Состав на одну таблетку

Действующее вещество:
Амлодипина безилат (Амлодипина бесилат)	6,93 мг	13,86 мг
в пересчете на амлодипин	5,0 мг	10,0 мг
Вспомогательные вещества:
Кальция гидрофосфата дигидрат	53,0 мг	106,0 мг
Крахмал картофельный	32,0 мг	64,0 мг
Натрия крахмал гликолят	3,0 мг	6,0 мг
Целлюлоза микрокристаллическая	3,57 мг	7,14 мг
Кремния диоксид коллоидный	0,5 мг	1,0 мг
Магния стеарат	1,0 мг	2,0 мг
Масса таблетки	100 мг	200 мг

Таблетки белого или белого с кремовым оттенком цвета, круглые, плоскоцилиндрической формы. Допускается легкая мраморность.

Амлодипин представляет собой ингибитор притока ионов кальция дигидропиридиновой группы (блокатор «медленных» кальциевых каналов или антагонист ионов кальция); он препятствует трансмембранному току ионов кальция в кардиомиоциты и гладкие мышечные клетки сосудов.

Механизм действия

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим воздействием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, благодаря которому амлодипин облегчает проявления стенокардии, полностью не установлен, однако известно, что амлодипин снижает общую ишемическую нагрузку за счет следующих 2 факторов:

1. расширяя периферические артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку), которое преодолевает сердце. Поскольку частота сердечных сокращений остается стабильной, подобная разгрузка сердца снижает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;

2. механизм действия амлодипина возможно также связан с расширением главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такое расширение увеличивает доставку кислорода к миокарду у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с артериальной гипертензией применение препарата 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в положении лежа на спине и в положении стоя на протяжении всего 24-часового периода. Поскольку эффекты амлодипина развиваются медленно, прием препарата не сопряжен с риском развития острой гипотензии.

У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и «ишемической» депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Амлодипин не был связан с какими-либо метаболическими нежелательными явлениями или изменениями уровней липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6‒10 ч, длительность эффекта – 24 ч.

Клиническая эффективность и безопасность

Применение у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС)

Эффективность амлодипина для предотвращения клинических явлений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) оценивали в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 1997 пациентов: «Сравнение амлодипина с эналаприлом в снижении частоты возникновения тромбоза» (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis — CAMELOT). В течение 2 лет 663 из этих пациентов принимали амлодипин в дозе 5–10 мг, 673 пациента получали эналаприл в дозе 10–20 мг, и 655 пациентов получали плацебо в дополнение к стандартной терапии, включавшей статины, бета-блокаторы, диуретики или аспирин. Ключевые показатели эффективности представлены в таблице 1. Результаты показывают, что лечение амлодипином сопровождалось меньшим количеством госпитализаций по поводу стенокардии и процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Таблица 1. Частота возникновения значимых клинических исходов в исследовании CAMELOT

	Частота сердечно-сосудистых явлений, кол-во (%)			Амлодипин в сравнении с плацебо
Исходы	Амлодипин	Плацебо	Эналаприл	Отношение рисков (95 % доверительный интервал)	Р-значение
Первичная конечная точка
Нежелательные сердечно-сосудистые явления	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54–0,88)	0,003
Отдельные компоненты
Реваскуляризация коронарных сосудов	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54–0,98)	0,03
Госпитализация по поводу стенокардии	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41–0,82)	0,002
Нелетальный инфаркт миокарда	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37–1,46)	0,37
Инсульт или транзиторная ишемическая атака	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19–1,32)	0,15
Смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48–12,7)	0,27
Госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14–2,47)	0,46
Реанимированная остановка сердца	0	4 (0,6)	1 (0,1)	НП	0,04
Впервые выявленное заболевание периферических сосудов	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50–13,4)	0,24

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

Исследования гемодинамики и контролируемые клинические исследования с физической нагрузкой у пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса II—IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) продемонстрировали, что препарат амлодипин не приводит к клиническому ухудшению, что было показано с помощью оценки переносимости физической нагрузки, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматики.

Плацебо-контролируемое исследование (PRAISE), спланированное таким образом, чтобы оценить у пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по классификации NYHA применение дигоксина, диуретиков и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), показало, что препарат не приводит к увеличению риска смертности или комбинированной смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании с последующим наблюдением (PRAISE-2) по изучению применения препарата амлодипин у пациентов с сердечной недостаточностью III и IV классов по классификации NYHA без клинических симптомов или объективных указаний на сопутствующую ишемическую болезнь сердца, получавших стабильные дозы ингибиторов АПФ, сердечных гликозидов и диуретиков, амлодипин не влиял на общую смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. В той же популяции пациентов применение амлодипина сопровождалось более высокой частотой случаев отека легких.

Исследование методов лечения для предотвращения инфаркта миокарда (ALLHAT)

Рандомизированное двойное слепое исследование с изучением заболеваемости и смертности под названием «Изучение применения антигипертензивных и гиполипидемических препаратов для профилактики инфаркта миокарда» (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial — ALLHAT) проводилось для сравнения инновационных препаратов — амлодипина (блокатор кальциевых каналов) в дозах 2,5–10 мг в сутки или лизиноприла (ингибитор АПФ) в дозах 10–40 мг в сутки в качестве терапии первой линии — с хлорталидоном (тиазидный диуретик) в дозах 12,5–25 мг в сутки при легкой или умеренной артериальной гипертензии.

Всего было рандомизировано 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше; пациенты находились под наблюдением в среднем 4,9 года. У пациентов был еще как минимум 1 дополнительный фактор риска ИБС, включая: инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (за > 6 месяцев перед включением в исследование) или наличие в анамнезе других атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (в целом 51,5 %), сахарный диабет 2-го типа (36,1 %), уровень Х-ЛПВП < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофию левого желудочка, диагностированную с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), и табакокурение (21,9 %).

Первичной конечной точкой служила комбинированная конечная точка, включавшая летальную ИБС или нелетальный инфаркт миокарда. Не наблюдалось существенной разницы между первичными конечными точками при терапии на основе амлодипина и при терапии на основе хлорталидона (ОР 0,98, 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,90–1,07, p = 0,65). Среди вторичных конечных точек частота возникновения сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистые явления) была статистически значимо выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % по сравнению с 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДИ 1,25–1,52; p < 0,001). Однако при этом не наблюдалось существенной разницы в показателях смертности по всем причинам при терапии на основе амлодипина и при терапии на основе хлорталидона (ОР 0,96, 95 % ДИ 0,89–1,02, p = 0,20).

Дети

В исследовании с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет с преимущественно вторичной гипертензией, сравнение доз амлодипина 2,5 мг и 5,0 мг с плацебо показало, что обе дозы снижали систолическое артериальное давление в значительно большей степени, чем плацебо. Разница между двумя дозами не была статистически значимой.

Отдаленные эффекты амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучались. Долговременная эффективность амлодипина для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости в детстве и смертности во взрослом возрасте также не была установлена.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Средняя абсолютная биодоступность – 64‒80 %, максимальная концентрации в сыворотке крови определяется через 6‒12 часов. Равновесные концентрации достигаются после 7‒8 дней терапии препаратом.

Распределение

Объем распределения составляет 21 л/кг массы тела. В исследованиях in vitro было показано, что приблизительно 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация

Конечный период полувыведения из плазмы составляет 35–50 часов, что соответствует назначению препарата 1 раз в сутки.

Элиминация

Амлодипин в значительной степени метаболизируется печенью с образованием неактивных метаболитов, при этом 10 % исходного соединения и 60 % метаболитов выводятся с мочой.

Лица пожилого возраста

Время достижения пиковой концентрации амлодипина в плазме крови аналогично у пожилых и молодых пациентов. У пожилых пациентов клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что ведет к увеличению AUC и периода полувыведения, однако эта разница не имеет клинического значения. Увеличение AUC и периода полувыведения у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым значениям для изучаемых возрастных групп пациентов.

Печеночная недостаточность

Имеющиеся клинические данные относительно применения амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью имеет место снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличению значений площади под кривой «концентрация – время» (AUC) приблизительно на 40–60 %.

Применение у пациентов детского возраста

Популяционное фармакокинетическое исследование было проведено с участием 74 пациентов детского возраста с гипертонической болезнью в возрасте от 1 до 17 лет (34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет), получавших амлодипин в дозе от 1,25 до 20 мг один или два раза в сутки. Средний пероральный клиренс (CL/F) у детей в возрасте от 6 до 12 лет и у подростков от 13 до 17 лет составлял 22,5 и 27,4 л/час соответственно у мальчиков и 16,4 и 21,3 л/час соответственно у девочек. Наблюдались большие различия в экспозиции среди пациентов. Данные о детях младше 6 лет ограничены.

Данные доклинической безопасности

Репродуктивная токсикология

Исследования по изучению влияния амлодипина на репродуктивную функцию на крысах и мышах продемонстрировали задержку наступления даты родов, увеличение продолжительности родов и снижение выживаемости потомства при использовании препарата в дозах, приблизительно в 50 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека из расчета в мг/кг.

Снижение фертильности

Влияния на репродуктивную функцию у крыс, получавших амлодипин (самцы — в течение 64 дней, самки — в течение 14 дней перед спариванием) в дозах до 10 мг/кг/сут (в 8 раз* выше максимальной рекомендованной дозы для человека, которая составляет 10 мг из расчета в мг/м2), выявлено не было. В другом исследовании на крысах, в котором самцы получали амлодипина бесилат в течение 30 дней в дозе, сопоставимой с клинической дозой из расчета в мг/кг, было обнаружено снижение уровней фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме крови, а также снижение плотности спермы, количества зрелых сперматид и клеток Сертоли.

Канцерогенез и мутагенез

У крыс и мышей, получавших амлодипин с пищей в течение 2 лет в концентрациях, обеспечивающих уровни дозирования по 0,5, 1,25, и 2,5 мг/кг/сут, признаков канцерогенности препарата выявлено не было. Наивысшая доза (у мышей — соответствовавшая максимальной дозе, рекомендованной для применения в клинической практике у человека 10 мг из расчета в мг/м2, а у крыс — в 2 раза* превышавшая такую дозу, рекомендованную для применения в клинической практике) была близка к максимально переносимой дозе для мышей, но не для крыс.

В исследованиях мутагенеза лекарственный препарат не оказывал мутагенного действия ни на генном, ни на хромосомном уровнях.

* Согласно расчетам для пациента с массой тела 50 кг.

• Артериальная гипертензия у взрослых (как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами)

• Артериальная гипертензия у детей в возрасте 6–17 лет

• Стабильная стенокардия напряжения и вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) как в монотерапии, так и в комбинации с другими антиангинальными средствами

• Гиперчувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина или любому из вспомогательных веществ

• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.)

• Обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз)

• Шок (включая кардиогенный)

• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда

• Детский возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не установлены при артериальной гипертензии), для остальных показаний препарат противопоказан у пациентов младше 18 лет.

Применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью, ХСН неишемической этиологии (III‒IV функциональный класс по классификации NYHA), нестабильной стенокардией, аортальным стенозом, митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, острым инфарктом миокарда (и в течение 1 месяца после него), синдромом слабости синусового узла (выраженная тахикардия, брадикардия), артериальной гипотензией, при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.

Безопасность применения амлодипина во время беременности и в период грудного вскармливания не установлена.

Беременность

В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность при высоких дозах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение препарата во время беременности рекомендуется только при отсутствии более

безопасного альтернативного варианта лечения и в тех случаях, когда заболевание как таковое несет больший риск для матери и плода.

Период грудного вскармливания

Опыт применения показывает, что амлодипин выделяется в женское грудное молоко.

Доля материнской дозы, получаемой младенцем, оценивается в межквартильном диапазоне 3–7 %, максимум 15 %. Воздействие амлодипина на маленьких детей неизвестно. Решение о продолжении или прекращении грудного вскармливания либо продолжении или прекращении терапии амлодипином должно приниматься с учетом пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии амлодипином для матери.

Фертильность

У некоторых пациентов, получавших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных о возможном влиянии амлодипина на репродуктивную функцию недостаточно. В 1 исследовании на крысах были обнаружены нежелательные эффекты в отношении репродуктивной функции самцов.

Внутрь, один раз в сутки, запивая необходимым количеством воды (100 мл).

При артериальной гипертензии, стенокардии обычно начальная доза составляет 5 мг, в зависимости от терапевтического ответа ее можно увеличить до максимальной суточной дозы – 10 мг.

У пациентов с артериальной гипертензией амлодипин применяют в комбинации с тиазидными диуретиками, альфа-блокаторами, бета-блокаторами или с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). При стенокардии амлодипин может применяться в качестве монотерапии или в сочетании с другими антиангинальными препаратами у пациентов со стенокардией, рефрактерной к нитратам и/или бета-блокаторам в достаточной дозе. Не требуется коррекции дозы при одновременном применении с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Применение у пожилых пациентов

Амлодипин хорошо переносится пациентами пожилого и более молодого возраста при применении в равных дозировках. Корректировка дозы не требуется. Пожилым пациентам амлодипин рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, а в случае необходимости увеличения дозы, к этому следует прибегать с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Рекомендации по дозированию у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени отсутствуют, следовательно, дозу препарата следует подбирать осторожно и начинать лечение с наименьшего значения диапазона доз. Фармакокинетика амлодипина при тяжелом нарушении функции печени не изучалась. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение препарата начинают с наименьшей дозы и медленно увеличивают ее путем титрования. Коррекция дозы обычно не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Изменения концентраций амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек, поэтому у таких пациентов рекомендуется применять обычную дозу. Амлодипин не выводится путем диализа.

Применение у пациентов детского возраста

Дети и подростки от 6 до 17 лет с артериальной гипертензией

Рекомендуемая антигипертензивная пероральная доза у пациентов детского возраста от 6 до 17 лет составляет 2,5 мг один раз в сутки в качестве начальной дозы с повышением до 5 мг один раз в сутки, если целевое артериальное давление не достигается через 4 недели. Применение у детей доз, превышающих 5 мг в сутки, не изучалось (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Из-за отсутствия делительной риски на лекарственной форме 10 мг и 5 мг получить дозу 2,5 мг амлодипина невозможно.

Пациенты детского возраста до 6 лет

Безопасность и эффективность амлодипина у детей в возрасте от 0 до 6 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Для обеспечения указанного выше режима дозирования при необходимости применения амлодипина в дозе 2,5 мг следует назначать препараты амлодипина других производителей в лекарственной форме «таблетки 2,5 мг» или «таблетки 5 мг» с разделительной риской.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно классификации Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); неизвестно (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

Системноорганный класс	Очень  часто (≥1/10)	Часто  (от ≥ 1/100 до <1/10)	Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)	Редко  (от ≥1/10000 до <1/1000)	Очень редко (<1/10 000)	Неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы					Лейкоцитопения, тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы					Аллергические реакции
Нарушения метаболизма и питания					Гипергликемия
Психические нарушения			Депрессия, изменения настроения (включая тревожность), бессонница	Спутанность сознания
Нарушения со стороны нервной системы		Сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале терапии)	Тремор, дисгевзия, синкопе, гипестезия, парестезия		Гипертонус, периферическая нейропатия	Экстрапирамидное нарушение
Нарушения со стороны органа зрения		Нарушения зрения, включая диплопию
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта			Звон в ушах
Нарушения со стороны сердца		Ощущение учащенного сердцебиения	Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий)		Инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудов		Гиперемия	Артериальная гипотензия		Васкулит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Одышка	Кашель, ринит
Желудочно- кишечные нарушения		Боль в животе, тошнота, диспепсия, изменение привычного режима функционирования кишечника (включая диарею и запор)	Рвота, сухость во рту		Панкреатит, гастрит, гиперплазия десен
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей					Гепатит, желтуха, повышение активности «печеночных» ферментов*
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей			Алопеция, пурпура, нарушение пигментации кожи, гипергидроз, кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная макулопапулезная сыпь), экзантема, крапивница		Ангионевротический отек, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность	Токсический эпидермальный некролиз
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани		Отек лодыжек, мышечные судороги	Артралгия, миалгия, боль в спине
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей			Нарушение мочеиспускания, никтурия, учащенное мочеиспускание
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез			Импотенция, гинекомастия
Общие нарушения и реакции в месте введения	Отек	Повышенная утомляемость, общая слабость	Боль в грудной клетке, боль, общее недомогание
Лабораторные и инструментальные данные			Увеличение массы тела, снижение массы тела

* В большинстве случаев соответствует холестазу.

Симптомы

Доступные данные свидетельствуют о том, что сильная передозировка может привести к чрезмерному расширению периферических сосудов и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и, вероятно, продолжительной системной гипотензии, в том числе приводившей к шоку с летальным исходом.

О некардиогенном отеке легких редко сообщалось как следствие передозировки амлодипином, которая может проявляться с задержкой (24–48 часов после приема внутрь) и требует поддержки вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузки жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение

Клинически значимая гипотензия вследствие передозировки амлодипина требует активной поддержки функции сердечно-сосудистой системы, включающей частый мониторинг сердечной и дыхательной функций, подъем конечностей, контроль объема циркулирующей жидкости и объема выводимой мочи.

Восстановлению сосудистого тонуса и артериального давления может способствовать применение сосудосуживающего средства, если нет противопоказаний к его применению. Внутривенное введение глюконата кальция может способствовать устранению блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях может быть оправданным промывание желудка через зонд. Было показано, что у здоровых добровольцев применение активированного угля в течение периода до 2 часов после приема амлодипина в дозе 10 мг снижает скорость всасывания амлодипина.

В связи с высокой степенью связывания амлодипина с белками крови эффективность диализа маловероятна.

Влияние других лекарственных средств на амлодипин

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми препаратами, макролидами такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызывать существенное повышение уровня воздействия амлодипина, приводя к повышенному риску артериальной гипотензии. Клинические проявления этих изменений фармакокинетических показателей могут быть более выраженными у пожилых пациентов. В связи с этим могут понадобиться клинический мониторинг и коррекция дозы препарата.

Индукторы CYP3A4

При одновременном применении известных индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может варьироваться. В связи с этим необходимо контролировать артериальное давление и оценивать необходимость коррекции дозы как во время, так и после сопутствующей терапии, особенно мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, зверобоем продырявленным [Hypericum perforatum]).

Не рекомендуется принимать амлодипин одновременно с употреблением грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку у некоторых пациентов это может приводить к увеличению биодоступности амлодипина, что приведет к усилению его гипотензивных эффектов.

Дантролен (инфузия)

У животных после введения верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались летальная фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс в сочетании с гиперкалиемией. В связи с риском гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, предрасположенных к возникновению злокачественной гипертермии и получающих лечение по поводу злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные препараты

Гипотензивные эффекты амлодипина суммируются с гипотензивными эффектами других лекарственных препаратов с антигипертензивными свойствами.

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови, но фармакокинетические механизмы этого взаимодействия недостаточно изучены. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Циклоспорин

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или в других популяциях, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых наблюдались изменяющиеся повышения минимальных концентраций циклоспорина (в среднем 0–40 %) не проводились. Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней циклоспорина у пациентов, которым была выполнена трансплантация почки, получающих амлодипин, и при необходимости следует снизить дозу циклоспорина.

Симвастатин

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77 % в сравнении с применением только симвастатина. Для пациентов, принимающих амлодипин, суточная доза симвастатина должна составлять не более 20 мг.

В клинических исследованиях по изучению межлекарственного взаимодействия амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с сердечной недостаточностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класса III и IV по классификации NYHA) сообщаемая частота возникновения отека легких была выше в группе лечения амлодипином, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых осложнений в будущем и риск летального исхода.

Пациенты с нарушением функции печени

Период полувыведения амлодипина удлиняется, а значения площади под кривой «концентрация – время» (AUC) увеличиваются у пациентов с нарушением функции печени; для таких пациентов рекомендации по дозированию установлены не были. Учитывая это, применение амлодипина следует начинать с наименьшего значения рекомендуемого диапазона, соблюдая осторожность как в начале терапии, так и при увеличении дозы. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться постепенное увеличение дозы путем титрования и тщательный мониторинг их состояния.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов к увеличению дозы следует прибегать с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Для таких пациентов амлодипин может применяться в обычных дозах. Изменения концентраций амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится путем диализа.

Вспомогательные вещества

Лекарственный препарат Веро-амлодипин содержит натрий. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, т. е. практически не содержит натрия.

Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Если у пациентов, принимающих амлодипин, возникают головокружение, головная боль, повышенная утомляемость или тошнота, у них может быть нарушена скорость реакции. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале терапии.

Таблетки, 5 мг, 10 мг.

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

1 или 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

При температуре не выше 30 ˚С.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту.

АО «ВЕРОФАРМ», Российская Федерация

Белгородская обл., г. Белгород, ул. Рабочая, д.14

Тел.: (4722) 21-32-26; факс: (4722) 21-34-71

АО «ВЕРОФАРМ»

Юридический адрес: Россия, 115088, г. Москва, 2-й Южнопортовый проезд, д. 18, стр. 9, этаж 2.

Адрес принятия претензий: Россия, 115088, г. Москва, 2-й Южнопортовый проезд, д. 18, стр. 9, этаж 2.

Тел: +7 (495) 797-57-37

Факс: +7 (495) 792-53-28

E-mail: info@veropharm.ru
https://veropharm.ru

Омакор, 1000 мг, капсулы.

Действующее вещество: омега-3 кислот этиловые эфиры 90.
Каждая капсула содержит: сумму омега-3-полиненасыщенных жирных кислот этиловых эфиров* – 1000 мг, в том числе: этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) 46 % и этиловый эфир докозагексаеновой кислоты (ДГК) 38 % – 840 мг [ЭПК/ДГК=1.2/1 – 90 %].
*включая α-токоферол 4 мг.
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Капсулы.
Прозрачная мягкая желатиновая капсула размером 20. Содержимое капсулы – маслянистая жидкость светло-желтого цвета.

4.1. Показания к применению
Препарат Омакор показан к применению у взрослых старше 18 лет при гипертриглицеридемии:
– эндогенной гипертриглицеридемии IV типа по классификации Фредериксона (в монотерапии) в качестве дополнения к гиполипидемической диете при ее недостаточной эффективности;
 – эндогенной гипертриглицеридемии IIb или III типа по классификации Фредериксона в комбинации с ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы (статинами), когда концентрация триглицеридов недостаточно контролируется приемом статинов.

4.2. Режим дозирования и способ применения
Режим дозирования
Гипертриглицеридемия
Начальная доза составляет 2 капсулы в сутки. В случае отсутствия терапевтического эффекта возможно увеличение дозы до максимальной суточной дозы – 4 капсулы. Особые группы пациентов Пожилые пациенты старше 70 лет Данные по применению препарата Омакор у пожилых пациентов старше 70 лет отсутствуют.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Данные по применению препарата Омакор у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют.
Пациенты с почечной недостаточностью
Имеются ограниченные данные по применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Омакор у детей и подростков в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены.
Способ применения
Внутрь, независимо от приема пищи. Во избежание развития возможных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) препарат Омакор может приниматься во время приема пищи.

4.3. Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу и/или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Беременность и период грудного вскармливания. Препарат Омакор не следует применять у пациентов с экзогенной гипертриглицеридемией (гиперхиломикронемией I типа).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении
С осторожностью
Установленная гиперчувствительность или аллергия на рыбу; возраст старше 70 лет; нарушения функции печени; одновременный прием с пероральными антикоагулянтами; геморрагический диатез; пациенты с высоким риском кровотечений (вследствие тяжелой травмы, хирургической операции); вторичная эндогенная гипертриглицеридемия (особенно при неконтролируемом сахарном диабете).
Особые указания
Систематические обзоры и мета-анализы рандомизированных контролируемых клинических исследований выявили дозозависимое повышение риска развития фибрилляции предсердий у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями или находящихся в группе риска по сердечно-сосудистым заболеваниям, получавших лекарственные препараты на основе омега-3 кислот этиловых эфиров по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Установлено, что наблюдаемый риск был самым высоким при дозе 4 грамма в сутки (см. раздел 4.8). При развитии фибрилляции предсердий лечение следует прекратить. Препарат Омакор должен применяться с осторожностью у пациентов с установленной гиперчувствительностью или аллергией на рыбу.
В связи с умеренным увеличением времени свертывания крови (при приеме в высокой дозе, т.е. 4 капсулы в сутки) требуется наблюдение за пациентами, имеющими нарушения со стороны свертывающей системы крови или получающими антикоагулянтную терапию или другие препараты, влияющие на систему гемостаза (например, ацетилсалициловую кислоту или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)); при необходимости, доза антикоагулянта должна быть скорректирована (см. раздел 4.5).
Необходимо учитывать увеличение времени свертывания крови у пациентов с высоким риском развития кровотечения (вследствие тяжелой травмы, хирургического вмешательства и т.п.). При терапии препаратом Омакор снижается уровень образования тромбоксана А2. Существенного влияния на уровень других факторов свертывания крови не наблюдалось. В клинических исследованиях не отмечалось повышения частоты эпизодов кровотечения.
У некоторых пациентов наблюдалось небольшое, но достоверное повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) (в пределах нормы), при этом отсутствуют данные, указывающие на повышенный риск приема препарата Омакор пациентами с нарушением функции печени. Необходим контроль активности ACT и АЛТ у пациентов с любыми признаками нарушения функции печени (в частности, при приеме в высокой дозе, т.е. 4 капсулы в сутки).
Опыт применения препарата Омакор для лечения экзогенной гипертриглицеридемии (гиперхиломикронемии типа 1) отсутствует. Опыт применения препарата Омакор при вторичной эндогенной гипертриглицеридемии ограничен (особенно при неконтролируемом сахарном диабете).

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
При одновременном применении препарата Омакор с пероральными антикоагулянтами или другими препаратами, влияющими на систему гемостаза (например, ацетилсалициловая кислота или НПВП), наблюдалось увеличение времени свертывания крови, что может являться следствием возможного аддитивного влияния на время свертывания крови. При этом геморрагических осложнений не наблюдалось (см. раздел 4.4).
Ацетилсалициловая кислота: пациенты должны быть проинформированы о возможном увеличении времени свертывания крови. Совместное применение препарата Омакор с варфарином не приводило к каким-либо геморрагическим осложнениям. Однако необходим контроль соотношения протромбинового времени/международного нормализованного отношения (ПТВ/МНО) при совместно применении препарата Омакор с другими препаратами, влияющими на соотношение ПТВ/МНО, или после прекращения терапии препаратом Омакор.

4.6. Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Отсутствуют достоверные данные по применению препарата Омакор во время беременности. Исследования на животных не выявили токсического действия на репродуктивную функцию. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Назначать препарат Омакор беременным следует с осторожностью, только после тщательной оценки соотношения риска и пользы, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Лактация
Данные о выделении препарата Омакор с грудным молоком отсутствуют. Поэтому препарат не должен применяться в период грудного вскармливания.
Фертильность
Достоверные данные о влиянии препарата Омакор на фертильность отсутствуют.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Исследований по влиянию препарата Омакор на способность управлять транспортными
средствами и работать с механизмами не проводилось. Тем не менее ожидается, что препарат не
оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными
средствами и работать с механизмами.

4.8. Нежелательные реакции
Резюме нежелательных реакций
Частота нежелательных реакций, приведенных ниже, представлена в соответствии со следующим правилом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко – повышенная чувствительность.
Нарушения метаболизма и питания: нечасто – гипергликемия, подагра.
Нарушения со стороны нервной системы: нечасто – головокружение, дисгевзия (извращение вкуса), головная боль.
Нарушения со стороны сердца: часто – фибрилляция предсердий.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто – артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – эпистаксис (носовое кровотечение).
Желудочно-кишечные нарушения: часто – желудочно-кишечные расстройства (в том числе вздутие живота, боль в животе, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, тошнота или рвота); нечасто – желудочно-кишечное кровотечение.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – нарушения функции печени, в том числе увеличение активности трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожная сыпь; редко – крапивница; частота неизвестна – кожный зуд.

Описание отдельных нежелательных реакций
Фибрилляция предсердий
На основании семи рандомизированных клинических исследований средняя частота указанной нежелательной реакции в группах, получавших плацебо, составляла 2,8 %, при этом соответствующий показатель в группах, принимавших омега-3 жирные кислоты, достигал 3,4 %.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)
109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Телефон: +7 800 550 99 03
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru www.roszdravnadzor.gov.ru

 Республика Казахстан
Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный
центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и
фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)
Телефон: +7 7172 235-135
Электронная почта: pdlc@dari.kz
https://www.ndda.kz

Кыргызская Республика
Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения
в Кыргызской Республике
720044, г. Бишкек, ул.3-я линия, 25
Телефон: 0800 800-26-26; +996 312 21-92-88
E-mail: dlomt@pharm.kg
Сайт: http://www.pharm.kg

Республика Армения
«Научный Центр Экспертизы Лекарств и медицинских технологий им. Академика Э. Габриеляна»
АОЗТ
0051, Ереван, пр. Комитаса 49/5
Телефон: (+374 60) 83-00-73, (+374 10) 23-08-96, (+374 10) 23-16-82
Горячая линия: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05
E-mail: vigilance@pharm.am
Сайт: www.pharm.am

Республика Беларусь
Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
220037, Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер. 2а
Телефон: +375 17 242-00-29E-mail: rcpl@rceth.by
Сайт: https://rceth.by

4.9. Передозировка
Симптомы
Данные о случаях передозировки препаратом ограничены. Лечение Особые указания отсутствуют. Должна быть проведена симптоматическая терапия.

5.1. Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: гиполипидемические средства; другие гиполипидемические средства.
Код ATX: C10AX06.
Механизм действия
Полиненасыщенные жирные кислоты класса омега-3 – эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК) – относятся к незаменимым (эссенциальным) жирным кислотам (НЭЖК). Препарат Омакор активен в отношении липидов плазмы крови, снижая концентрацию триглицеридов в результате уменьшения концентрации липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Кроме того, он влияет на артериальное давление и гемостаз.
Фармакодинамические эффекты
Препарат Омакор снижает синтез триглицеридов в печени, так как ЭПК и ДГК являются менее активными субстратами для ферментов, ответственных за синтез триглицеридов, и они ингибируют этерификацию других жирных кислот. 
Снижению концентрации триглицеридов также способствует усиление β-окисления жирных кислот в пероксисомах печени, за счет чего снижается количество свободных жирных кислот, доступных для синтеза триглицеридов. Ингибирование этого синтеза снижает уровень ЛПОНП. Препарат Омакор повышает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у некоторых пациентов с гипертриглицеридемией. Повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) минимально, значительно ниже, чем после приема фибратов, и непостоянно.
Длительность гиполипидемического действия при приеме препарата Омакор более 1 года не изучалась. Следовательно, непосредственных данных о влиянии снижения уровня триглицеридов на уменьшение риска развития ишемической болезни сердца нет. В процессе терапии препаратом Омакор наблюдалось снижение синтеза тромбоксана А2 и незначительное увеличение времени свертывания крови. Существенного влияния на другие факторы свертывания крови не наблюдалось.
Клиническая эффективность и безопасность
Результаты клинического исследования GISSI-Prevenzione, полученные за 3,5 года наблюдений, показали существенное снижение относительного риска смертности от всех причин, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта на 15 % ([2–26] p=0,0226) у пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда, принимавших препарат Омакор по 1 г в сутки. Дополнительно, относительный риск смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта снижался на 20 % ([5–32] p=0,0082).
Результаты другого клинического исследования GISSI-Heart Failure, в котором пациенты с хронической сердечной недостаточностью получали препарат Омакор по 1 г в сутки в среднем в течение 3,9 лет, показали снижение относительного риска смертности от всех причин на 9 % (p=0,041), снижение относительного риска смертности от всех причин и госпитализации по причине сердечно-сосудистых патологий на 8 % (p=0,009), снижение относительного риска первичной госпитализации по причине желудочковых аритмий на 28 % (p=0,013).

5.2. Фармакокинетические свойства
Во время и после всасывания в тонком кишечнике жирных кислот класса омега-3 имеются 3 главных пути их метаболизма:
– жирные кислоты (ЖК) сначала доставляются в печень, где включаются в состав различных категорий липопротеинов и направляются к периферическим запасам липидов;
– фосфолипиды клеточных мембран заменяются фосфолипидами липопротеинов, после чего жирные кислоты могут выступать в качестве предшественников различных эйкозаноидов;
– большая часть жирных кислот окисляется с целью обеспечения энергетических потребностей.
Концентрация жирных кислот класса омега-3, ЭПК и ДГК в фосфолипидах плазмы крови соответствует концентрации ЭПК и ДГК, включаемых в состав клеточных мембран. Фармакокинетические исследования на животных показали, что этиловые эфиры омега-3 кислот подвергаются полному гидролизу, после чего ЭПК и ДГК в достаточном количестве всасываются и включаются в состав фосфолипидов и эфиров холестерина плазмы крови.

6.1. Перечень вспомогательных веществ
Оболочка капсулы:
желатин
глицерол
вода очищенная

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Не замораживать.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки
По 28 или 100 желатиновых капсул во флаконы из полиэтилена высокой плотности белого цвета,
укупоренные пробкой с отрывным кольцом (с контролем первого вскрытия) и навинчиваемой
крышкой. На флакон наклеена самоклеящаяся этикетка.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную коробку.
Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата и другие манипуляции с препаратом
Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Эбботт Лэбораториз ГмбХ
Freundallee 9A, 30173 Hannover, Germany.

 7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения на территории Союза
Претензии потребителей направлять по адресу:
На территории Российской Федерации
ООО «Эбботт Лэбораториз»
125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, дом 16А, стр. 1
Тел.: +7 (495) 258 42 80
Факс: +7 (495) 258 42 81
abbott-russia@abbott.com

 На территории Республики Казахстан и Кыргызской Республики
ТОО «Абботт Казахстан»
050060 г. Алматы, ул. Еділ Ерғожин, дом 1, офис 90
тел.: +7 727 2447544
pv.kazakhstan@abbott.com

 На территории Республики Беларусь и Республики Армения
Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике
Беларусь
220073 Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503
тел.: +375 172591295

 Также сообщить в Абботт о нежелательной реакции при применении препарата или о жалобе на
качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно).
pv.cis@abbott.com.

Супрозафен, 5 мг + 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Супрозафен, 10 мг + 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Действующие вещества: розувастатин кальция + фенофибрат

Супрозафен, 5 мг + 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 5,20 мг розувастатина кальция (5,00 мг в пересчете на розувастатин) и 145 мг фенофибрата микронизированного.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат, сахароза, натрия стеарилфумарат, докузат натрия, натрия лаурилсульфат (см. раздел 4.4.).

Супрозафен, 10 мг + 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 10,40 мг розувастатина кальция (10,00 мг в пересчете на розувастатин) и 145 мг фенофибрата микронизированного.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат, сахароза, натрия стеарилфумарат, докузат натрия, натрия лаурилсульфат (см. раздел 4.4.).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Супрозафен, 5 мг + 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Супрозафен, 10 мг + 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

4.1. Показания к применению

Лекарственный препарат Супрозафен показан к применению у взрослых пациентов, которым показан одновременный прием розувастатина и фенофибрата в соответствующих дозах, при наличии следующих дислипидемий:

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по классификации Фредриксона) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, снижение массы тела, физические упражнения) оказываются недостаточными.

• гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.

Лекарственный препарат Супрозафен не должен применяться для стартовой терапии у пациентов, ранее не получавших гиполипидемические лекарственные средства.

4.2. Режим дозирования и способ применения

До начала терапии препаратом Супрозафен пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения.

Препарат Супрозафен принимают по 1 таблетке один раз в сутки. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза препарата Супрозафен составляет 5 мг + 145 мг 1 раз в сутки. В случае необходимости доза препарата может быть увеличена через 4 недели до максимальной дозы 10 мг + 145 мг 1 раз в сутки.

Пациенты, у которых адекватный контроль дислипидемии ранее был достигнут при одновременном приеме розувастатина в дозе 5 или 10 мг в сутки с фенофибратом, могут продолжить прием препарата Супрозафен в соответствующих дозах. Пациенты, ранее принимавшие по одной капсуле фенофибрата микронизированного 200 мг в сутки или по одной таблетке фенофибрата микронизированного 145 мг в сутки, могут перейти на прием препарата Супрозафен без дополнительной корректировки дозы фенофибрата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Коррекции дозы не требуется. Необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина [КК] ≥ 60 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Препарат Супрозафен следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (см. раздел 4.4.). У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (КК < 60 мл/мин) применение препарата Супрозафен противопоказано (см. раздел 4.3.).

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Супрозафен противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе и с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью / 10–15 баллов по шкале Чайлд-Пью), включая пациентов с билиарным циррозом и персистирующим нарушением функции печени неясной этиологии (см. раздел 4.3.).

Этнические группы

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов разных этнических групп отмечено увеличение системной концентрации розувастатина у японцев и китайцев. Надо учитывать этот факт при назначении препарата Супрозафен данным группам пациентов. Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов монголоидной расы – 5 мг.

Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLC01B1 (OATP1B1) с.521СС и АВСG2 (BCRP) с.421АА было увеличение экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС. Для носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная доза розувастатина составляет 20 мг один раз в сутки.

Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с OATP1B1, полипептидом транспорта органических анионов, участвующим в захвате статинов гепатоцитами, и BCRP, эффлюксным транспортером). При одновременном применении препарата Супрозафен с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеаз вируса иммунодефицита человека [ВИЧ], включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы 4.4. и 4.5.). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения применения препарата Супрозафен. Если же применение вышеназванных препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Супрозафен и рассмотреть возможность снижения его дозы.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Супрозафен у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Препарат Супрозафен противопоказан у детей в возрасте до 18 лет (см. раздел 4.3.).

Способ применения

Препарат Супрозафен принимают внутрь, в любое время суток, независимо от времени приема пищи. Таблетку проглатывают целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая водой.

4.3. Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующим веществам (розувастатину и фенофибрату) или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Тяжелые нарушения функции печени: класс С по классификации Чайлд-Пью (10–15 баллов по шкале Чайлд-Пью), включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии;
• Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (> 3 раза по сравнению с верхней границей нормы [ВГН]);
• Тяжелое и умеренное нарушение функции почек (КК < 60 мл/мин);
• Миопатия;
• Предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
• Миотоксичность на фоне применения ингибиторов гидроксиметилглютарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) или фибратов в анамнезе;
• Наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном;
• Заболевания желчного пузыря в анамнезе;
• Хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией;
• Одновременный прием лекарственного препарата Супрозафен и циклоспорина, других фибратов (фенофибрат, гемфиброзил, безафибрат) или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (правастатин, аторвастатин, симвастатин, розувастатин и т.д.);
• У женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции;
• Детский возраст до 18 лет (см. раздел 4.2).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Препарат Супрозафен следует принимать с осторожностью при наличии почечной недостаточности легкой степени тяжести, состояний, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, одновременном приеме пероральных антикоагулянтов, в возрасте старше 65 лет, при расовой принадлежности (азиатская раса), заболевании печени в анамнезе, сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых метаболических, эндокринных или электролитных нарушениях или неконтролируемых судорожных припадках.

Перед назначением препарата Супрозафен следует провести лечение для устранения причины вторичной гиперхолестеринемии, например, при неконтролируемом сахарном диабете 2 типа, гипотиреозе, нефротическом синдроме, диспротеинемии, обструктивных заболеваниях печени, последствиях медикаментозной терапии, алкоголизме.

У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет гиперхолестеринемия первичную или вторичную природу. В таких случаях повышение концентрации липидов может быть вызвано приемом эстрогенов.

Розувастатин

Почечные эффекты

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек.

Определение активности креатинфосфокиназы: определение активности креатинфосфокиназы (КФК) не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае исходного уровня КФК в 5 раз выше, чем ВГН, через 5–7 дней провести повторное измерение. Не начинать терапию при повторном подтверждении уровня КФК выше > 5 раз по сравнению с ВГН.

До начала терапии: при назначении препарата Супрозафен, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза следует проявлять осторожность, необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.

Во время терапии: следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определить КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (> 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Супрозафен или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами. Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (≥ 1 г/сутки), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение препарата Супрозафен и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении препарата Супрозафен и фибратов или никотиновой кислоты в липидснижающих дозах.

Сообщалось, что в нескольких случаях ингибиторы ГМГ-KoA-редуктазы (статины) вызывали развитие de novo или усугубляли ранее существовавшую генерализованную миастению гравис или глазную миастению (см. раздел 4.8). В случае возникновения или утяжеления симптомов миастении прием препарата Супрозафен следует прекратить. Сообщалось также о рецидивах миастении при повторном приеме того же статина и при применении другого ингибитора ГМГ-KoA-редуктазы.

Печень: рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала. Прием розувастатина прекратить или уменьшить дозу, если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

Особые популяции, этнические группы: в ходе фармакокинетических исследований у пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов-европеоидов.

Ингибиторы протеаз: не рекомендуется совместное применение с ингибиторами протеаз.

Интерстициальное заболевание легких: при применении статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявления заболевания: одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет 2-го типа: при концентрации глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатина ассоциировался с повышенным риском развития сахарного диабета (СД) 2-го типа.

Фенофибрат

Функция печени: при приеме фенофибрата и других препаратов, снижающих концентрацию липидов, у некоторых пациентов описано повышение активности «печеночных» трансаминаз. В большинстве случаев такое повышение было временным, незначительным и бессимптомным. Рекомендуется контролировать активность трансаминаз (аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ]) каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев и периодически в течение дальнейшего лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения повысилась активность «печеночных» трансаминаз, требуют внимания, и в случае повышения активности АЛТ и АСТ > 3 раза по сравнению с ВГН прием препарата прекращают. При появлении симптомов гепатита (желтуха, кожный зуд) следует провести лабораторные исследования и, в случае подтверждения диагноза гепатит, отменить препарат.

Панкреатит: описаны случаи развития панкреатита в период лечения фенофибратом. Возможными причинами панкреатита в этих случаях были: недостаточная эффективность препарата у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, прямое воздействие препарата, а также вторичные явления, связанные с наличием камней или образованием осадка в желчных протоках, сопровождающихся непроходимостью общего желчного протока.

Мышцы: при приеме фенофибрата и других гиполипидемических препаратов, описаны случаи токсического влияния на мышечную ткань, с или без почечной недостаточности, включая миалгии, миопатии и очень редкие случаи рабдомиолиза. Частота такого нарушения повышается в случае гипоальбуминемии и нарушений функции почек в анамнезе. Совместное назначение фенофибрата и розувастатина допустимо только при отсутствии заболевания мышц в анамнезе и в условиях пристального контроля, направленного на выявление признаков развития токсического влияния на мышцы. Токсическое влияние на мышечную ткань может быть заподозрено на основании жалоб пациента на слабость, диффузную миалгию, миозит, мышечные спазмы и судороги и/или выраженного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше ВГН). В этих случаях лечение препаратом Супрозафен необходимо прекратить.

Почечная функция: при повышении концентрации креатинина > 50 % выше ВГН лечение следует приостановить. Рекомендуется определять концентрацию креатинина в первые 3 месяца и периодически в течение дальнейшего лечения.

Гематологические нарушения: после начала терапии фенофибратом наблюдалось легкое или умеренное снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита и уменьшение числа лейкоцитов. При длительном применении значения данных показателей стабилизируются. Сообщалось о возникновении тромбоцитопении и агранулоцитоза у отдельных пациентов, получавших фенофибрат. В первые двенадцать месяцев с момента начала терапии препаратом Супрозафен рекомендуется периодический контроль уровня эритроцитов и лейкоцитов.

Гиперчувствительность немедленного типа: в ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения анафилаксии и ангионевротического отека. В некоторых случаях подобные реакции представляли собой угрозу для жизни пациента и требовали проведения неотложной терапии. В случае, если наблюдаются признаки или симптомы гиперчувствительности немедленного типа, необходимо немедленно обратиться к врачу и прекратить применение препарата.

Гиперчувствительность замедленного типа: в ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения серьезных нежелательных реакций на лекарственный препарат со стороны кожи, включавших в себя синдром Стивенса-Джонса, токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Такие реакции развивались в течение от нескольких дней до нескольких недель с момента начала терапии фенофибратом. Случаи возникновения DRESS-синдрома сопровождались кожными реакциями (сыпь или эксфолиативный дерматит), и сочетанием эозинофилии и лихорадочного состояния с вовлечением в процесс почечной, печеночной или дыхательной систем. При подозрении на серьезные нежелательные реакции со стороны кожи необходимо прекратить прием и проводить специфическое лечение.

Парадоксальное снижение липопротеинов высокой плотности (ЛВП): в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении описаны случаи выраженного снижения уровня ЛВП (< 2 мг/дл) после начала терапии фибратами у пациентов с сахарным диабетом и без диабета. Снижение ЛВП сопровождалось снижением содержания аполипопротеина АI. Такое снижение обычно развивалось в период от 2-х недель до нескольких лет после начала применения фибратов. Содержание ЛВП оставалось низким до тех пор, пока продолжалась терапия фибратом. После прекращения терапии фибратом отмечался быстрый и устойчивый ответ.

Клиническое значение такого снижения содержания ЛВП не установлено. Рекомендуется контролировать уровень содержания ЛВП в течение нескольких месяцев после начала терапии фибратом. При выраженном снижении содержания ЛВП следует отменить препарат и контролировать содержание ЛВП до возвращения к исходным значениям. Повторно назначать препарат Супрозафен таким пациентам не следует.

Вспомогательные вещества

Препарат Супрозафен содержит лактозы моногидрат и сахарозу. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость фруктозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы, дефицит сахаразы-изомальтазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и другие фибраты: при приеме фенофибрата одновременно со статинами (правастатин, симвастатин, аторвастатин) или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышцы. Однако, одновременное применение фенофибрата (67 мг 3 раза в сутки) и розувастатина (10 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней не приводило к клинически значимому изменению концентрации обоих действующих веществ в плазме крови.

Розувастатин

Влияние применения других препаратов на метаболизм розувастатина

Антациды: совместное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50 %. Эффект выражен слабее, если антациды принять через 2 часа после розувастатина. Клиническое значение взаимодействия не изучалось.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза максимальной концентрации и AUC розувастатина в плазме крови. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в липидснижающих дозах (≥ 1 г/сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии.

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, как ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение ингибиторов этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. Табл. 1; разделы 4.2. и 4.4.).

Ингибиторы протеазы ВИЧ: точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный приём ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. Табл. 1).

Например, в фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев приводило примерно к трехкратному и семикратному увеличению AUC и максимальной концентрации (Cmax) розувастатина соответственно. Одновременное применение препарата Супрозафен и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной оценки возможности коррекции дозы препарата Супрозафен на основании ожидаемого увеличения уровня экспозиции розувастатина (см. Табл. 1).

Изоферменты цитохрома P450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450 (CYP). Розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Фузидовая кислота: исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо динамическое наблюдение пациентов. При необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.

Циклоспорин: при совместном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. Табл. 1). Розувастатин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел 4.3.). Одновременный прием препарата Супрозафен и циклоспорина противопоказан.

Эзетимиб: совместное применение розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. Табл. 1). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Эритромицин: совместное применение розувастатина и эритромицина приводило к уменьшению AUC розувастатина на 20 % и максимальной концентрации (Сmax) – на 30 %. Взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника при приёме эритромицина.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. Табл. 1): дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с розувастатином. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром – 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 1. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) – результаты опубликованных клинических исследований

Режим сопутствующей терапии	Режим приема розувастатина	Изменение AUC розувастатина1
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг – 100 мг – 100 мг) + воксилапревир 100 мг 1 раз в сут., 15 дней	10 мг однократно	Увеличение в 7,4 раза
Циклоспорин 75–200 мг 2 раза в сутки, 6 мес.	10 мг 1 раз в сутки, 10 дней	Увеличение в 7,1 раза
Даролутамид 600 мг 2 раза в сутки, 5 дней	5 мг однократно	Увеличение в 5,2 раза
Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней	5 мг однократно	Увеличение в 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней	10 мг однократно	Увеличение в 3,1 раза
Роксадустат 200 мг 4 раза в сутки	10 мг однократно	Увеличение в 2,9 раза
Симепревир 152 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг однократно	Увеличение в 2,8 раза
Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки, 11 дней	10 мг однократно	Увеличение в 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг/дасабувир 400 мг 2 раз в сутки	5 мг однократно	Увеличение в 2,6 раза
Терифлуномид	Нет данных	Увеличение в 2,5 раза
Энасидениб 100 мг 1 раз в сутки, 28 дней	10 мг однократно	Увеличение в 2,4 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней	10 мг однократно	Увеличение в 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	5 мг однократно	Увеличение в 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней	20 мг 1 раз в сутки, 7 дней	Увеличение в 2,1 раза
Капматиниб 400 мг 2 раза в сут.	10 мг однократно	Увеличение в 2,1 раза
Клопидогрел 300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 24 ч	20 мг однократно	Увеличение в 2 раза
Фостаматиниб 100 мг 2 раза в сут.	20 мг однократно	Увеличение в 2 раза
Тафамидис 61 мг 2 раза в сутки в течение первых двух дней, затем 1 раз в сутки с третьего по девятый дни	10 мг однократно	Увеличение в 1,97 раза
Фебуксостат 120 мг 1 раз в сут.	10 мг однократно	Увеличение в 1,9 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	80 мг однократно	Увеличение в 1,9 раза
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки, 7 дней	Увеличение в 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки	Нет данных	Увеличение в 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1,4 раза2
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	Увеличение в 1,2 раза2
Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней	10 мг однократно	Без изменений
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней	40 мг, 7 дней	Без изменений
Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней	10 мг однократно	Без изменений
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней	10 мг, 7 дней	Без изменений
Рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней	20 мг однократно	Без изменений
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	80 мг однократно	Без изменений
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней	80 мг однократно	Без изменений
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	80 мг однократно	Снижение на 20 %
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней	20 мг однократно	Снижение на 47 %

¹ – Данные, представленные в виде кратного изменения AUC, являются отношением значения этого показателя на фоне сопутствующей терапии к значению показателя при монотерапии розувастатином. Данные, представленные в виде %, являются разницей в % между показателем AUC на фоне сопутствующей терапии и значением показателя при монотерапии розувастатином.

² – Было проведено несколько исследований лекарственного взаимодействия с розувастатином в разных дозах, в таблице показаны наиболее значимые соотношения.

Влияние применения розувастатина на метаболизм других препаратов

Следующие лекарственные препараты и их комбинации не оказывали клинически значимого эффекта на экспозицию розувастатина при их совместном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сут., 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сут., 11 дней; фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сут., 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сут., 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз в сут., 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сут., 5 дней.

Антагонисты витамина К: начало терапии розувастатином или увеличение дозы у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению Международного Нормализованного Отношения (MHO). Отмена розувастатина или снижение дозы может приводить к уменьшению MHO. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 % и 34 %, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, нельзя исключить аналогичный эффект и при применении данных препаратов. Подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства: не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Фенофибрат

Изоферменты цитохрома Р450: исследования микросом из печени человека in vitro показали, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, CYP1A2. В терапевтических концентрациях эти соединения являются слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C19 и CYP2A6 и слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C9.

Пациенты, применяющие фенофибрат одновременно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP2C19 и CYP2A6 и особенно CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным наблюдением и, при необходимости, рекомендуется корректировать дозы этих препаратов.

Пероральные антикоагулянты: фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови. В начале лечения препаратом Супрозафен рекомендуется снизить дозу антикоагулянта приблизительно на треть с последующим постепенным подбором дозы. Подбор дозы рекомендуется проводить под контролем МНО.

Производные тиазолидиндиона (глитазоны): при одновременном применении фенофибрата и глитазонов сообщалось о нескольких случаях обратимого парадоксального снижения концентрации ЛВП. Поэтому при проведении одновременной терапии рекомендуется контроль концентрации ЛВП, и, в случае выраженного снижения концентрации ЛВП, препараты отменить.

Секвестранты желчных кислот: абсорбция фибратов уменьшается колестирамином.

Циклоспорин: описано несколько случаев тяжелого обратимого нарушения почечной функции во время одновременного лечения фенофибратом и циклоспорином.

Эзетемиб: в фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с фенофибратом концентрация общего эзетемиба увеличивалась примерно в 1,5 раза. Повышение расценено как клинически незначимое. Эффективность и безопасность фенофибрата при совместном приеме с эзетемибом изучена в клиническом исследовании.

Эстрогены: эстрогены могут привести к повышению уровня липидов.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Прием Супрозафена противопоказан при беременности и в период лактации. Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Исследований репродуктивной токсичности на животных недостаточно.

Беременность

Данные о применении фенофибрата у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных. В исследованиях на животных были получены ограниченные доказательства репродуктивной токсичности (см. раздел 5.3). В случае возникновения беременности в процессе терапии прием препарата Супрозафен должен быть прекращен немедленно.

Лактация

Сведения о проникновении розувастатина в грудное молоко человека отсутствуют. Данных о проникновении фенофибрата и/или его метаболитов в грудное молоко человека недостаточно. Не исключен риск для новорожденных детей.

Препарат Супрозафен противопоказан в период грудного вскармливания. Розувастатин выделяется с молоком крыс. (см. раздел 4.3.). В период лечения препаратом Супрозафен грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Клинические данные по влиянию препарата на фертильность у людей отсутствуют.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат Супрозафен оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, связанной с повышенной концентрацией внимания и психомоторной реакцией (риск развития головокружения).

4.8. Нежелательные реакции

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), возникавшие при применении препарата в клинических исследованиях с указанием частоты их возникновения. НЛР сгруппированы на основании системно-органных классов (СОК).

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные случаи), неизвестно (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции

Системно-органный класс	Нежелательная реакция	Частота
		Розувастатин	Фенофибрат
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Снижение гемоглобина и лейкоцитов	-	Редко
	Тромбоцитопения	Частота неизвестна	-
Нарушения со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек	Редко	Редко
Эндокринные нарушения	Сахарный диабет 2 типа	Часто*	-
Психические нарушения	Депрессия	Частота неизвестна
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Часто	Нечасто
	Головокружение	Часто	-
	Потеря или снижение памяти	Очень редко
	Полинейропатия	Очень редко
	Периферическая нейропатия, нарушение сна (включая бессонницу и ночные кошмары)	Частота неизвестна
	Утомляемость	-	Частота неизвестна
	Миастения гравис	Частота неизвестна	-
Нарушения со стороны органа зрения	Глазная миастения	Частота неизвестна	-
Нарушения со стороны сосудов	Тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей)	-	Нечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель	Частота неизвестна	-
	Одышка	Частота неизвестна
	Интерстициальное заболевание легких	Частота неизвестна	Частота неизвестна
Желудочно-кишечные нарушения	Боль в животе	Часто	Часто
	Рвота	-	Часто
	Диарея	Частота неизвестна	Часто
	Метеоризм	-	Часто
	Тошнота	Часто	Часто
	Запор	Часто	-
	Панкреатит	Редко	Нечасто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Повышение активности сывороточных трансаминаз	Редко	Часто
	Холелитиаз	-	Нечасто
	Осложнения холелитиаза (например, холецистит, холангит, желчная колика)	-	Частота неизвестна
	Гепатит	Очень редко	Редко
	Желтуха	Очень редко	Частота неизвестна
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Кожные реакции гиперчувствительности (например, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница)	Нечасто	Нечасто
	Алопеция	-	Редко
	Реакции фоточувствительности	-	Редко
	Синдром Стивенса Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), лихеноидная лекарственная сыпь	Частота неизвестна	Частота неизвестна
	Тяжелые кожные реакции, в том числе мультиморфная эритема, токсический эпидермальный некролиз	-	Частота неизвестна
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Рабдомиолиз	Редко	Частота неизвестна
	Миалгия	Часто	Нечасто
	Артралгия	Очень редко	-
	Тендинопатии, иногда осложненные разрывом сухожилия, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия	Частота неизвестна	-
	Миопатия (включая миозит)	Редко	Нечасто
	Волчаночноподобный синдром, разрыв мышцы	Редко	-
	Мышечная слабость	-	Нечасто
	Спазм мышц	-	Нечасто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Гематурия	Очень редко	-
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Эректильная дисфункция	-	Нечасто
	Гинекомастия	Очень редко	-
Общие нарушения и реакции в месте введения	Астенический синдром	Часто
	Отек	Частота неизвестна	-
Лабораторные и инструментальные данные	Повышение уровня гомоцистеина крови	-	Очень часто
	Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови	-	Нечасто
	Повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови	-	Редко

*Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2 площади поверхности тела, повышенный уровень триглицеридов в крови, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития нежелательных реакций при применении розувастатина зависит от дозы.

При приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о нежелательных реакциях: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и «кошмарные» сновидения, сексуальная дисфункция, гипергликемия, повышение уровня гликозилированного гемоглобина.

Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов (см. раздел 4.4.).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: у пациентов, получавших розувастатин, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1 % пациентов, получающих 10–20 мг препарата, и у приблизительно 3 % пациентов, получающих 40 мг препарата. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Обзор результатов клинических исследований и пострегистрационного опыта применения к настоящему моменту не выявил причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалась гематурия, и результаты клинических исследований показывают, что данное явление возникает редко.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: при применении розувастатина во всех дозировках, в особенности при приеме доз выше 20 мг, сообщалось о воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях – рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё.

Дозозависимое повышение активности КФК наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. При повышении активности КФК (> 5 раз по сравнению с ВГН) терапию следует приостановить (см. раздел 4.4).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (в том числе розувастатина) наблюдалось дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.

Лабораторные и инструментальные данные: при приеме розувастатина отмечались изменения лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушения функции щитовидной железы.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация
109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)
Телефон: +7 (800) 550 99 03
E-mail: pharm@roszdravnadzor.gov.ru
Сайт: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан
010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)
Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
Телефон: +7 7172 235-135
E-mail: pdlc@dari.kz
Сайт: www.ndda.kz

Республика Беларусь
220037, г. Минск, пер. Товарищеский, д. 2а
Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Телефон: +375 17 242-00-29
E-mail: rcpl@rceth.by
Сайт: https://rceth.by

4.9. Передозировка

Информация о передозировке для лекарственного препарата Супрозафен отсутствует.

Розувастатин

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются. Специфического лечения при передозировке нет. Специфический антидот неизвестен. Рекомендуется симптоматическое лечение, мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем, контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Фенофибрат

Есть единичные сообщения о передозировке, о симптомах не сообщалось. Специфический антидот неизвестен. При подозрении на передозировку следует назначить симптоматическое и при необходимости поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффективен.

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: гиполипидемические средства; гиполипидемические средства в комбинациях; комбинации различных гиполипидемических средств

Код АТХ: С10ВА09

Механизм действия

Супрозафен, комбинированный препарат, содержащий два гиполипидемических средства: розувастатин – ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин) и фенофибрат – фибрат. Действие препарата обусловлено входящими в его состав компонентами.

Розувастатин

Селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина.

Фенофибрат

Производное фиброевой кислоты. Активирует альфа-рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (РАПП-альфа).

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин

Основной мишенью действия является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛНП, что приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), уменьшая общее количество ЛНП и ЛОНП. Снижает повышенные концентрации холестерина ЛНП, общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина ЛВП, а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), холестерина неЛВП, холестерина ЛОНП, ТГ-ЛОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-I), снижает соотношение холестерина ЛНП/холестерина ЛВП, общий холестерина/холестерина ЛВП и холестерина неЛВП/холестерина ЛВП и соотношение АпоВ/АпоА-I. Терапевтический эффект развивается в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект достигается к 4-й неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Таблица 3. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb по Фредриксону) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Доза	Кол-во пациентов	ХС-ЛПНП	Общий ХС	ХС-ЛПВП	ТГ	ХС-неЛПВП	АпоВ	АпоА-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 мг	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 мг	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4

Таблица 4. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гипертриглицеридемией (тип IIb и IV по Фредриксону) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Доза	Кол-во пациентов	ТГ	ХС-ЛПНП	Общий ХС	ХС-ЛПВП	ХС-неЛПВП	ХС-ЛПОНП	ТГ-ЛПОНП
Плацебо	26	1	5	1	-3	2	2	6
5 мг	25	-21	-28	-24	3	-29	-25	-24
10 мг	23	-37	-45	-40	8	-49	-48	-39

Фенофибрат

Активируя РАПП-альфа, усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеидов с высокой концентрацией триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина СIII. Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза апопротеинов АI и АII.

Описанные выше эффекты на липопротеиды приводят к уменьшению концентрации фракции ЛНП и ЛОНП, содержащей апопротеин B, и увеличению концентрации фракции ЛВП, содержащей апопротеины АI и АII.

Также за счет коррекции синтеза и катаболизма ЛОНП фенофибрат повышает клиренс ЛНП и снижает концентрацию малых плотных частиц ЛНП, характерных для пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым при риске ишемической болезни сердца.

Клиническая эффективность и безопасность

В ходе клинических исследований было отмечено, что применение фенофибрата снижает концентрацию общего холестерина на 20–25 % и триглицеридов на 40–55 % и повышает концентрацию холестерина ЛВП на 10–30 %. У пациентов с гиперхолестеринемией, у которых концентрация ЛПНП-холестерина снижается на 20–35 %, применение фенофибрата приводило к снижению соотношений: «общий холестерин/ЛПВП-холестерин», «ЛПНП-холестерин/ЛПВП-холестерин» и «Апо В/Апо AI», или к снижению уровня не-ЛПВП-холестерина, являющихся маркерами атерогенного риска.

Учитывая влияние фенофибрата на концентрацию холестерина ЛНП и триглицеридов, применение препарата эффективно у пациентов с гиперхолестеринемией, как сопровождающейся, так и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию, например, при сахарном диабете 2-го типа.

Терапия фенофибратом также привела к уменьшению потребности в лазерном лечении диабетической ретинопатии (3,6 % по сравнению с 5,2 %, Р=0,0003) в исследовании FIELD.

5.2. Фармакокинетические свойства

Абсорбция

Розувастатин

Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Фенофибрат

Исходный фенофибрат в плазме крови не обнаруживается. Основным плазменным метаболитом является фенофиброевая кислота. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–4 ч после приема внутрь. При длительном применении концентрация в плазме крови остается стабильной независимо от индивидуальных особенностей пациента. Максимальная концентрация в плазме крови не зависит от времени приема пищи, поэтому фенофибрат можно принимать в любое время независимо от приема пищи.

Распределение

Розувастатин

Метаболизируется преимущественно печенью. Объем распределения составляет примерно 134 л. Приблизительно 90 % связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Фенофибрат

Фенофиброевая кислота прочно связывается с альбумином плазмы крови (более 99 %).

Биотрансформация

Розувастатин

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10 %). Является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.

Фенофибрат

После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме крови обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата – фенофиброевая кислота. Фенофибрат не является субстратом для изофермента CYP3A4 и не принимает участия в микросомальном метаболизме.

Элиминация

Розувастатин

Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 19 часов. Т1/2 не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Фенофибрат

Период полувыведения фенофиброевой кислоты – около 20 ч. Выводится почками в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. В течение 6 дней фенофибрат выводится практически полностью. Общий клиренс фенофиброевой кислоты, определяемый у пожилых пациентов, не изменяется. Препарат не кумулирует после однократного приема и при длительном применении. При гемодиализе не выводится.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Пол и возраст клинически значимо не влияют на фармакокинетику розувастатина. Воздействие фенофиброевой кислоты не зависит от возраста. Ввиду того, что распространенность нарушений функции почек среди пациентов пожилого возраста выше, необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов при применении препарата.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин.) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек скорость клиренса фенофиброевой кислоты значительно снижается, в связи с чем соединение может аккумулироваться при многократном приеме препарата. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК от 30 до 60 мл/мин) клиренс и объем распределения при пероральном приеме фенофиброевой кислоты увеличиваются по сравнению со здоровыми добровольцами (2,1 л/ч и 95 л в сравнении с 1,1 л/ч и 30 л, соответственно).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Фармакокинетические исследования фенофибрата у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Сmax розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) в сравнении с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmax в 1,3 раза.

Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

5.3 Данные доклинической безопасности

Розувастатин

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, генотоксичности и канцерогенного потенциала, особый вред для человека не выявлен. Специфические тесты для оценки влияния на рецепторы hERG не проводились. Наблюдались следующие нежелательные реакции, не отмеченные в клинических исследованиях, но наблюдавшиеся у животных при уровнях воздействия, аналогичных уровням воздействия в клинических условиях: в исследованиях токсичности при многократном введении гистопатологические изменения в печени, вероятно, обусловленные фармакологическим действием розувастатина, наблюдались у мышей, крыс и, в меньшей степени, с влиянием на желчный пузырь, у собак, но не у обезьян. Кроме того, при более высоких дозах у обезьян и собак наблюдалась тестикулярная токсичность. Репродуктивная токсичность была очевидна у крыс: уменьшение размера помета, веса помета и выживаемости детенышей наблюдалось при дозах, токсичных для самок, когда системная экспозиция в несколько раз превышала уровень терапевтической экспозиции.

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Супрозафен, 5 мг + 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Первый слой таблетки

Лактозы моногидрат

Целлюлоза микрокристаллическая

Кальция гидрофосфат

Кросповидон

Макрогол-6000

Натрия стеарилфумарат

Второй слой таблетки

Гипромеллоза

Докузат натрия

Лактозы моногидрат

Натрия лаурилсульфат

Сахароза

Целлюлоза микрокристаллическая

Кремния диоксид коллоидный

Кросповидон

Натрия стеарилфумарат

Смесь для покрытия пленочной оболочкой розового цвета 

[Поливиниловый спирт

Тальк

Титана диоксид (Е171)

Глицерил монокаприлокапрат

Натрия лаурилсульфат

Краситель железа оксид желтый (Е172)

Краситель железа оксид красный (Е172)]

Супрозафен, 10 мг + 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Первый слой таблетки

Лактозы моногидрат

Целлюлоза микрокристаллическая

Кальция гидрофосфат

Кросповидон

Макрогол-6000

Натрия стеарилфумарат

Второй слой таблетки

Гипромеллоза

Докузат натрия

Лактозы моногидрат

Натрия лаурилсульфат

Сахароза

Целлюлоза микрокристаллическая

Кремния диоксид коллоидный

Кросповидон

Натрия стеарилфумарат

Смесь для покрытия пленочной оболочкой коричневого цвета

[Поливиниловый спирт

Тальк

Титана диоксид (Е171)

Краситель железа оксид красный (Е172)

Краситель железа оксид желтый (Е172)

Глицерил монокаприлокапрат

Натрия лаурилсульфат

Краситель железа оксид черный (Е172)]

6.2. Несовместимость

Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)

3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре не выше 25 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки комбинированной ПВХ/АЛ/ПА и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения препарата и другие манипуляции с препаратом

Особые требования отсутствуют.

Швейцария

Эбботт Продактс Оперейшнз ЭйДжи

4123, Альшвиль, Хегенхаймерматтвег, 127

Телефон: + 41 61 487 0200

Факс: + 41 61 487 0299

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация

ООО «Эбботт Лэбораториз»

125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, д. 16А, стр. 1

Тел.: + 7 (495) 258-42-80

Факс: + 7 (495) 258-42-81

E-mail: abbott-russia@abbott.com

Республика Казахстан

ТОО «Абботт Казахстан»

050060, г. Алматы, ул. Еділ Ерғожин, дом 1, офис 90

Тел.: +7 (727) 244-75-44

E-mail: pv.kazakhstan@abbott.com

Республика Беларусь

Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике Беларусь

220073, г. Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503

Тел.: +375 17 259 12 95

E-mail: pv.cis@abbott.com

Также сообщить в Абботт о нежелательном явлении при применении препарата или о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно).

Трайкор, 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Действующее вещество: фенофибрат.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 145 мг фенофибрата микронизированного.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: сахароза, лактоза, соевый лецитин (см. раздел 4.4).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с надписью «145» на одной стороне и логотипом на другой стороне таблетки.

Препарат Трайкор показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет.

• Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия изолированная или смешанная (дислипидемия тип IIa, IIb, III, IV, V по классификации Фредриксона) у пациентов, для которых диета или другие немедикаментозные лечебные мероприятия (например, снижение массы тела или увеличение физической активности) оказались неэффективными, особенно при наличии связанных с дислипидемией факторов риска, таких как артериальная гипертензия и курение.

• Для лечения вторичной гиперлипопротеинемии препарат применяется в тех случаях, когда гиперлипопротеинемия сохраняется, несмотря на эффективное лечение основного заболевания (например, дислипидемия при сахарном диабете).

Необходимо продолжать соблюдать гипохолестеринемическую диету, которой пациент придерживался до начала лечения препаратом Трайкор.

Рекомендуемая доза для взрослых составляет – 145 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки.

Пациенты, принимающие по 1 капсуле фенофибрата микронизированного 200 мг или по одной таблетке фенофибрата микронизированного 160 мг в сутки, могут перейти на прием одной таблетки препарата Трайкор 145 мг без дополнительной корректировки дозы.

Рекомендуется принимать стандартную дозу для взрослых (1 таблетка в сутки). Эффективность терапии следует оценивать по концентрации липидов (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов) в сыворотке крови. При отсутствии терапевтического эффекта после нескольких месяцев терапии (как правило, после 3-х месяцев) следует рассмотреть целесообразность назначения сопутствующей или альтернативной терапии.

Пациенты с нарушениями функции печени

В связи с недостаточным количеством накопленных данных по применению препарата у пациентов с нарушениями функции печени, не представляется возможным дать рекомендации по применению препарата у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Фенофибрат не следует применять при тяжелой почечной недостаточности (расчетная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м2).

Если расчетная скорость клубочковой фильтрации составляет от 30 до 59 мл/мин/1,73 м2, доза не должна превышать 100 мг стандартного фенофибрата или 67 мг микронизированного фенофибрата один раз в день.

Если в течение периода наблюдения расчетная скорость клубочковой фильтрации устойчиво снижается до <30 мл/мин/1,73 м2, лечение фенофибратом следует прекратить.

Безопасность и эффективность препарата Трайкор у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь.

Препарат Трайкор принимают в любое время дня, независимо от времени приема пищи.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

С осторожностью применяют препарат у пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии и/или рабдомиолиза, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз и злоупотребление алкоголем; применение при беременности; при одновременном приеме пероральных антикоагулянтов, ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (ГМГ-КоА)-редуктазы.

Перед тем как приступить к лечению препаратом Трайкор 145 мг, следует провести соответствующее лечение для устранения причины вторичной гиперхолестеринемии, например, при таких заболеваниях, как неконтролируемый сахарный диабет 2 типа, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивные заболевания печени, последствия медикаментозной терапии, алкоголизм.

У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет ли гиперлипидемия первичную или вторичную природу. В таких случаях повышение концентрации липидов может быть вызвано приемом эстрогенов.

При приеме фенофибрата и других препаратов, снижающих концентрации липидов, у некоторых пациентов описано повышение активности «печеночных» трансаминаз. В большинстве случаев такое повышение было временным, незначительным и бессимптомным. Рекомендуется контролировать активность трансаминаз (аланинаминотрансфераза [АЛТ], аспартатаминотрансфераза [ACT]) через каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев и периодически в течение дальнейшего лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения повысилась активность «печеночных» трансаминаз, требуют внимания, и в случае повышения активности AЛT и ACT более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы прием препарата прекращают. При появлении симптомов гепатита (желтуха, кожный зуд) следует провести лабораторные исследования и, в случае подтверждения диагноза гепатит, отменить препарат Трайкор.

Были описаны случаи развития панкреатита в период лечения фенофибратом. Возможными причинами панкреатита в этих случаях были: недостаточная эффективность препарата у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, прямое воздействие препарата, а также вторичные явления, связанные с наличием камней или образованием осадка в желчных протоках, сопровождающихся непроходимостью общего желчного протока.

При приеме фенофибрата и других лекарственных средств, снижающих концентрации липидов, описаны случаи токсического влияния на мышечную ткань, с или без нарушений функции почек, включая очень редкие случаи рабдомиолиза. Частота такого нарушения повышается в случае гипоальбуминемии и нарушений функции почек в анамнезе. Токсическое влияние на мышечную ткань может быть заподозрено на основании жалоб пациента на слабость, диффузную миалгию, миозит, мышечные спазмы и судороги и/или выраженного повышения активности креатининфосфокиназы (КФК) (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы). В этих случаях лечение фенофибратом необходимо прекратить.

Риск развития рабдомиолиза может повышаться у пациентов с предрасположенностью к миопатии и/или рабдомиолизу, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз, злоупотребление алкоголем. Таким пациентам следует назначать препарат только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск развития рабдомиолиза.

При приеме фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна особенно если пациент до начала лечения имел заболевание мышц. В связи с этим, совместное назначение фенофибрата и статина допустимо при наличии у пациента смешанной дислипидемии и высокого сердечно-сосудистого риска, при отсутствии заболевания мышц в анамнезе и в условиях пристального контроля, направленного на выявление признаков развития токсического влияния на мышечную ткань.

Фенофибрат противопоказан при тяжелой почечной недостаточности (см. раздел 4.3).

Фенофибрат следует применять с осторожностью у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. Пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации от 30 до 59 мл/мин/1,73 м2 необходима корректировка дозы (см. раздел 4.2).

Сообщалось об обратимом повышении уровня креатинина в сыворотке крови у пациентов, получавших фенофибрат в виде монотерапии или в комбинации со статинами. Повышение концентрации креатинина, в целом, было стабильным в течение времени без признаков дальнейшего увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови при длительной терапии, с тенденцией к возврату к начальным значениям после отмены лечения.

В ходе клинических исследований у 10% пациентов отмечалось повышение уровня креатинина более 30 пмоль/л по сравнению с его исходным значением при одновременном приеме фенофибрата и симвастатина по сравнению с 4,4% пациентов, получавших статин в качестве монотерапии. У 0,3% пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось клинически значимое повышение уровня креатинина до значений >200 пмоль/л.

Лечение должно быть отменено в случае увеличения концентрации креатинина > 50% от верхней границы нормы. Рекомендуется определять концентрацию креатинина на протяжении первых 3 месяцев после начала лечения, а также периодически после его окончания.

После начала терапии фенофибратом у пациентов наблюдалось легкое или умеренное снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита и уменьшение количества лейкоцитов. Однако, при длительном приеме препарата значения данных показателей стабилизируются. Сообщалось о возникновении тромбоцитопении и агранулоцитоза у отдельных пациентов, получавших фенофибрат. На протяжении первых 12 месяцев с момента начала терапии фенофибратом рекомендуется периодический контроль уровня эритроцитов и лейкоцитов.

Гиперчувствительность немедленного типа

В ходе пострегистрационного приема фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения анафилаксии и ангионевротического отека. В некоторых случаях подобные реакции представляли особую угрозу для жизни пациента и требовали проведения неотложной терапии.

В случае, если наблюдаются признаки или симптомы гиперчувствительности немедленного типа, необходимо немедленно обратиться к врачу и прекратить прием фенофибрата.

Гиперчувствительность замедленного типа

В ходе пострегистрационного приема фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения серьезных нежелательных реакций на лекарственный препарат со стороны кожи, включавших в себя синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Такие реакции развивались в течение периода времени, продолжительность которого составляла от нескольких недель с момента начала терапии фенофибратом. Случаи возникновения DRESS-синдрома сопровождались кожными реакциями, такими как сыпь или эксфолиативный дерматит, и сочетанием эозинофилии и лихорадочного состояния с вовлечением в процесс почечной, печеночной или дыхательной систем. При возникновении подозрения на серьезные нежелательные реакции на лекарственный препарат со стороны кожи необходимо прекратить прием фенофибрата и проводить специфическое лечение.

В клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении описаны случаи выраженного снижения содержания холестерина ЛПВП (менее 2 мг/дл) после начала терапии фибратами у пациентов с сахарным диабетом и без диабета. Снижение содержания холестерина ЛПВП сопровождалось снижением содержания аполипопротеина А1. Такое снижение обычно развивалось в период от 2-х недель до нескольких лет после начала применения фибратов. Содержание холестерина ЛПВП оставалось низким до тех пор, пока продолжалась терапия фибратом. После прекращения терапии фибратом отмечался быстрый и устойчивый ответ.

Клиническое значение такого снижения содержания холестерина ЛПВП не установлено. Рекомендуется контролировать уровень содержания холестерина ЛПВП в течение нескольких первых месяцев после начала терапии фибратом. При выраженном снижении содержания холестерина ЛПВП следует отменить препарат и продолжить контроль содержания ЛПВП до его возвращения к исходным значениям.

Повторно назначать фибраты таким пациентам не следует.

Препарат Трайкор содержит сахарозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат.

Препарат Трайкор содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Препарат Трайкор содержит соевый лецитин. Пациентам с аллергией на арахис, арахисовое масло, соевый лецитин или родственные продукты в анамнезе не следует принимать этот препарат (в связи с риском развития реакции гиперчувствительности; см. раздел 4.3.).

Фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови. В начале лечения фенофибратом рекомендуется снизить дозу антикоагулянтов (варфарина) приблизительно на треть с последующим постепенным подбором дозы. Подбор дозы рекомендуется проводить под контролем уровня международного нормализованного отношения (МНО).

Описано несколько тяжелых случаев обратимого нарушения почечной функции во время одновременного лечения фенофибратом и циклоспорином. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние почечной функции у таких пациентов и отменить фенофибрат в случае серьезного изменения лабораторных показателей.

При приеме фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна. Такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и тщательно контролировать состояние пациентов на предмет наличия признаков токсического влияния на мышечную ткань.

Одновременный прием фенофибрата (в дозе, эквивалентной 145 мг фенофибрата) и правастатина (40 мг 1 раз в сутки) в течение 10 дней у 23 здоровых добровольцев сопровождалось увеличением средней максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) правастатина на 36 % (диапазон изменений: от снижения на 69 % до увеличения на 321 %) и увеличением средней площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) правастатина на 28 % (диапазон изменений: от снижения на 54 % до увеличения на 128 %). При одновременном приеме правастатина с фенофибратом также наблюдалось увеличение средней максимальной концентрации (Cmax) основного метаболита правастатина (3-альфа-гидрокси-изо-правастатина) на 55 % (диапазон изменений: от снижения на 32 % до увеличения на 314 %) и увеличение средней величины AUC основного метаболита правастатина на 39 % (диапазон изменений: от снижения на 24 % до увеличения на 261 %).

В клиническом исследовании фенофибрат принимался в дозе, эквивалентной 145 мг фенофибрата, 1 раз в сутки в течение 10 дней. На десятый день к фенофибрату был добавлен симвастатин в дозе 40 мг. Средняя величина AUC симвастатиновой кислоты, основного активного метаболита, на фоне приема фенофибрата, снижалась на 42 % (диапазон изменений: от снижения на 77 % до увеличения на 50 %). Фенофибрат не влиял (0 %) на среднюю величину Сmax симвастатиновой кислоты (диапазон изменений: от снижения на 67 % до увеличения на 92 %). Средняя минимальная концентрация (Сmin) фенофиброевой кислоты увеличилась на 14 % (диапазон изменений: от снижения на 7 % до увеличения на 48 %) после применения симвастатина, что свидетельствует об отсутствии влияния симвастатина в дозе 40 мг на концентрацию фенофиброевой кислоты в плазме крови.

Одновременный прием фенофибрата (в дозе, эквивалентной 145 мг фенофибрата) и аторвастатина (20 мг) один раз в сутки в течение 10 дней у 22 здоровых добровольцев мужского пола сопровождалось снижением на 14 % средней величины AUC аторвастатина (диапазон изменений: от снижения на 67 % до увеличения на 44 %). Среднее значение Сmax аторвастатина не изменялось (0 %) (диапазон изменений: от снижения на 60 % до увеличения на 136 %). При совместном многократном приеме фенофибрата и аторвастатина не выявлены значимые фармакокинетические изменения средней величины AUC (снижение на 2,3 %; диапазон изменений: от снижения на 39 % до увеличения на 40 %) или средней величины Cmax (снижение на 3,8 %; диапазон изменений: от снижения на 29 % до увеличения на 42 %) фенофиброевой кислоты.

Одновременный прием фенофибрата (67 мг 3 раза в сутки) и розувастатина (10 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней не приводило к клинически значимому изменению концентрации обоих действующих веществ в плазме крови.

В фармакокинетическом исследовании, при одновременном приеме с фенофибратом концентрация общего эзетимиба увеличивалась примерно в 1,5 раза. Данное повышение расценивается как клинически незначимое. Эффективность и безопасность фенофибрата при одновременном приеме с эзетимибом была изучена в клиническом исследовании. Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами (клофибрат, безафибрат, гемфиброзил) изучено не было (см. инструкцию по применению препарата эзетимиб).

Абсорбция фибратов уменьшается холестирамином.

Эстрогены могут привести к повышению уровня липидов.

При одновременном применении фенофибрата и глитазонов сообщалось о нескольких случаях обратимого парадоксального снижения концентрации холестерина ЛПВП. Поэтому при проведении одновременной терапии рекомендуется контроль концентрации холестерина ЛПВП, и в случае выраженного снижения концентрации холестерина ЛПВП препараты отменить.

Исследования микросом из печени человека in vitro показали, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами следующих изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 или CYP1A2). В терапевтических концентрациях эти соединения являются слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C19 и CYP2A6 и слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C9.

Пациенты, принимающие фенофибрат с лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP2С19, CYP2А6 и особенно CYP2С9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным наблюдением и, при необходимости, рекомендуется корректировать дозы этих препаратов.

Отсутствуют достаточные данные о приеме фенофибрата беременными. В исследованиях, проведенных на мышах, крысах и кроликах, тератогенный эффект фенофибрата не наблюдался. Эмбриотоксичность отмечалась при назначении в ходе доклинических испытаний доз, токсичных для материнского организма. При приеме препарата в высоких дозах отмечались пролонгация периода беременности и осложнения при родах.

Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому принимать препарат во время беременности можно только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску.

Недостаточно информации об экскреции фенофибрата и/или его метаболитов в грудное молоко. Нельзя исключить риск для грудных детей. Не следует применять препарат во время грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности не выявлено эффектов при использовании фенофибрата на фертильность животных. Однако, наблюдалась обратимая гипоспермия и вакуолизация яичек, а также незрелость яичников в исследовании токсичности на молодых собаках при многократном введении фенофиброевой кислоты.

Клинические данные по влиянию препарата на фертильность у мужчин или женщин отсутствуют.

Препарат Трайкор не влияет или влияет в минимальной степени на способность к вождению транспортного средства и управлению механизмами (риск развития головокружения).

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований наблюдались следующие нежелательные реакции, частота возникновения классифицировалась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: снижение гемоглобина, снижение лейкоцитов.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции).

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей)**.

Желудочно-кишечные нарушения

Часто: признаки и симптомы расстройства желудочно-кишечного тракта (боль в животе, тошнота, рвота, диарея, метеоризм).

Нечасто: панкреатит*.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности сывороточных трансаминаз.

Нечасто: холелитиаз

Редко: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: кожные реакции гиперчувствительности (например, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница).

Редко: алопеция, реакции фоточувствительности.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Нечасто: поражения мышц (например, диффузная миалгия, миозит, судороги и мышечная слабость).

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: эректильная дисфункция.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: повышение уровня гомоцистеина в крови***.

Нечасто: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Редко: повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови.

* В рандомизированном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании FIELD, проведенном у 9795 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фенофибрат, было выявлено статистически значимое увеличение частоты случаев панкреатита (0,8 %, 40 из 4895 пациентов) по сравнению с 0,5 % в группе плацебо (23 из 4900 пациентов); Р = 0,031.

** Сообщалось о статистически значимом повышении частоты развития тромбоэмболии легочной артерии (0,7 % (32 из 4900 пациентов) в группе, принимавшей плацебо, по сравнению с 1,1 % (53 из 4895 пациентов) в группе пациентов, принимавших фенофибрат; Р = 0,022) и о статистически незначимом повышении частоты развития тромбоза глубоких вен (при применении плацебо: 1,0 % [48 из 4900 пациентов]; при применении фенофибрата: 1,4 % [67 из 4895 пациентов]; Р = 0,074).

*** Среднее увеличение уровня гомоцистеина в крови пациентов, получавших фенофибрат, составило 6,5 мкмоль/л и имело обратимый эффект при прекращении лечения фенофибратом. Повышенный риск тромбоза глубоких вен может быть связан с увеличением уровня гомоцистеина. Однако, клиническая значимость вышеописанного явления не установлена.

В период постмаркетингового применения поступали спонтанные сообщения о ряде побочных эффектов. По имеющимся данным установить точную частоту этих эффектов невозможно, поэтому она классифицируется как «частота неизвестна».

Нарушения со стороны нервной системы: утомляемость.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальное заболевание легких.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха, осложнения холелитиаза (например, холецистит, холангит, желчная колика).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые кожные реакции (например, многоформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Армения

0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5

«Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий» ГНКО

Телефон: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.pharm.am

Республика Беларусь

220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон: (+375 17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.rceth.by

Республика Казахстан

010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтичекого контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Телефон: +7 (7172) 235-135

Электронная почта: pharm@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.ndda.kz

Имеются только единичные сообщения о передозировке. В большинстве случаев о симптомах передозировки не сообщалось.

Специфичный антидот неизвестен. При подозрении на передозировку следует назначить симптоматическое и, при необходимости, поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффективен.

Фармакотерапевтическая группа: гиполипидемические средства; фибраты.

Код АТХ: С10АВ05

Активируя РАПП-альфа (альфа-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), фенофибрат усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеинов с высокой концентрацией триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеинов CIII. Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза апопротеинов AI и АII.

Фенофибрат является производным фиброевой кислоты, способность которой изменять содержание липидов в организме человека опосредована активацией РАПП-альфа.

Описанные выше эффекты фенофибрата на липопротеиды приводят к уменьшению концентрации фракции липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), к числу которых относится апопротеин В, и увеличению концентрации фракции липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), к числу которых относятся апопротеины AI и AII.

Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает содержание плотных и небольшого размера частиц ЛПНП, повышение которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым нарушением у пациентов с риском ишемической болезни сердца.

В ходе клинических исследований было отмечено, что применение фенофибрата снижает концентрацию общего холестерина на 20–25 % и триглицеридов на 40–55 % и повышает концентрацию ЛПВП-холестерина на 10–30 %. У пациентов с гиперхолестеринемией, у которых концентрация ЛПНП-холестерина снижается на 20–35 % применение фенофибрата приводило к снижению соотношений: «общий холестерин/ЛПВП-холестерин», «ЛПНП-холестерин/ЛПВП-холестерин» и «Апо В/Апо АI», или к снижению уровня не-ЛПВП-холестерина, являющихся маркерами атерогенного риска.

Учитывая влияние фенофибрата на концентрацию ЛПНП-холестерина и триглицеридов, применение фенофибрата эффективно у пациентов с гиперхолестеринемией, как сопровождающейся, так и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию, например, при сахарном диабете 2-го типа.

Во время лечения фенофибратом могут значительно уменьшиться и даже полностью исчезнуть внесосудистые отложения холестерина (сухожильные и туберозные ксантомы).

У пациентов с повышенным уровнем фибриногена, получивших лечение фенофибратом, отмечено значительное снижение данного показателя, также, как и у пациентов с повышенным уровнем липопротеинов. Другие маркеры воспаления, такие как С-реактивный белок, также уменьшаются при лечении фенофибратом.

Для пациентов с дислипидемией и гиперурикемией дополнительное преимущество заключается в урикозурическом эффекте фенофибрата, приводящем к снижению концентрации мочевой кислоты приблизительно на 25 %.

В ходе клинического исследования и в экспериментах на животных было показано, что фенофибрат снижает агрегацию тромбоцитов, вызванную аденозиндифосфатом, арахидоновой кислотой и эпинефрином.

Влияние фенофибрата на прогрессирование микрососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа было показано в международных рандомизированных плацебо- контролируемых исследованиях.

В исследовании ACCORD (ветвь «ACCORD-eye») в подгруппе, включавшей 1593 пациента с сахарным диабетом 2 типа, прогрессирование диабетической ретинопатии на 3 и более пунктов по международной шкале (The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Severity Scale – ETDRS) было выявлено у 6,5 % пациентов, получавших комбинированную гиполипидемическую терапию, включавшую симвастатин и фенофибрат, в сравнении с 10,2 % пациентов, получавших симвастатин и плацебо (ОШ 0,60; 95 % ДИ 0,42–0,87; Р = 0,006).

Терапия фенофибратом также привела к уменьшению потребности в лазерном лечении диабетической ретинопатии (3,6 % по сравнению с 5,2 %, Р = 0,0003) в исследовании FIELD.

Влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность

Клинические рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ACCORD было проведено с участием 5518 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фенофибрат в дополнение к терапии симвастатином. В группе комбинации фенофибрата с симвастатином было продемонстрировано статистически незначимое уменьшение относительного риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий, включая нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистых событий на 8 % по сравнению с монотерапией симвастином (отношение рисков 0,92, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,79–1,08, p = 0,32; абсолютное снижение риска: 0,74 %). Анализ подгруппы пациентов с дислипидемией (уровень триглицеридов (ТГ) ≥2,3 ммоль/л и уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) ≤0,88 ммоль/л), продемонстрировал статистически значимое снижение относительного риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий на 31 % в группе комбинации фенофибрата с симвастатином по сравнению с группой монотерапии симвастатином (отношение рисков 0,69, 95 % ДИ 0,49– 0,97, Р=0,03; абсолютное снижение риска: 4,95 %). Другой анализ подгруппы выявил статистически значимое различие между полами (Р = 0,01), указывающее на возможную пользу комбинированной терапии у мужчин (Р = 0,037), но потенциально более высокий риск у женщин (Р = 0,069) по сравнению с монотерапией симвастатином.

5-летнее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование FIELD было проведено с участием 9795 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фенофибрат. Фенофибрат продемонстрировал статистически незначимое 11 % снижение первичного исхода заболеваний сердечно-сосудистой системы (отношение рисков 0,89, 95 % ДИ 0,75–1,05, Р = 0,16) и статистически значимое 11 % снижение вторичного исхода общих заболеваний сердечно-сосудистой системы (соотношение рисков 0,89 % (0,80–0,99), Р = 0,04). Наблюдалось недостоверное увеличение общей смертности на 11 % (отношение рисков 1,11, 95 % ДИ 0,95–1,29, Р = 0,18) и недостоверное увеличение смертности от ишемической болезни сердца на 19 % (отношение рисков 1,19, 95 % ДИ 0,90–1,57, Р = 0,22) при применении фенофибрата в сравнении с плацебо.

Тромбоэмболические осложнения

В ходе проведения исследования FIELD в группе пациентов, получавших фенофибрат, наблюдалась сравнительно более высокая частота возникновения легочной эмболии и тромбоза глубоких вен, нежели в группе пациентов, получавших плацебо. Из 9795 пациентов, включенных в исследование FIELD, 4900 пациентов были рандомизированы в группу плацебо и 4985 пациентов – в группу фенофибрата. В группе пациентов, получавших плацебо, было зарегистрировано 48 случаев (1,0 %) возникновения тромбоза глубоких вен, а в группе пациентов, получавших фенофибрат, зарегистрировано 67 подобных случаев (1,4 %); Р = 0,074. В группе пациентов, получавших плацебо, было зарегистрировано 32 случая (0,7 %) возникновения легочной эмболии; в группе пациентов, получавших фенофибрат – 53 случая (1,0 %); Р = 0,022.

Трайкор, 145 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержат 145 мг микронизированного фенофибрата в виде наночастиц.

Исходный фенофибрат в плазме крови не обнаруживается. Основным плазменным метаболитом является фенофиброевая кислота.

Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–4 часа после приема внутрь. При длительном применении концентрация препарата в плазме крови остается стабильной независимо от индивидуальных особенностей пациента.

В отличие от предыдущих лекарственных форм фенофибрата, максимальная концентрация в плазме крови и общее действие фенофибрата в виде наночастиц не зависят от времени приема пищи. Поэтому препарат Трайкор 145 мг можно принимать в любое время независимо от приема пищи.

Фенофиброевая кислота прочно связывается с альбумином плазмы крови (более 99 %).

После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме крови обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата – фенофиброевая кислота. Фенофибрат не является субстратом для изофермента CYP3A4 и не принимает участия в микросомальном метаболизме.

Период полувыведения фенофиброевой кислоты – около 20 часов.

Выводится, главным образом, почками в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. В течение 6 дней фенофибрат выводится практически полностью. Общий клиренс фенофиброевой кислоты, определяемый у пожилых пациентов, не изменяется.

Препарат не кумулируется после однократного приема и при длительном приеме.

При гемодиализе не выводится.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек скорость клиренса фенофиброевой кислоты значительно снижается, в связи с чем соединение может аккумулироваться при многократном использовании.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина [КК] от 30 до 60 мл/мин) клиренс и объем распределения при пероральном приеме фенофиброевой кислоты увеличиваются по сравнению со здоровыми добровольцами (2,1 л/ч и 95 л в сравнении с 1,1 л/ч и 30 л, соответственно). У пациентов с умеренным нарушением функции почек требуется коррекция дозы. Если более низкая дозировка отсутствует, то фенофибрат не рекомендован к приему.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) применение фенофибрата противопоказано (см. раздел 4.3.).

Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Риск побочных реакций на препарат Трайкор может быть выше у пациентов с нарушением функции почек, поскольку фенофиброевая кислота в значительной степени выводится почками. Воздействие фенофиброевой кислоты не зависит от возраста. В виду того, что распространенность нарушений функции почек среди пациентов пожилого возраста выше, дозирование препарата следует проводить с учетом функции почек (см. разделы 4.2., 4.3.). Пациентам пожилого возраста с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. Необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов при применении препарата Трайкор.

В ходе трехмесячного доклинического перорального исследования на крысах с фенофиброевой кислотой, активным метаболитом фенофибрата, наблюдалось токсическое воздействие на скелетные мышцы (особенно те, которые богаты медленно сокращающимися мышечными волокнами типа I – окислительными), дегенерация сердечной ткани, анемия и снижение массы тела. Токсического воздействия на скелетные мышцы не наблюдалось при дозах до 30 мг/кг (примерно в 17 раз больше системной экспозиции при максимальной рекомендуемой дозе для человека). При дозе, примерно в 3 раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека, не наблюдалось никаких признаков кардиотоксичности. У собак, получавших препарат в течение 3 месяцев, наблюдались обратимые случаи язв и эрозий желудочно-кишечного тракта. В данном исследовании не было отмечено никаких повреждений желудочно-кишечного тракта при дозе, примерно в 5 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека.

Исследования мутагенности фенофибрата дали отрицательный результат.

У крыс и мышей при высоких дозах наблюдались опухоли печени, что было связано с пролиферацией пероксисом. Эти проявления специфичны для мелких грызунов и не наблюдались у других видов животных. Данные результаты не имеют последствий для терапевтического применения у людей.

В ходе исследований на мышах, крысах и кроликах не было выявлено случаев тератогенного действия. Эмбриотоксические эффекты наблюдались при дозах, соответствующих уровню токсического воздействия для матери. При применении высоких доз наблюдалось удлинение срока беременности и трудности во время родов.

В ходе исследования токсичности многократного применения фенофиброевой кислоты у молодых собак наблюдались обратимая гипоспермия, вакуолизация яичек и незрелость яичников. Однако в исследованиях фертильности у животных, проведенных с применением фенофибрата, не было обнаружено влияния на фертильность.

Ядро:

Сахароза

Натрия лаурилсульфат

Лактозы моногидрат

Кросповидон

Целлюлоза микрокристаллическая силикатированная

Гипромеллоза

Докузат натрия

Магния стеарат

Пленочная оболочка:

Поливиниловый спирт, титана диоксид, тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая.

Не применимо.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

По 10 таблеток в ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Ал блистер. По 1, 2, 3, 5, 9, 10 блистеров в картонной пачке вместе с листком-вкладышем.

По 14 таблеток в ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Ал блистер. По 2, 6, 7 блистеров в картонной пачке вместе с листком-вкладышем.

Особые требования отсутствуют.

Германия

Эбботт Лэбораториз ГмбХ

30173, г. Ганновер, Фройндаллее 9А

Претензии потребителей направлять по адресу:

На территории Российской Федерации

ООО «Эбботт Лэбораториз»,

125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, дом 16А, стр. 1

Тел.: +7 (495) 258 42 80

Факс: +7 (495) 258 42 81

abbott-russia@abbott.com

На территории Республики Казахстан 

ТОО «Абботт Казахстан»

050060, г. Алматы, ул. Еділ Ерғожин, дом 1, офис 90

Телефон: +7 (727) 244-75-44

Электронная почта: pv.kazakhstan@abbott.com

На территории Республики Беларусь и Республики Армения

Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике Беларусь

220073, г. Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503

Телефон: (+375 17) 259-12-95

Также сообщить в Абботт о нежелательной реакции при применении препарата или о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно).

Электронная почта: pv.cis@abbott.com

Физиотенз, 0,2 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующее вещество: моксонидин.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,2 мг моксонидина.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (см. раздел 4.4).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета с гравировкой «0,2» с одной стороны таблетки. На изломе таблетки белого цвета.

Препарат Физиотенз показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет при артериальной гипертензии.

В большинстве случаев начальная доза препарата Физиотенз составляет 0,2 мг в сутки. Максимальная разовая доза составляет 0,4 мг. Максимальная суточная доза, которую следует разделить на 2 приема, составляет 0,6 мг. Необходима индивидуальная коррекция суточной дозы в зависимости от переносимости пациентом проводимой терапии.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Начальная доза для пациентов, находящихся на гемодиализе – 0,2 мг в сутки. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза может быть увеличена до максимальной 0,4 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется осторожный подбор дозы, особенно в начале лечения. Начальная доза должна составлять 0,2 мг в сутки. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза препарата может быть увеличена максимум до 0,4 мг для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина [КК] более 30 мл/мин, но менее 60 мл/мин) и 0,3 мг для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин).

При необходимости применения моксонидина в дозе 0,3 мг в сутки следует назначать лекарственные препараты других производителей в дозировке 0,3 мг.

Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Следует с осторожностью применять препарат Физиотенз при:

• атриовентрикулярной блокаде I степени (риск развития брадикардии);

• заболеваниях коронарных артерий (в том числе [в т.ч.] ишемическая болезнь сердца, нестабильная стенокардия, ранний постинфарктный период);

• заболеваниях периферического кровообращения (в т.ч. перемежающаяся хромота, синдром Рейно);

• эпилепсии;

• болезни Паркинсона;

• депрессии;

• глаукоме;

• умеренной почечной недостаточности (КК 30–60 мл/мин, креатинин сыворотки
   105–160 мкмоль/л);

• печеночной недостаточности;

• беременности.

Во время лечения необходим регулярный контроль артериального давления [АД].

В постмаркетинговом наблюдении зафиксированы случаи атриовентрикулярной блокады различной степени тяжести у пациентов, принимающих моксонидин. Связь между приемом препарата Физиотенз и замедлением атриовентрикулярной проводимости не может быть полностью исключена. Таким образом, при лечении пациентов с вероятной предрасположенностью к развитию атриовентрикулярной блокады рекомендуется соблюдать осторожность.

При необходимости отмены одновременно принимаемых бета-адреноблокаторов и препарата Физиотенз сначала отменяют бета-адреноблокаторы и лишь через несколько дней Физиотенз.

В настоящее время нет подтверждений того, что прекращение приема препарата Физиотенз приводит к повышению АД.

Однако не рекомендуется прекращать прием препарата Физиотенз резко, вместо этого следует постепенно уменьшать дозу препарата в течение двух недель.

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста может быть повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений вследствие применения гипотензивных препаратов, поэтому терапию препаратом Физиотенз следует начинать с минимальной дозы.

Лекарственный препарат Физиотенз содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Совместное применение моксонидина с другими гипотензивными средствами приводит к аддитивному эффекту.

Бета-адреноблокаторы усиливают брадикардию, выраженность отрицательного ино- и дромотропного действия.

Трициклические антидепрессанты могут снижать эффективность гипотензивных средств центрального действия, в связи с чем не рекомендуется их прием совместно с моксонидином.

Моксонидин может усиливать седативное действие трициклических антидепрессантов (необходимо избегать совместного назначения), транквилизаторов, этанола, седативных и снотворных средств.

Моксонидин способен умеренно улучшать ослабленные когнитивные функции у пациентов, получающих лоразепам.

Моксонидин может усиливать седативный эффект производных бензодиазепина при их одновременном назначении.

Моксонидин выделяется путем канальцевой секреции. Поэтому не исключено его взаимодействие с другими препаратами, выделяющимися путем канальцевой секреции.

Исследования дигоксина и гидрохлоротиазида не выявили доказательств взаимодействия. Пероральная биодоступность глибенкламида снижалась на 11% при применении с моксонидином.

Клинические данные о применении лекарственного препарата Физиотенз у беременных отсутствуют.

В ходе исследований на животных было установлено эмбриотоксическое действие препарата.

Физиотенз следует назначать беременным только после тщательной оценки соотношения риска и пользы, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Моксонидин проникает в грудное молоко и поэтому не должен назначаться во время кормления грудью. При необходимости применения лекарственного препарата Физиотенз в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить (см. раздел 4.3).

Исследования влияния лекарственного препарата Физиотенз на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Имеются сообщения о сонливости и головокружении в период лечения препаратом Физиотенз. Это следует учитывать при выполнении вышеуказанных действий.

Наиболее частые нежелательные реакции у пациентов, принимающих моксонидин: головная боль*, головокружение, сонливость, бессонница, сухость во рту, диарея, тошнота, рвота, диспепсия, кожная сыпь, зуд, боль в спине, астения. Эти симптомы часто уменьшаются по прошествии первых недель терапии.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения со стороны нервной системы

Часто – головная боль*, головокружение (вертиго), сонливость, бессонница.

Нечасто – обморок*, повышенная возбудимость.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нечасто – звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто – брадикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто – выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия*.

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто – сухость во рту.

Часто – диарея, тошнота, рвота, диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто – кожная сыпь, зуд.

Нечасто – ангионевротический отек.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Часто – боль в спине.

Нечасто – боль в области шеи.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто – астения.

Нечасто – периферические отеки.

* – частота сопоставима с плацебо.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Телефон: +7 (7172) 235-135

Электронная почта: pharm@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.ndda.kz

Кыргызская Республика

720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики

Телефон: (0 800) 800-26-26, (996 312) 21-92-78

Факс: (996) 312-21-05-08

Электронная почта: pharm@dlsmi.kg

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.dlsmi.kg

Республика Армения

0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5

«Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий» ГНКО

Телефон: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.pharm.am

Республика Беларусь

220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон: (+375 17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.rceth.by

Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки без летального исхода, когда одномоментно применялись дозы до 19,6 мг.

Головная боль, седативный эффект, сонливость, выраженное снижение АД, головокружение, астения, брадикардия, сухость во рту, рвота, усталость, боль в эпигастральной области, угнетение дыхания и нарушение сознания.

Кроме того, возможны также кратковременное повышение АД, тахикардия и гипергликемия, как было показано в нескольких исследованиях по изучению высоких доз на животных.

Специфического антидота не существует. В случае выраженного снижения АД может потребоваться восстановление объема циркулирующей крови за счет введения жидкости и допамина (инъекционно).

Брадикардия может быть купирована атропином (инъекционное введение).

В тяжелых случаях передозировки рекомендуется тщательно контролировать нарушения сознания и не допускать угнетения дыхания.

Антагонисты альфа-адренорецепторов могут уменьшать или устранять парадоксальные гипертензивные эффекты при передозировке моксонидином.

Фармакотерапевтическая группа: антигипертензивные средства; антиадренергические средства центрального действия; агонисты имидазолиновых рецепторов.

Код АТХ: С02АС05

Моксонидин является гипотензивным средством с центральным механизмом действия. В стволовых структурах мозга (ростральный слой боковых желудочков) моксонидин селективно стимулирует имидазолин-чувствительные рецепторы, принимающие участие в тонической и рефлекторной регуляции симпатической нервной системы. Стимуляция имидазолиновых рецепторов снижает периферическую симпатическую активность и АД.

Моксонидин отличается от других симпатолитических гипотензивных средств более низким сродством к α2-адренорецепторам, что объясняет меньшую вероятность развития седативного эффекта и сухости во рту.

Прием моксонидина приводит к снижению системного сосудистого сопротивления и АД. Гипотензивный эффект моксонидина подтвержден в двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях.

Результаты клинического исследования с участием 42 пациентов с артериальной гипертинзией и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) продемонстрировали, что при сходном снижении АД, применение комбинации антагонистов рецепторов к ангиотензину II с моксонидином позволяет в большей степени уменьшить ГЛЖ по сравнению со свободной комбинацией тиазидного диуретика и блокатора кальциевых каналов (15 % против 11 %; р < 0,05).

Моксонидин улучшает на 21% индекс чувствительности к инсулину (в сравнении с плацебо) у пациентов с ожирением, инсулинорезистентностностью и умеренной степенью артериальной гипертензии.

После приема внутрь моксонидин быстро и почти полностью абсорбируется в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 88%, что указывает на отсутствие значительного эффекта «первого» прохождения.

Время достижения максимальной концентрации – около 1 часа. Приём пищи не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Связь с белками плазмы крови составляет 7,2%.

Основной метаболит – дегидрированный моксонидин. Фармакодинамическая активность дегидрированного моксонидина – около 10% по сравнению с моксонидином.

Период полувыведения (Т1/2) моксонидина и метаболита составляет 2,5 и 5 часов соответственно. В течение 24 часов свыше 90 % моксонидина выводится почками (около 78 % – в неизмененном виде и 13 % – в виде дегидромоксонидина, другие метаболиты в моче не превышают 8 % от принятой дозы). Менее 1 % дозы выводится через кишечник.

Пациенты с артериальной гипертензией

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с артериальной гипертензией не отмечается изменений фармакокинетики моксонидина.

Пожилые пациенты

Отмечены клинически незначимые изменения фармакокинетических показателей моксонидина у пожилых пациентов, вероятно обусловленные снижением интенсивности его метаболизма и/или несколько более высокой биодоступностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение моксонидина в значительной степени коррелирует с КК. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК в интервале 30–60 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный период полувыведения [Т1/2] приблизительно в 2 и 1,5 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек (КК более 90 мл/мин). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный Т1/2 в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Назначение многократных доз моксонидина приводит к предсказуемой кумуляции в организме пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин), находящихся на гемодиализе, равновесные концентрации в плазме крови и конечный Т1/2 соответственно в 6 и 4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью максимальная концентрация моксонидина в плазме крови выше в 1,5–2 раза. У пациентов с нарушениями функции почек дозировка должна подбираться индивидуально. Моксонидин в незначительной степени выводится при проведении гемодиализа.

Моксонидин не рекомендуется для использования у лиц моложе 18 лет, в связи с чем в этой группе фармакокинетические исследования не проводились.

Ядро

Лактозы моногидрат

Повидон К25

Кросповидон

Магния стеарат

Этилцеллюлозы водная дисперсия 30 %, гипромеллоза, макрогол, тальк, краситель железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171)

Не применимо.

2 года.

При температуре не выше 25 °С (для дозировки 0,2 мг (при производстве на всех площадках); для дозировки 0,4 мг (при производстве на АО «ВЕРОФАРМ», Россия)).

В случае производства АО «ВЕРОФАРМ», Россия

По 14 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой. По 1, 2 или 7 блистеров вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

По 28 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой. По 1 блистеру вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

В случае производства Майлан Лэбораториз САС, Франция

По 14 или 28 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой. По 1 блистеру вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

В случае производства АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика», Республика Казахстан

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Особые требования отсутствуют.

Германия

Эбботт Лэбораториз ГмбХ

Abbott Laboratories GmbH

Фройндалле 9А, 30173 Ганновер

Freundallee 9A, 30173 Hannover

Претензии потребителей направлять по адресу:

На территории Российской Федерации

ООО «Эбботт Лэбораториз»

125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, дом 16А, стр. 1

Телефон: +7 (495) 258-42-80

Факс: +7 (495) 258-42-81

Электронная почта: abbott-russia@abbott.com

На территории Республики Казахстан, Кыргызской Республики и Республики Армения

ТОО «Абботт Казахстан»

050060, г. Алматы, ул. Еділ Ерғожин, дом 1, офис 90

Телефон: +7 (727) 244-75-44

Электронная почта: pv.kazakhstan@abbott.com, QA.CIS@abbott.com

На территории Республики Беларусь

Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике Беларусь

220073, г. Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503

Телефон: (+375 17) 259-12-95

Электронная почта: pv.cis@abbott.com, QA.CIS@abbott.com

Физиотенз, 0,4 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующее вещество: моксонидин.

Физиотенз, 0,4 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,4 мг моксонидина.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (см. раздел 4.4).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Физиотенз, 0,4 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричнево-красного цвета с гравировкой «0,4» с одной стороны таблетки. На изломе таблетки белого цвета.

Препарат Физиотенз показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет при артериальной гипертензии.

В большинстве случаев начальная доза препарата Физиотенз составляет 0,2 мг в сутки. Максимальная разовая доза составляет 0,4 мг. Максимальная суточная доза, которую следует разделить на 2 приема, составляет 0,6 мг. Необходима индивидуальная коррекция суточной дозы в зависимости от переносимости пациентом проводимой терапии.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Начальная доза для пациентов, находящихся на гемодиализе – 0,2 мг в сутки. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза может быть увеличена до максимальной 0,4 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется осторожный подбор дозы, особенно в начале лечения. Начальная доза должна составлять 0,2 мг в сутки. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза препарата может быть увеличена максимум до 0,4 мг для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина [КК] более 30 мл/мин, но менее 60 мл/мин) и 0,3 мг для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин).

При необходимости применения моксонидина в дозе 0,3 мг в сутки следует назначать лекарственные препараты других производителей в дозировке 0,3 мг.

Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Следует с осторожностью применять препарат Физиотенз при:

• атриовентрикулярной блокаде I степени (риск развития брадикардии);

• заболеваниях коронарных артерий (в том числе [в т.ч.] ишемическая болезнь сердца, нестабильная стенокардия, ранний постинфарктный период);

• заболеваниях периферического кровообращения (в т.ч. перемежающаяся хромота, синдром Рейно);

• эпилепсии;

• болезни Паркинсона;

• депрессии;

• глаукоме;

• умеренной почечной недостаточности (КК 30–60 мл/мин, креатинин сыворотки
   105–160 мкмоль/л);

• печеночной недостаточности;

• беременности.

Во время лечения необходим регулярный контроль артериального давления [АД].

В постмаркетинговом наблюдении зафиксированы случаи атриовентрикулярной блокады различной степени тяжести у пациентов, принимающих моксонидин. Связь между приемом препарата Физиотенз и замедлением атриовентрикулярной проводимости не может быть полностью исключена. Таким образом, при лечении пациентов с вероятной предрасположенностью к развитию атриовентрикулярной блокады рекомендуется соблюдать осторожность.

При необходимости отмены одновременно принимаемых бета-адреноблокаторов и препарата Физиотенз сначала отменяют бета-адреноблокаторы и лишь через несколько дней Физиотенз.

В настоящее время нет подтверждений того, что прекращение приема препарата Физиотенз приводит к повышению АД.

Однако не рекомендуется прекращать прием препарата Физиотенз резко, вместо этого следует постепенно уменьшать дозу препарата в течение двух недель.

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста может быть повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений вследствие применения гипотензивных препаратов, поэтому терапию препаратом Физиотенз следует начинать с минимальной дозы.

Лекарственный препарат Физиотенз содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Совместное применение моксонидина с другими гипотензивными средствами приводит к аддитивному эффекту.

Бета-адреноблокаторы усиливают брадикардию, выраженность отрицательного ино- и дромотропного действия.

Трициклические антидепрессанты могут снижать эффективность гипотензивных средств центрального действия, в связи с чем не рекомендуется их прием совместно с моксонидином.

Моксонидин может усиливать седативное действие трициклических антидепрессантов (необходимо избегать совместного назначения), транквилизаторов, этанола, седативных и снотворных средств.

Моксонидин способен умеренно улучшать ослабленные когнитивные функции у пациентов, получающих лоразепам.

Моксонидин может усиливать седативный эффект производных бензодиазепина при их одновременном назначении.

Моксонидин выделяется путем канальцевой секреции. Поэтому не исключено его взаимодействие с другими препаратами, выделяющимися путем канальцевой секреции.

Исследования дигоксина и гидрохлоротиазида не выявили доказательств взаимодействия. Пероральная биодоступность глибенкламида снижалась на 11% при применении с моксонидином.

Клинические данные о применении лекарственного препарата Физиотенз у беременных отсутствуют.

В ходе исследований на животных было установлено эмбриотоксическое действие препарата.

Физиотенз следует назначать беременным только после тщательной оценки соотношения риска и пользы, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Моксонидин проникает в грудное молоко и поэтому не должен назначаться во время кормления грудью. При необходимости применения лекарственного препарата Физиотенз в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить (см. раздел 4.3).

Исследования влияния лекарственного препарата Физиотенз на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Имеются сообщения о сонливости и головокружении в период лечения препаратом Физиотенз. Это следует учитывать при выполнении вышеуказанных действий.

Наиболее частые нежелательные реакции у пациентов, принимающих моксонидин: головная боль*, головокружение, сонливость, бессонница, сухость во рту, диарея, тошнота, рвота, диспепсия, кожная сыпь, зуд, боль в спине, астения. Эти симптомы часто уменьшаются по прошествии первых недель терапии.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения со стороны нервной системы

Часто – головная боль*, головокружение (вертиго), сонливость, бессонница.

Нечасто – обморок*, повышенная возбудимость.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нечасто – звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто – брадикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто – выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия*.

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто – сухость во рту.

Часто – диарея, тошнота, рвота, диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто – кожная сыпь, зуд.

Нечасто – ангионевротический отек.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Часто – боль в спине.

Нечасто – боль в области шеи.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто – астения.

Нечасто – периферические отеки.

* – частота сопоставима с плацебо.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Республиканское Государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Телефон: +7 (7172) 235-135

Электронная почта: pharm@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.ndda.kz

Кыргызская Республика

720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики

Телефон: (0 800) 800-26-26, (996 312) 21-92-78

Факс: (996) 312-21-05-08

Электронная почта: pharm@dlsmi.kg

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.dlsmi.kg

Республика Армения

0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5

«Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий» ГНКО

Телефон: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.pharm.am

Республика Беларусь

220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон: (+375 17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.rceth.by

Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки без летального исхода, когда одномоментно применялись дозы до 19,6 мг.

Головная боль, седативный эффект, сонливость, выраженное снижение АД, головокружение, астения, брадикардия, сухость во рту, рвота, усталость, боль в эпигастральной области, угнетение дыхания и нарушение сознания.

Кроме того, возможны также кратковременное повышение АД, тахикардия и гипергликемия, как было показано в нескольких исследованиях по изучению высоких доз на животных.

Специфического антидота не существует. В случае выраженного снижения АД может потребоваться восстановление объема циркулирующей крови за счет введения жидкости и допамина (инъекционно).

Брадикардия может быть купирована атропином (инъекционное введение).

В тяжелых случаях передозировки рекомендуется тщательно контролировать нарушения сознания и не допускать угнетения дыхания.

Антагонисты альфа-адренорецепторов могут уменьшать или устранять парадоксальные гипертензивные эффекты при передозировке моксонидином.

Фармакотерапевтическая группа: антигипертензивные средства; антиадренергические средства центрального действия; агонисты имидазолиновых рецепторов.

Код АТХ: С02АС05

Моксонидин является гипотензивным средством с центральным механизмом действия. В стволовых структурах мозга (ростральный слой боковых желудочков) моксонидин селективно стимулирует имидазолин-чувствительные рецепторы, принимающие участие в тонической и рефлекторной регуляции симпатической нервной системы. Стимуляция имидазолиновых рецепторов снижает периферическую симпатическую активность и АД.

Моксонидин отличается от других симпатолитических гипотензивных средств более низким сродством к α2-адренорецепторам, что объясняет меньшую вероятность развития седативного эффекта и сухости во рту.

Прием моксонидина приводит к снижению системного сосудистого сопротивления и АД. Гипотензивный эффект моксонидина подтвержден в двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях.

Результаты клинического исследования с участием 42 пациентов с артериальной гипертинзией и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) продемонстрировали, что при сходном снижении АД, применение комбинации антагонистов рецепторов к ангиотензину II с моксонидином позволяет в большей степени уменьшить ГЛЖ по сравнению со свободной комбинацией тиазидного диуретика и блокатора кальциевых каналов (15 % против 11 %; р < 0,05).

Моксонидин улучшает на 21% индекс чувствительности к инсулину (в сравнении с плацебо) у пациентов с ожирением, инсулинорезистентностностью и умеренной степенью артериальной гипертензии.

После приема внутрь моксонидин быстро и почти полностью абсорбируется в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 88%, что указывает на отсутствие значительного эффекта «первого» прохождения.

Время достижения максимальной концентрации – около 1 часа. Приём пищи не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Связь с белками плазмы крови составляет 7,2%.

Основной метаболит – дегидрированный моксонидин. Фармакодинамическая активность дегидрированного моксонидина – около 10% по сравнению с моксонидином.

Период полувыведения (Т1/2) моксонидина и метаболита составляет 2,5 и 5 часов соответственно. В течение 24 часов свыше 90 % моксонидина выводится почками (около 78 % – в неизмененном виде и 13 % – в виде дегидромоксонидина, другие метаболиты в моче не превышают 8 % от принятой дозы). Менее 1 % дозы выводится через кишечник.

Пациенты с артериальной гипертензией

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с артериальной гипертензией не отмечается изменений фармакокинетики моксонидина.

Пожилые пациенты

Отмечены клинически незначимые изменения фармакокинетических показателей моксонидина у пожилых пациентов, вероятно обусловленные снижением интенсивности его метаболизма и/или несколько более высокой биодоступностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение моксонидина в значительной степени коррелирует с КК. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК в интервале 30–60 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный период полувыведения [Т1/2] приблизительно в 2 и 1,5 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек (КК более 90 мл/мин). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный Т1/2 в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Назначение многократных доз моксонидина приводит к предсказуемой кумуляции в организме пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин), находящихся на гемодиализе, равновесные концентрации в плазме крови и конечный Т1/2 соответственно в 6 и 4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью максимальная концентрация моксонидина в плазме крови выше в 1,5–2 раза. У пациентов с нарушениями функции почек дозировка должна подбираться индивидуально. Моксонидин в незначительной степени выводится при проведении гемодиализа.

Моксонидин не рекомендуется для использования у лиц моложе 18 лет, в связи с чем в этой группе фармакокинетические исследования не проводились.

Ядро

Лактозы моногидрат

Повидон К25

Кросповидон

Магния стеарат

Этилцеллюлозы водная дисперсия 30 %, гипромеллоза, макрогол, тальк, краситель железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171)

Не применимо.

Физиотенз, 0,4 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

3 года. 

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

При температуре не выше 30 °С (для дозировки 0,4 мг (при производстве на АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика», Республика Казахстан, Майлан Лэбораториз САС, Франция)).

В случае производства АО «ВЕРОФАРМ», Россия

По 14 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой. По 1, 2 или 7 блистеров вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

По 28 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой. По 1 блистеру вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

В случае производства Майлан Лэбораториз САС, Франция

По 14 или 28 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой. По 1 блистеру вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

В случае производства АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика», Республика Казахстан

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Особые требования отсутствуют.

Германия

Эбботт Лэбораториз ГмбХ

Abbott Laboratories GmbH

Фройндалле 9А, 30173 Ганновер

Freundallee 9A, 30173 Hannover

Претензии потребителей направлять по адресу:

На территории Российской Федерации

ООО «Эбботт Лэбораториз»

125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, дом 16А, стр. 1

Телефон: +7 (495) 258-42-80

Факс: +7 (495) 258-42-81

Электронная почта: abbott-russia@abbott.com

На территории Республики Казахстан, Кыргызской Республики и Республики Армения

ТОО «Абботт Казахстан»

050060, г. Алматы, ул. Еділ Ерғожин, дом 1, офис 90

Телефон: +7 (727) 244-75-44

Электронная почта: pv.kazakhstan@abbott.com, QA.CIS@abbott.com

На территории Республики Беларусь

Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике Беларусь

220073, г. Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503

Телефон: (+375 17) 259-12-95

Электронная почта: pv.cis@abbott.com, QA.CIS@abbott.com