты (конъюгированные лошадиные эстрогены)
50‒79		21		0,8 (0,7‒1,0)		-4 (-6 – 0)2
Эстроген + прогестаген (конъюгированные лошадиные эстрогены и медроксипрогестерона ацетат)*
50‒79		17		1,2 (1,0‒1,5)		+4 (0 ‒ 9)

* Когда анализ был ограничен женщинами, которые никогда не принимали МГТ до включения в исследование, не было обнаружено повышения риска в первые 5 лет лечения: после 5 лет риск был выше, чем у никогда не принимавших МГТ.

2 — группа женщин в исследовании WHI с удаленной маткой, у которых не

обнаружено повышение риска РМЖ.

Рак эндометрия (РЭ)

Женщины в постменопаузе с неудаленной маткой

Риск РЭ составляет примерно 5 случаев на 1000 женщин с маткой, не использующих

МГТ. Женщинам с маткой не рекомендуются препараты МГТ, содержащие только эстрогены, так как это повышает риск РЭ. В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозы, повышение риска РЭ по результатам эпидемиологических исследований варьирует от 5 до 55 дополнительных диагностированных случаев на каждые 1000 женщин в возрасте 50‒65 лет.

Добавление прогестагенов к монотерапии эстрогенами минимум в течение 12 дней цикла значительно сокращает этот повышенный риск. В исследовании MWS (Million Women Study) применение комбинированных (циклических или непрерывных) режимов МГТ на протяжение 5 лет не повышало риска рака эндометрия (относительный риск — 1 (0,8 – 1,2)).

Рак яичника

Применение МГТ только эстрогеном или комбинированная МГТ эстрогеном и прогестагеном сопровождалась незначительным повышением риска диагностированного рака яичников. Данные метаанализа 52 эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск развития рака яичников у женщин, использующих в настоящее время МГТ по сравнению с женщинами, которые никогда не использовали МГТ (отношение риска 1.43, 95% ДИ 1,31‒1,56). Для женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимавших МГТ в течение 5 лет, это привело приблизительно к одному дополнительному случаю на 2000 пациенток. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимали МГТ, приблизительно у двух женщин из 2000 диагностируется рак яичников в течение 5 лет.

Риск венозной тромбоэмболии

При МГТ относительный риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбозов глубоких вен нижних конечностей или легочной артерии повышается в 1,3‒3,0 раза. Такое осложнение более вероятно в первый год МГТ, чем в последующие годы. Результаты исследования WHI представлены ниже:

Исследования WHI (США). Дополнительный риск ВТЭ в течение 5 лет применения

Возраст	Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо на протяжении 5 лет	Отношение рисков и 95% ДИ	Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших МГТ
Пероральное применение эстрогенов в виде монотерапии3
50‒59	7	1,2 (0,6‒2,4)	1 (-3–10)
Комбинированная пероральная эстроген-прогестагеновая терапия
50‒59	4	2,3 (1,2‒4,3)	5 (1‒13)

³ Исследования с участием женщин с гистерэктомией в анамнезе

Риск ишемической болезни сердца незначительно повышен в группе пользователей комбинированной МГТ в возрасте старше 60 лет.

Риск ишемического инсульта (ИИ). Прием моноэстрогеновых и комбинированных препаратов МГТ связывают с повышением относительного риска развития ишемического инсульта до 1.5 раз. Риск геморрагического инсульта не повышается во время МГТ.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности МГТ, но, так как исходный риск сильно зависит от возраста, то в итоге риск инсульта у женщин на МГТ увеличивается с возрастом.

Исследования WHI, комбинированные. Дополнительный риск ишемического инсульта⁴ в течение 5 лет применения

Возраст	Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо на протяжении 5 лет	Отношение рисков и 95% ДИ	Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших МГТ в течение 5 лет
50‒59	8	1,3 (1,1‒1,6)	3 (1–5)

⁴ ишемический и геморрагический инсульт не разделены 

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях  

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического Союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109074, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 (499) 578-06-70, +7 (499) 578-02-20

E-mail: npr@roszdravnadzor.gov.ru, info@roszdravnadzor.gov.ru, pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения

«Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета

медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики

Казахстан

Z00T6E5, город Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Телефон: 8 (7172) 78-99-02

Факс: 8 (7172) 78-99-11

E-mail: farm@dari.kz

Сайт: www.ndda.kz

Киргизская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве

здравоохранения в Кыргызской Республике

720044, г. Бишкек, ул.3-я линия, 25Т

Телефон: (996) 312-21-92-86

Факс: (996) 312-21-05-08

E-mail: dlsmi@pharm.kg

Сайт: http://www.pharm.kg

Республика Армения

«Научный Центр Экспертизы Лекарств и медицинских технологий им. Академика Э.

Габриеляна» АОЗТ

0001, Ереван, пр. Комитаса 49/4

Телефон: (+374 60) 83-00-73, (+374 10) 23-08-96, (+374 10) 23-16-82

Горячая линия: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

E-mail: vigilance@pharm.am

Сайт: www.pharm.am

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

220037, Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер. 2а

Телефон: +375 17 2995514

Факс: +375 17 2995358

E-mail: rcpl@rceth.by

Сайт: https://rceth.by

4.9. Передозировка

Эстрадиол и дидрогестерон — вещества с низкой токсичностью.

Симптомы

В случае передозировки могут развиться такие симптомы, как: тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость и кровотечение «отмены».

Лечение

Симптоматическое.

5.1. Фармакодинамические свойства 
Фармакотерапевтическая группа: противоклимактерическое средство комбинированное (эстроген + гестаген).
Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Препарат Фемостон конти представляет собой комбинированный препарат для МГТ и содержит 2 действующих вещества: эстроген эстрадиол и прогестаген дидрогестерон.

Одно из действующих веществ препарата — синтетический 17β-эстрадиол, идентичен по химическому составу и биологическому действию эндогенному женскому половому гормону человека эстрадиолу. Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в организме женщины в постменопаузе и купирует симптомы менопаузы в течение первых недель терапии.

МГТ препаратом Фемостон конти предупреждает потерю костной массы в постменопаузальном периоде или после овариоэктомии.

Прогестаген дидрогестерон эффективен при приеме внутрь и обладает схожей с парентерально вводимым прогестероном активностью. При проведении МГТ применение дидрогестерона обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, снижая тем самым риск развития гиперплазии эндометрия на фоне приема эстрогена.

5.2. Фармакокинетические свойства

Эстрадиол

Абсорбция. Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Ниже приводится таблица со средними значениями фармакокинетических параметров стабильного состояния эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (Е1S) для дозы эстрадиола 1 мг:

Эстрадиол 1 мг

	Е2	Е1	Е1S
Cmax	71 (36) (пг/мл)	310 (99) (пг/мл)	9,3 (3,9) (нг/мл)
Сmin	18,6 (9,4) (пг/мл)	114 (50) (пг/мл)	2,099 (1,340) (нг/мл)
Cav	30,1 (11,0) (пг/мл)	194 (72) (пг/мл)	4,695 (2,350) (нг/мл)
AUC 0-24	725 (270) (пг*ч/мл)	4767 (1857) (пг*ч/мл)	112,7 (55,1) (нг*ч/мл)

Распределение. Эстроген можно обнаружить как в связанном, так и в свободном состоянии. Приблизительно 98‒99% дозы эстрадиола связываются с белками плазмы, из которых приблизительно 30‒52% с альбумином и приблизительно 46‒69% с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).

Метаболизм. После приема препарата внутрь, эстрадиол быстро метаболизируется. Основные неконъюгированный и конъюгированный метаболиты — эстрон и эстрона сульфат. Эти метаболиты могут проявлять эстрогенную активность как сами, так и после превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат может подвергаться внутрипеченочному метаболизму.

Элиминация. Эстрон и эстрадиол выводятся с мочой, преимущественно в форме глюкуронидов. Период полувыведения составляет 10‒16 часов. Эстрогены выделяются с молоком кормящих матерей.

Дозовая и временная зависимости. При ежедневном приеме таблеток препарата в дозировке 1 мг + 5 мг внутрь, стабильная концентрация эстрадиола достигается после 5 дней приема, чаще всего к 8‒11 дням.

Дидрогестерон

Абсорбция. После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) от 0,5 до 1,5 часов. Абсолютная биодоступность дидрогестерона при дозе 20 мг внутрь (при сравнении с 7,8 мг внутривенно) составляет 28%.

В таблице приведены средние значения фармакокинетических параметров стабильного состояния дидрогестерона (Д) и дигидродидрогестерона (ДГД) для дидрогестерона в дозе 5 мг.

Дидрогестерон 5 мг

	Д	ДГД
Cmax (нг/мл)	0,90 (0,59)	24,68 (10,89)
AUC0-t (нг*ч/мл)	1,55 (1,08)	98,37 (43,21)
AUCinf (нг*ч/мл)	-	121,36 (63,63)

После однократного приема пища задерживает пиковую концентрацию дидрогестерона в плазме примерно на 1 час, что приводит к снижению пиковых концентраций дидрогестерона в плазме примерно на 20%, не влияя на степень экспозиции дидрогестерона и ДГД.

Распределение. После перорального приема дидрогестерона видимый объем распределения является значительным и составляет около 22000 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с протеинами плазмы крови более, чем на 90%.

Метаболизм. После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется в ДГД. Концентрация основного метаболита 20-α-дигидродидрогестерона (ДГД) достигает пика через тот же промежуток времени, что и дидрогестерон. Концентрация ДГД в плазме крови значительно выше, чем дидрогестерона. Отношения AUC (площади под кривой) и Cmax (максимальной концентрации) ДГД и дидрогестерона составляют примерно 25 и 20, соответственно. Средний период полувыведения дидрогестерона и ДГД составляет около 15 часов. Общей особенностью всех метаболитов является то, что конфигурация родительского соединения 4,6-диен-3-она остается неизменной и отсутствие 17-альфа-гидроксилирования. Это объясняет отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.

Элиминация. После приема внутрь меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится с мочой. Видимый общий клиренс дидрогестерона из плазмы в организме является высоким и составляет примерно 20 л/мин. Полное выведение дидрогестерона происходит через 72 часа. ДГД выводится с мочой преимущественно в форме конъюгата глюкуроновой кислоты.

Дозовая и временная зависимость. Фармакокинетика носит линейный характер, как при однократном, так и многократном дозировании в интервале от 2,5 до 20 мг. Сравнение кинетики однократной и многократных доз показывает, что фармакокинетика Д и ДГД не изменяются в результате повторного приема дозы.

Равновесное состояние обычно достигалось через 3 дня лечения.

5.3. Доклинические исследования

Отсутствуют соответствующие доклинические данные, которые дополняли бы данные, уже указанные в других разделах Общей характеристики лекарственного препарата (ОХЛП).

6.1. Перечень вспомогательных веществ
ВВспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Пленочная оболочка: смесь для покрытия пленочной оболочкой Orange I* [гипромеллоза (HPMC 2910), макрогол 400, титана диоксид (E 171), краситель железа оксид желтый (Е 172), краситель железа оксид красный (Е 172)].

* - может быть использовано готовое пленочное покрытие идентичного состава, например, Opadry OY-8734.

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 30 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки
По 28 таблеток в блистер из ПВХ/Ал фольги.
По 1 или 3 блистера в картонную пачку вместе с листком-вкладышем. Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных при применении препарата и другие манипуляции с препаратом

Данный лекарственный препарат может представлять опасность для водной среды. Лекарственный препарат, который больше не потребуется, нельзя утилизировать через сточные воды или с бытовыми отходами.

Неиспользованные остатки лекарственного препарата или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Эбботт Хелскеа Продактс Б.В.
С.Д. ван Хоутенлаан 36, НЛ-1381 СП Веесп, Нидерланды.

 7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения 

Претензии потребителей направлять по адресу:
Российская Федерация
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, дом 16А, стр. 1
Тел.: +7 (495) 258 42 80
Факс: +7 (495) 258 42 81
abbott-russia@abbott.com

Республика Казахстан и Кыргызская Республика
ТОО «Абботт Казахстан»
050060 г. Алматы, ул. Ходжанова д.92, офис 90.
тел.: +7 727 2447544 
факс: +7 727 2447644
pv.kazakhstan@abbott.com

Республика Беларусь и Республика Армения
Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике Беларусь
220073 Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503
тел.: +375 172591295, +375 172022361
факс: +375 172567920
pv.cis@abbott.com.

Также сообщить о нежелательной реакции при применении препарата или о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно).

Общая характеристика лекарственного препарата Фемостон конти, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 1 мг, ЛП-№(001354)-(РГ-RU).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой с дозировкой 0,2 мг содержит:

Действующее вещество: моксонидин 0,2 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 95,80 мг, повидон К25 – 0,70 мг, кросповидон – 3,00 мг, магния стеарат – 0,30 мг.

Оболочка: этилцеллюлозы водная дисперсия 30 %–4,0 мг (в пересчете на сухое вещество – 1,20 мг), cмесь для покрытия пленочной оболочкой розового цвета [гипромеллоза – 1,30 мг, макрогол – 0,25 мг, тальк – 0,9975 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) – 0,0025 мг, титана диоксид (Е 171) – 1,25 мг)].

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Таблетки с дозировкой 0,2 мг – светло-розового цвета с гравировкой «0,2» с одной стороны таблетки. На изломе таблетки белого цвета.

Фармакодинамика

Моксонидин является гипотензивным средством с центральным механизмом действия. В стволовых структурах мозга (ростральный слой боковых желудочков) моксонидин селективно стимулирует имидазолин-чувствительные рецепторы, принимающие участие в тонической и рефлекторной регуляции симпатической нервной системы. Стимуляция имидазолиновых рецепторов снижает периферическую симпатическую активность и артериальное давление (АД).

Моксонидин отличается от других симпатолитических гипотензивных средств более низким сродством к α2-адренорецепторам, что объясняет меньшую вероятность развития седативного эффекта и сухости во рту.

Прием моксонидина приводит к снижению системного сосудистого сопротивления и АД. Гипотензивный эффект моксонидина подтвержден в двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях.

Результаты клинического исследования с участием 42 пациентов в артериальной гипертинзией и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) продемонстрировали, что при сходном снижении артериального давления, применение комбинации антагонистов рецепторов к ангиотензину II с моксонидином позволяет в большей степени уменьшить ГЛЖ по сравнению со свободной комбинацией тиазидного диуретика и блокатора кальциевых каналов (15 % против 11 %; р < 0,05).

Моксонидин улучшает на 21% индекс чувствительности к инсулину (в сравнении с плацебо) у пациентов с ожирением, инсулинорезистентностью и умеренной степенью артериальной гипертензии.

Фармакокинетика

Всасывание:

После приема внутрь моксонидин быстро и почти полностью абсорбируется в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 88%, что указывает на отсутствие значительного эффекта «первого» прохождения.

Время достижения максимальной концентрации - около 1 часа. Приём пищи не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Распределение

Связь с белками плазмы крови составляет 7,2%.

Метаболизм

Основной метаболит - дегидрированный моксонидин. Фармакодинамическая активность дегидрированного моксонидина – около 10% по сравнению с моксонидином.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) моксонидина и метаболита составляет 2,5 и 5 часов соответственно. В течение 24 часов свыше 90 % моксонидина выводится почками (около 78 % - в неизмененном виде и 13 % - в виде дегидриромоксонидина, другие метаболиты в моче не превышают 8 % от принятой дозы). Менее 1 % дозы выводится через кишечник.

Фармакокинетика у пациентов с артериальной гипертензией

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с артериальной гипертензией не отмечается изменений фармакокинетики моксонидина.

Фармакокинетика в пожилом возрасте

Отмечены клинически незначимые изменения фармакокинетических показателей моксонидина у пожилых пациентов, вероятно обусловленные снижением интенсивности его метаболизма и/или несколько более высокой биодоступностью.

Фармакокинетика у детей

Моксонидин не рекомендуется для использования у лиц моложе 18 лет, в связи с чем в этой группе фармакокинетические исследования не проводились.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

Выведение моксонидина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина (КК). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК в интервале 30-60 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный Т1/2 приблизительно в 2 и 1,5 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек (КК более 90 мл/мин). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный Т1/2 в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Назначение многократных доз моксонидина приводит к предсказуемой кумуляции в организме пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин), находящихся на гемодиализе, равновесные концентрации в плазме крови и конечный Т1/2 соответственно в 6 и 4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью максимальная концентрация моксонидина в плазме крови выше в 1,5 – 2 раза. У пациентов с нарушениями функции почек дозировка должна подбираться индивидуально. Моксонидин в незначительной степени выводится при проведении гемодиализа.

Артериальная гипертензия.

- повышенная чувствительность к активному веществу и другим компонентам препарата;
- ангионевротический отек в анамнезе;
- синдром слабости синусового узла или синоатриальная блокада;
- тяжелая печеночная недостаточность;
- выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений (ЧСС) покоя менее 50 уд. /мин);
- атриовентрикулярная блокада II или III степени;
- острая и хроническая сердечная недостаточность;
- период грудного вскармливания.
- наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы;
- возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

Атриовентрикулярная блокада I степени (риск развития брадикардии), заболевания коронарных артерий (в т. ч. ишемическая болезнь сердца, нестабильная стенокардия, ранний постинфарктный период), заболевания периферического кровообращения (в т.ч. перемежающаяся хромота, синдром Рейно), эпилепсия, болезнь Паркинсона, депрессия, глаукома; умеренная почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин, креатинин сыворотки 105-160 мкмоль/л), печеночная недостаточность; беременность.

Беременность

Клинические данные о применении лекарственного препарата Физиотенз® у беременных отсутствуют.

В ходе исследований на животных было установлено эмбриотоксическое действие препарата.

Физиотенз® следует назначать беременным только после тщательной оценки соотношения риска и пользы, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Моксонидин проникает в грудное молоко и поэтому не должен назначаться во время кормления грудью. При необходимости применения лекарственного препарата Физиотенз® в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Внутрь, независимо от приема пищи.

В большинстве случаев начальная доза препарата Физиотенз® составляет 0,2 мг в сутки. Максимальная разовая доза составляет 0,4 мг. Максимальная суточная доза, которую следует разделить на 2 приема, составляет 0,6 мг. Необходима индивидуальная коррекция суточной дозы в зависимости от переносимости пациентом проводимой терапии. Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Начальная доза для пациентов, находящихся на гемодиализе - 0,2 мг в сутки. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза может быть увеличена до максимальной 0,4 мг в сутки.

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется осторожный подбор дозы, особенно в начале лечения. Начальная доза должна составлять 0,2 мг в сутки. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза препарата может быть увеличена максимум до 0,4 мг для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин, но менее 60 мл/мин) и 0,3 мг для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин).

При необходимости применения моксонидина в дозе 0,3 мг в сутки следует назначать лекарственные препараты других производителей в дозировке 0,3 мг.

Наиболее частые побочные эффекты у пациентов, принимающих моксонидин: сухость во рту, головокружение, астения и сонливость. Эти симптомы часто уменьшаются по прошествии первых недель терапии.

У пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Физиотенз®, отмечены следующие побочные эффекты. Частота побочных эффектов, приведенных ниже, определялась соответственно следующему: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100); включая отдельные сообщения.

Со стороны центральной нервной системы:

Часто: головная боль*, головокружение (вертиго), сонливость, бессонница. Нечасто: обморок*, повышенная возбудимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нечасто: выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия*, брадикардия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: сухость во рту.

Часто: диарея, тошнота, рвота, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: кожная сыпь, зуд.

Нечасто: ангионевротический отек.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто: звон в ушах.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто: боль в спине. Нечасто: боль в области шеи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто: астения.

Нечасто: периферические отеки.

(* - частота сопоставима с плацебо).