Фармакодинамика

Каберголин является дофаминергическим производным эрголина и характеризуется выраженным и длительным пролактинснижающим действием, обусловленным прямой стимуляцией D2-дофаминовых рецепторов лактотропных клеток гипофиза. Кроме того, при приеме более высоких доз по сравнению с таковыми для снижения концентрации пролактина в плазме крови, каберголин обладает центральным дофаминергическим эффектом вследствие стимуляции D2-рецепторов.

Снижение концентрации пролактина в плазме крови отмечается через 3 ч после приема препарата и сохраняется в течение 7–28 дней у здоровых добровольцев и пациенток с гиперпролактинемией, и до 14–21 дней — у женщин в послеродовом периоде.

Каберголин обладает строго избирательным действием, не оказывает влияния на базальную секрецию других гормонов гипофиза и кортизола. Пролактинснижающее действие каберголина является дозозависимым как в отношении выраженности, так и в отношении длительности действия.

К фармакодинамическим воздействиям каберголина, не связанным с терапевтическим эффектом, относится только снижение артериального давления. При однократном приеме препарата максимальный гипотензивный эффект отмечается в течение первых 6 часов и является дозозависимым.

Фармакокинетика

Всасывание

Каберголин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови после однократного перорального приема в дозе от 0,5 мг до 1,5 мг составляет 30–70 пг/мл и достигается через 2–3 часа. Абсолютная биодоступность каберголина неизвестна. Прием пищи не влияет на всасывание и распределение каберголина.

Распределение

Связь с белками плазмы крови составляет 41–42 %.

Метаболизм

Основным идентифицированным в моче метаболитом каберголина является 6-аллил-8β-карбокси-эрголин в концентрации до 4–6 % от принятой дозы, концентрация 3 дополнительных метаболитов — менее 3 % от дозы. Метаболиты обладают значительно меньшим эффектом в отношении подавления секреции пролактина по сравнению с каберголином.

Выведение

• Предотвращение физиологической лактации после родов

• Подавление уже установившейся послеродовой лактации

• Лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией, включая аменорею, олигоменорею, ановуляцию, галакторею

• Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микро- и макропролактиномы); идиопатическая гиперпролактинемия; синдром «пустого» турецкого седла в сочетании с гиперпролактинемией

• Гиперчувствительность к каберголину или другим алкалоидам спорыньи, и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата

• Фиброзные изменения в легких, перикарде или забрюшинном пространстве в анамнезе

• При длительной терапии: анатомические признаки патологии клапанного аппарата сердца (такие как утолщение створки клапана, сужение просвета клапана, смешанная патология – сужение и стеноз клапана), подтвержденные эхокардиографическим исследованием (ЭхоКГ), проведенным до начала терапии

• Применение у детей и подростков в возрасте до 16 лет (безопасность и эффективность препарата не установлены)

• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция

• Беременность и период грудного вскармливания (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности применения каберголина)

Как и другие производные спорыньи, каберголин следует назначать с осторожностью при наличии следующих состояний/заболеваний или факторов риска:

• артериальная гипертензия, развившаяся на фоне беременности, например, преэклампсия или послеродовая артериальная гипертензия (каберголин назначается только в тех случаях, когда потенциальная польза от применения препарата значительно превышает возможный риск);

• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, синдром Рейно;

• пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения;

• печеночная недостаточность тяжелой степени (рекомендуется применение более низких доз);

• тяжелые психотические или когнитивные нарушения (в т.ч. в анамнезе);

• одновременное применение с препаратами, оказывающими гипотензивное действие (из-за риска развития ортостатической артериальной гипотензии).

Беременность

Адекватных контролируемых клинических исследований по применению каберголина у беременных не проводились. Исследования на животных не продемонстрировали тератогенного действия каберголина, но были выявлены снижение фертильности и эмбриотоксичность. Результаты 12-летнего обсервационного исследования влияния каберголина на исходы беременности показали, что в 6,6 % (17 беременностей из 256) привели к серьезным врожденным порокам развития или преждевременному прерыванию беременности (наиболее частыми были пороки развития костно-мышечной системы, сердца и легких). Информации в отношении перинатальных расстройств или долгосрочных наблюдений развития новорожденных, матери которых принимали каберголин во время беременности, нет.

В связи с этим, терапия каберголином в период беременности возможна только в случаях крайней необходимости, с учетом тщательной оценки соотношения «пользы – риска» для женщины и плода. Учитывая длительный период полувыведения каберголина и ограниченные данные о действии каберголина на плод, пациентки, планирующие беременность, должны прекратить его прием за месяц до планируемой даты беременности. В случае наступления беременности на фоне терапии каберголином, прием препарата Берголак следует прекратить после подтверждения беременности.

Период грудного вскармливания

Каберголин проникает в молоко лактирующих крыс, сведений о проникновении каберголина в грудное молоко человека нет. Тем не менее, при отсутствии достаточного эффекта применения каберголина для предотвращения или подавления лактации от грудного вскармливания следует отказаться.

Так как каберголин предотвращает лактацию, прием препарата пациенткам с гиперпролактинемией, планирующим грудное вскармливание, противопоказан.

Внутрь, во время еды, запивая небольшим количеством воды.

Предотвращение лактации: 1 мг однократно (2 таблетки по 0,5 мг) в первый день после родов (предпочтительно с первым приемом пищи после родов).

Подавление установившейся лактации: по 0,25 мг (1/2 таблетки) 2 раза в сутки через каждые 12 часов в течение 2 дней (общая доза – 1 мг). С целью снижения риска ортостатической артериальной гипотензии у женщины, однократная доза каберголина не должна превышать 0,25 мг.

Лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг в неделю в 1 прием (1 таблетка 0,5 мг) или в 2 приема (по 1/2 таблетки 0,5 мг, например, в понедельник и четверг). Повышение недельной дозы должно проводиться постепенно — на 0,5 мг с интервалом в 1 месяц до достижения оптимального терапевтического эффекта. Терапевтическая доза обычно составляет 1 мг в неделю, но может колебаться от 0,25 до 2 мг в неделю. Максимальная доза для пациенток с гиперпролактинемией не должна превышать 4,5 мг в неделю.

В зависимости от переносимости недельную дозу каберголина можно принимать однократно или разделить на 2 и более приема в неделю. Разделение недельной дозы на несколько приемов рекомендуется при назначении препарата в дозе более 1 мг в неделю. У пациентов с повышенной чувствительностью к дофаминергическим препаратам вероятность развития нежелательных реакций можно уменьшить, начав терапию каберголином в более низкой дозе (например, по 0,25 мг 1 раз в неделю) с последующим постепенным ее увеличением до достижения терапевтической дозы. Для улучшения переносимости препарата при возникновении выраженных нежелательных реакций возможно временное снижение дозы с последующим более постепенным ее увеличением (например, увеличение на 0,25 мг в неделю каждые 2 недели).

При увеличении дозы пациенты должны проходить регулярное обследование для установления наименьшей эффективной дозы каберголина. Рекомендуется, как минимум 1 раз в месяц, определение концентрации пролактина в плазме крови, так как нормализация его концентрации обычно наступает в течение 2–4 недель после подбора эффективной дозы каберголина.

После отмены каберголина обычно наблюдается рецидив гиперпролактинемии. Однако у некоторых пациенток наблюдается стойкое снижение концентрации пролактина в плазме крови в течение нескольких месяцев. У большинства женщин овуляторные циклы сохраняются в течение, по меньшей мере, 6 месяцев после прекращения терапии.

Применение препарата в особых клинических группах пациентов

У детей и подростков

Безопасность и эффективность применения каберголина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлены в связи с отсутствием клинических данных. Применение препарата Берголак у детей и подростков в возрасте до 16 лет противопоказано.

У пациентов пожилого возраста

В связи с показаниями к применению каберголина, опыт его применения у пациентов пожилого возраста крайне ограничен. Имеющиеся данные не указывают на наличие особого риска. Учитывая снижение функции почек, печени, сердца, а также наличие сопутствующей патологии, подбор дозы у пожилых пациентов следует осуществлять с осторожностью, начиная с самой низкой дозы каберголина в пределах диапазона режима дозирования.

У пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует применять более низкие дозы каберголина (см. раздел «Особые указания»).

В ходе клинических исследований с применением каберголина для предотвращения физиологической лактации (1 мг однократно) и для подавления лактации (по 0,25 мг каждые 12 часов в течение 2 дней) нежелательные реакции отмечались приблизительно у 14 % женщин. При применении каберголина в течение 6 месяцев в дозе 1–2 мг в неделю, разделенной на 2 приема, для лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, частота нежелательных реакций составляла 68 %. Нежелательные реакции возникали, в основном, в течение первых 2 недель терапии и в большинстве случаев исчезали по мере продолжения терапии или через несколько дней после отмены каберголина.

Нежелательные реакции обычно были преходящими, по степени тяжести – слабо или умеренно выраженными и носили дозозависимый характер. По крайней мере однократно в ходе терапии тяжелые нежелательные реакции отмечались у 14 % пациентов, из-за нежелательных реакций лечение было прекращено примерно у 3 % пациентов.

Возможные нежелательные реакции при применении каберголина распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Описание отдельных нежелательных реакций

Расстройства импульсного контроля: патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, склонность к неадекватным тратам или компульсивным покупкам, булимическое переедание и булимия могут возникать у пациентов, получающих терапию агонистами дофаминергических рецепторов, включая каберголин.

Симптомы передозировки (вероятнее всего, симптомы гиперстимуляции дофаминовых рецепторов): тошнота, рвота, диспептические расстройства, ортостатическая артериальная гипотензия, спутанность сознания, психоз, галлюцинации.

При передозировке следует провести вспомогательные мероприятия, направленные на выведение невсосавшегося препарата (промывание желудка) и при необходимости – поддержание артериального давления. Возможно назначение антагонистов дофамина.

Информация о взаимодействии каберголина и других алкалоидов спорыньи отсутствует, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств во время длительной терапии каберголином не рекомендуется.

Поскольку каберголин оказывает терапевтическое действие путем прямой стимуляции дофаминовых рецепторов, его нельзя назначать одновременно с препаратами, действующими как антагонисты дофамина (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид, домперидон, ализаприд и др.), т.к. они могут ослабить действие каберголина, направленное на снижение концентрации пролактина.

Как и другие производные спорыньи, каберголин нельзя применять одновременно с антибиотиками класса макролидов (например эритромицином, джозамицином, тролеандомицином), т.к. это может привести к увеличению системной биодоступности каберголина.

Перед началом терапии каберголином нарушений, связанных с гиперпролактинемией, необходимо провести полное обследование гипофиза.

Перед началом длительной терапии каберголином все пациенты должны пройти обследование сердечно-сосудистой системы, включая эхокардиограмму (с целью исключения бессимптомно протекающих пороков сердца). Кроме того, целесообразно определение СРБ или других маркеров воспаления, рентгенография грудной клетки, исследование функции легких и функции почек.

Как и при применении других производных спорыньи, после длительного приема каберголина у пациентов наблюдались плевральный выпот/плевральный фиброз и вальвулопатия. В некоторых случаях пациенты получали предшествующую терапию эрготониновыми агонистами дофамина. Поэтому каберголин не следует применять у пациентов с имеющимися признаками и/или клиническими симптомами нарушения функции сердца или дыхания, связанными с фиброзными изменениями, или с такими состояниями в анамнезе. Терапию каберголином следует прекратить в случае обнаружения признаков появления или ухудшения регургитации крови, сужения просвета клапанов или утолщения створок клапанов (см. раздел «Противопоказания»).

Было установлено, что скорость оседания эритроцитов возрастает при развитии плеврального выпота или фиброза. В случае обнаружения необъяснимого увеличения скорости оседания эритроцитов рекомендуется выполнить рентгенографическое исследование грудной клетки. В постановке диагноза может помочь определение концентрации креатинина в плазме крови и оценка функции почек. После прекращения приема каберголина у пациентов с наличием плеврального выпота/плеврального фиброза или вальвулопатии отмечалось улучшение симптомов.

Неизвестно, может ли каберголин ухудшать состояние пациентов с признаками регургитации крови. Каберголин не следует применять при выявлении фиброзных поражений клапанного аппарата сердца (см. раздел «Противопоказания»).

Фибротические нарушения могут развиваться бессимптомно. В связи с этим следует регулярно контролировать состояние пациентов, получающих длительную терапию каберголином и обращать особое внимание на следующие симптомы:

• плевро-легочные нарушения, такие как одышка, затруднение дыхания, непроходящий кашель или боль в грудной клетке;

• почечная недостаточность или обструкция сосудов мочеточников или органов брюшной полости, которые могут сопровождаться болью в боковой области живота или поясницы и отеками нижних конечностей, любые припухлости или болезненность при пальпации в области живота, что может свидетельствовать о развитии ретроперитонеального фиброза;

• перикардиальный фиброз и фиброз створок клапанов сердца часто манифестируют сердечной недостаточностью. В связи с этим необходимо исключить фиброз створок клапанов сердца и констриктивный перикардит при появлении симптомов сердечной недостаточности.

Следует регулярно проводить мониторинг состояния пациента на предмет развития фибротических нарушений. Первый раз ЭхоКГ должна быть проведена через 3–6 месяцев после начала терапии. Затем данное исследование необходимо проводить в зависимости от клинической оценки состояния пациента как минимум каждые 6–12 месяцев терапии, уделяя особое внимание симптомам, описанным выше.

Необходимость других методов мониторинга (например физикальное обследование, включающее аускультацию сердца, рентгенографию, компьютерную томографию) оценивается индивидуально для каждого пациента.

Каберголин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Перед началом терапии каберголином следует исключить беременность.

Поскольку беременность может наступить до восстановления менструации, рекомендуется проводить тесты на беременность не реже одного раза в 4 недели в течение периода аменореи, а после восстановления менструации – каждый раз, когда отмечается задержка менструации более чем на 3 дня. Женщинам, желающим избежать беременности, следует использовать барьерные методы контрацепции во время лечения каберголином, а также после отмены препарата до повторения ановуляции. Женщины, у которых наступила беременность, должны находиться под наблюдением врача для своевременного выявления симптомов увеличения гипофиза, поскольку во время беременности возможно увеличение размеров уже существовавших опухолей гипофиза.

Каберголин следует назначать в более низких дозах пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью), которым показана длительная терапия препаратом. При однократном применении такими пациентами дозы 1 мг отмечалось увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация – время») по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с менее выраженной печеночной недостаточностью.

Применение каберголина не рекомендуется у пациентов с нарушением функции почек, в связи с отсутствием клинических данных по его эффективности и безопасности в данной популяции.

Применение каберголина вызывает сонливость. У пациентов с болезнью Паркинсона применение агонистов дофаминовых рецепторов может вызвать внезапное засыпание. В подобных случаях рекомендуется снизить дозу каберголина или прекратить терапию.

С целью выявления признаков расстройств импульсного контроля при длительной терапии каберголином, пациенты должны находиться под регулярным наблюдением. Пациенты или осуществляющие за ними уход люди должны быть проинформированы о возможных расстройствах поведения на фоне терапии. Расстройства импульсного контроля такие, как патологическое пристрастие к азартным играм, повышение либидо и гиперсексуальность, были зарегистрированы у пациентов, получавших терапию агонистами дофаминовых рецепторов, включая каберголин. Эти явления обычно обратимы после уменьшения дозы каберголина или прекращения терапии.

Пациенты, принимающие каберголин, должны воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и другой потенциально опасной деятельности, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки, 0,5 мг.

2, 8, 10 или 30 таблеток во флакон полимерный из полиэтилена высокого давления с крышкой полимерной с контролем первого вскрытия, со вставкой из силикагеля.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

При температуре ниже 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

АО «ВЕРОФАРМ», Российская Федерация

Белгородская обл., г. Белгород, ул. Рабочая, д.14.

Тел.: (4722) 21-32-26; факс: (4722) 21-34-71

АО «ВЕРОФАРМ», Российская Федерация

115088, г. Москва, 2-й Южнопортовый проезд, д. 18, стр. 9, этаж 2.

Тел: +7 (495) 797 57 37

Факс: +7 (495) 792 53 28

E-mail: info@veropharm.ru

https://veropharm.ru

Состав на одну капсулу

Дозировка 10 мг: капсулы мягкие желатиновые коричнево-красного цвета, продолговатой формы с продольным швом.

Содержимое капсул – однородная маслянистая суспензия от желтого до темно-желтого цвета.

Фармакодинамика

Механизм действия

Изотретиноин - стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина). Точный механизм действия изотретиноина еще не выяснен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кроме того, доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.

Клиническая эффективность и безопасность

Гиперкератоз клеток эпителия волосяной луковицы и сальной железы приводит к слущиванию корнеоцитов в проток железы и к закупорке последнего кератином и избытком сального секрета. За этим следует образование комедона и, в ряде случаев, присоединение воспалительного процесса. Изотретиноин подавляет пролиферацию себоцитов и действует на акне, восстанавливая нормальный процесс дифференцировки клеток. Кожное сало - основной субстрат для роста Propionibacterium acnes, поэтому уменьшение образования кожного сала подавляет бактериальную колонизацию протока.

Доклинические данные по безопасности 

Острая токсичность

Острая токсичность при пероральном применении изотретиноина была определена на различных видах животных. Полулетальная доза (LD50) составляет приблизительно 2000 мг/кг у кроликов, приблизительно 3000 мг/кг у мышей и более 4000 мг/кг у крыс.

Хроническая токсичность

Долгосрочное исследование на крысах в течение 2 лет (дозы изотретиноина составляли 2, 8 и 32 мг/кг/сут) выявило частичное выпадение шерсти и повышение уровня триглицеридов в плазме в группах, получавших более высокие дозы. Таким образом, спектр нежелательных явлений изотретиноина у грызунов очень схож со спектром нежелательных явлений витамина А, за исключением массивной кальцификации тканей и органов, наблюдаемой при применении витамина А у крыс. При применении изотретиноина не наблюдалось изменений клеток при применении витамина А.

Все наблюдаемые нежелательные явления синдрома гипервитаминоза А были спонтанно обратимы после отмены изотретиноина. Даже при плохом общем состоянии исследуемых животных в большинстве случаев оно восстанавливалось в течение 1–2 недель.

Тератогенность

Исследования на животных показали, что изотретиноин, как и другие производные витамина А, тератогенен и эмбриотоксичен.

Вследствие тератогенного потенциала изотретиноина его назначение женщинам с детородным потенциалом может иметь терапевтические последствия (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания», «Применение при беременности и в период трудного вскармливания»).

Мутагенность

В исследованиях у животных in vitro или in vivo не было выявлено мутагенных свойств изотретиноина.

Фармакокинетика

Всасывание

Всасывание изотретиноина из желудочно-кишечного тракта варьирует и является линейно зависимым от вводимой дозы в пределах терапевтического диапазона. Абсолютная биодоступность изотретиноина не определялась, поскольку формы выпуска препарата для внутривенного применения у человека нет. Однако экстраполирование данных, полученных в эксперименте на собаках, позволяет предполагать довольно низкую и вариабельную системную биодоступность. Прием изотретиноина с пищей увеличивает биодоступность в 2 раза по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Изотретиноин в значительной степени связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами (99,9 %). Объем распределения изотретиноина у человека не определялся, поскольку лекарственной формы для внутривенного введения не существует. Данных о распределении изотретиноина в тканях у человека недостаточно. Концентрации изотретиноина в эпидермисе в два раза ниже, чем в сыворотке. Концентрации изотретиноина в плазме примерно в 1,7 раз выше концентраций в крови, вследствие плохого проникновения изотретиноина в эритроциты.

Метаболизм

После приема внутрь в плазме обнаруживаются три основных метаболита: 4-оксо­-изотретиноин, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-третиноин. Данные метаболиты обладают биологической активностью, подтвержденной в нескольких тестах in vitro. В клиническом исследовании было показано, что 4-оксо-изотретиноин обеспечивал значимый вклад в активность изотретиноина (уменьшение образования кожного сала, несмотря на отсутствие влияния в отношении плазменных концентраций изотретиноина и третиноина). Обнаружены и менее значимые метаболиты, включающие конъюгаты глюкуронидов. Основным метаболитом является 4-оксо-изотретиноин, плазменные концентрации которого в равновесном состоянии в 2,5 раза выше таковых исходного соединения.

Поскольку изотретиноин и третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) обратимо превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина. Установлено, что 20–30 % дозы изотретиноина метаболизируется путем изомеризации.

В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть энтерогепатическая циркуляция. Исследования метаболизма in vitro показали, что в превращении изотретиноина в 4-оксо-изотретиноин и третиноин участвуют несколько ферментов системы цитохрома Р450 (СYР). По-видимому, ни одна из изоформ при этом не играет доминирующей роли. Изотретиноин и его метаболиты не оказывают существенного влияния на активность ферментов системы СYР.

Выведение

После приема внутрь радиоактивно меченного изотретиноина в моче и кале обнаруживается примерно одинаковое количество. Период полувыведения терминальной фазы для неизмененного препарата у пациентов с акне составляет в среднем 19 часов после перорального приема изотретиноина. Период полувыведения терминальной фазы для 4-оксо­изотретиноина больше и равняется в среднем 29 часам.

Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приема изотретиноина.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Поскольку изотретиноин противопоказан при нарушении функции печени, данные о фармакокинетике препарата у этой группы пациентов ограничены.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью плазменный клиренс изотретиноина или 4-оксо­изотретиноина не снижается значительно.

• Тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов)

• Акне, не поддающиеся другим видам терапии

• Повышенная чувствительность к изотретиноину или любому из вспомогательных веществ в составе лекарственного препарата, в том числе сое и арахису в анамнезе.

• Печеночная недостаточность

• Гипервитаминоз А

• Сопутствующая терапия тетрациклинами

• Детский возраст до 12 лет

• Выраженная гиперлипидемия

• Беременность

• Период грудного вскармливания

• Женщины с детородным потенциалом, если только состояние женщины не удовлетворяет всем критериям Программы по предотвращению беременности 

• Депрессия в анамнезе

• Сахарный диабет

• Ожирение

• Нарушение липидного обмена

• Алкоголизм

Внутрь. Во время еды, 1–2 раза в день.

Терапию изотретиноином должны назначать или контролировать врачи, имеющие опыт применения системных ретиноидов для терапии тяжелых форм акне и полное понимание рисков, связанных с терапией изотретиноином, а также требований по мониторингу.

Пациенты детского возраста

Изотретиноин не следует использовать для терапии препубертатных акне. Применение препарата не рекомендуется у детей младше 12 лет, поскольку данные об эффективности и безопасности у данной группы пациентов отсутствуют.

Взрослые пациенты, подростки и пациенты пожилого возраста

Лечение изотретиноином следует начинать с дозы 0.5 мг/кг в сутки. Терапевтическая эффективность изотретиноина и некоторые его побочные действия зависят от дозы и варьируют у разных пациентов. Это диктует необходимость индивидуального подбора дозы в ходе лечения. У большинства пациентов доза колеблется от 0.5 до 1.0 мг/кг массы тела в сутки.

Частота долгосрочной ремиссии и рецидивов более тесно связаны с общей курсовой дозой, чем с длительностью терапии или суточной дозой. Курсовая доза, превышающая 120–150 мг/кг (на курс лечения) не обладает существенным дополнительным преимуществом.

Продолжительность терапии у конкретных пациентов меняется в зависимости от суточной дозы. Полной ремиссии акне обычно удается добиться за 16–24 недели лечения. У большинства пациентов акне полностью исчезают после однократного курса лечения. При явном рецидиве показан повторный курс лечения препаратом Верокутан в той же суточной и курсовой дозе, как и первый. Поскольку улучшение может продолжаться вплоть до 8 недель после отмены препарата, повторный курс следует назначать не раньше окончания этого срока.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью лечение изотретиноином следует начинать с меньшей дозы (например, 10 мг/сутки) и далее увеличивать до 1 мг/кг/сутки или максимально переносимой (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с непереносимостью

Резюме профиля безопасности

Некоторые побочные действия, связанные с применением изотретиноина, зависят от дозы. Обычно побочные действия в целом носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться и после прекращения лечения. Наиболее частыми симптомами, о которых сообщалось в качестве побочных действий при применении изотретиноина, были: сухость кожи, слизистых оболочек, например губ (хейлит), носовой полости (кровотечения) и глаз (конъюнктивит).

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований (824 пациента) и пострегистрационного применения, представлены ниже согласно классам систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация:
очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 но <1/10), нечасто (≥1/1000 но <1/100), редко (≥1/10000 но <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В рамках каждой категории частоты и класса систем органов нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии: очень редко - бактериальные инфекции (кожи и слизистых оболочек), вызванные грамположительными возбудителями.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, тромбоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов; часто - нейтропения; очень редко - лимфоаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции, гиперчувствительность, кожные аллергические реакции.

Нарушения метаболизма и питания: очень редко - сахарный диабет, гиперурикемия.

Психические нарушения: редко - депрессия, усиление депрессии, склонность к агрессии, тревожность, перепады настроения; очень редко - суицид, суицидальные попытки, суицидальное поведение, психотическое расстройство, аномальное поведение.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; очень редко -доброкачественная внутричерепная гипертензия, судороги, сонливость, головокружение. 

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - блефарит, конъюнктивит, сухость глаз, раздражение глаз; очень редко - отек диска зрительного нерва (как признак доброкачественной внутричерепной гипертензии), катаракта, цветоаномалия (нарушение цветовосприятия), непереносимость контактных линз, помутнение роговицы, нарушение сумеречного зрения, кератит, светобоязнь, нарушение зрения, размытость зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: очень редко - нарушение слуха.

Нарушения со стороны сосудов: очень редко - васкулит (например, гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - назофарингит, носовое кровотечение, сухость слизистой оболочки носовой полости; очень редко - бронхоспазм (особенно у пациентов с астмой), дисфония.

Желудочно-кишечные нарушения: очень редко - воспалительное заболевание кишечника, колит, илеит, панкреатит, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая диарея, тошнота, сухость в горле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко - гепатит.

Нарушения со стороны кoжи и подкожных тканей: очень часто - зуд, эритематозная сыпь, дерматит, хейлит, сухость кожи, локализованная эксфолиация, хрупкость кожи (риск повреждения от трения); редко - алопеция; очень редко - фульминантные формы акне, обострение акне, эритема (на лице), экзантема, нарушения со стороны волос, гирсутизм, дистрофия ногтей, паронихия, реакции светочувствительности, пиогенная гранулема, гиперпигментация кожи, повышенная потливость; неизвестно - мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боль в спине (особенно у детей и подростков); очень редко - артрит, кальциноз (кальцификация сухожилий и связок), преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, экзостоз (гиперостоз), снижение плотности костей, тендинит; неизвестно – рабдомиолиз, сакроилеит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гломерулонефрит; неизвестно - уретрит.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно - сексуальная дисфункция (включая эректильную дисфункцию и снижение либидо), гинекомастия, вульвовагинальная сухость.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень редко - разрастание грануляционной ткани, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение показателя триглицеридов в крови, снижение показателя липопротеидов высокой плотности; часто -увеличение показателя холестерина в крови, увеличение показателя глюкозы в крови, гематурия, протеинурия; очень редко - повышение активности креатинфосфокиназы в крови.

Изотретиноин является производным витамина А. Несмотря на низкую острую токсичность изотретиноина, признаки гипервитаминоза А могут возникнуть при его случайной передозировке. Проявления острой токсичности витамина А включают тяжелую головную боль, тошноту или рвоту, сонливость, раздражительность и зуд. Признаки и симптомы случайной или намеренной передозировки изотретиноина, вероятно, будут схожими. Ожидается, что данные симптомы будут обратимы и разрешатся без необходимости проведения терапии.

Не следует применять одновременно витамин А и изотретиноин в связи с риском развития гипервитаминоза А.

При одновременном применении тетрациклинов и изотретиноина наблюдались случаи доброкачественной внутричерепной гипертензии («псевдоопухоль головного мозга»). Таким образом следует избегать применения тетрациклинов одновременно с изотретиноином (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Следует избегать одновременного применения с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне из-за возможного усиления местного раздражения (см. раздел «Особые указания»).

Тератогенные эффекты

Изотретиноин является мощным тератогеном, часто вызывающим тяжелые и угрожающие жизни врожденные пороки у человека.

Изотретиноин строго противопоказан:

- беременным женщинам;

- женщинам с детородным потенциалом, если только состояние женщины не удовлетворяет всем критериям Программы по предотвращению беременности.

Программа по предотвращению беременности 

Изотретиноин - препарат с ТЕРАТОГЕННЫМ действием.

Изотретиноин противопоказан женщинам детородного потенциала, если только состояние женщины не удовлетворяет всем нижеперечисленным критериям Программы по предотвращению беременности:

• тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов), акне, не поддающиеся другим видам терапии (см. раздел «Показания к применению»);

• возможность возникновения беременности должна быть оценена для всех пациенток;

• пациентка должна понимать тератогенный риск;

• пациентка должна понимать необходимость обязательного посещения врача каждый месяц;

• пациентка должна понимать и непрерывно использовать эффективные методы контрацепции в течение одного месяца до лечения изотретиноином, во время лечения и в течение месяца после его окончания. Необходимо использовать, как минимум, один высокоэффективный способ контрацепции (т.е. способ контрацепции, который не зависит от пользователя) или 2 различных способа контрацепции одновременно (которые зависят от пользователя);

• при выборе способа контрацепции в каждом отдельном случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства, с вовлечением пациентки в обсуждение с целью гарантии ее обязательств и использования выбранного способа контрацепции;

• даже в случае аменореи необходимо следовать всем рекомендациям по эффективной контрацепции;

• пациентка должна быть информирована и понимать потенциальные последствия беременности и необходимость срочной консультации в случаях, когда существует риск возникновения беременности или она может быть беременна;

• пациентка понимает необходимость и дает согласие на прохождение регулярных тестов на беременность до начала терапии, предпочтительно ежемесячно во время терапии и через 1 месяц после завершения терапии;

• пациентка подтверждает понимание рисков и необходимых мер предосторожности, связанных с применением изотретиноина.

Данные условия также касаются женщин, которые на данный момент не ведут половую жизнь, если только врач не считает, что есть веские причины, указывающие на отсутствие риска возникновения беременности.

Врач должен быть уверен, что:

• пациентка соответствует всем вышеперечисленным условиям по предотвращению беременности, включая подтверждение, что она имеет надлежащий уровень понимания;

• пациентка ознакомлена с вышеперечисленными условиями;

• пациентка понимает необходимость постоянного и правильного использования одного высокоэффективного способа контрацепции (т.е. способа контрацепции, который не зависит от пользователя) или 2 различных способов контрацепции одновременно (которые зависят от пользователя), как минимум, в течение одного месяца до начала лечения изотретиноином, во время лечения и, как минимум, в течение месяца после его окончания;

• получен отрицательный результат теста на беременность до начала приема препарата, во время терапии и через месяц после окончания терапии; даты и результаты проведения теста на беременность должны быть задокументированы.

В случае возникновения беременности у пациентки, получающей изотретиноин, лечение следует прекратить, а пациентка должна быть направлена к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии для проведения оценки и получения рекомендаций. Если беременность возникла после прекращения лечения, риск тяжелых и серьезных пороков развития плода сохраняется до тех пор, пока препарат не будет полностью выведен из организма, что происходит через 1 месяц после окончания терапии. 

Контрацепция

Пациенткам должна быть предоставлена полная информация в отношении предотвращения беременности и предоставлены рекомендации для пациенток, которые не используют эффективные способы контрацепции. Если лечащий врач не может предоставить такую информацию, пациентку следует направить к другому врачу соответствующей специализации и квалификации.

Минимальное требование - использование одного высокоэффективного способа контрацепции (т.е. способа контрацепции, который не зависит от пользователя) или 2 различных способов контрацепции одновременно (которые зависят от пользователя) в течение, как минимум, одного месяца до начала лечения изотретиноином, во время лечения и, как минимум, в течение месяца после его окончания, даже у пациенток с аменореей. При выборе способа контрацепции в каждом отдельном случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства, вовлекая пациентку в обсуждение для гарантии ее обязательств и использования выбранного способа контрацепции.

Тест на беременность

В соответствии с локальной практикой тест на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл следует проводить под руководством медицинского специалиста согласно следующим рекомендациям.

До начала терапии

Тест на беременность следует проводить, как минимум, через 1 месяц после начала контрацепции и в кратчайшие сроки (предпочтительно несколько дней) перед первичным назначением препарата. Тест на беременность следует проводить под руководством медицинского специалиста. Данный тест позволяет убедиться, что пациентка не беременна перед началом приема изотретиноина.

Во время терапии

Пациентка должна посещать врача регулярно, предпочтительно ежемесячно. Необходимость ежемесячного тестирования на беременность определяется в соответствии с локальной практикой и с учетом сексуальной активности, предшествующих нарушений менструального цикла (аномальные менструации, отсутствие очередной менструации, аменорея) и способа контрацепции. При наличии показаний тест на беременность проводится в день визита или за три дня до визита к врачу.

Окончание терапии

Через месяц после окончания терапии проводится заключительный тест для исключения беременности.

Рецепт и отпуск препарата

Рецепт на препарат Верокутан женщине детородного потенциала должен быть выписан предпочтительно на 30 дней лечения с целью обеспечения регулярного наблюдения, включая тесты на беременность и мониторинг. Тест на беременность, выписку рецепта и получение препарата желательно проводить в один день.

Выдачу препарата Верокутан в аптеке следует осуществлять в тот же день и в течение не более 7 дней с даты выписки рецепта.

Ежемесячные визиты позволят осуществлять регулярное тестирование на беременность и мониторинг, позволят убедиться, что пациентка не беременна перед началом следующего цикла приема препарата.

Пациентам мужского пола

Существующие данные свидетельствуют о том, что экспозиция препарата, поступившего из семени и семенной жидкости мужчин, принимающих препарат Верокутан, не достаточна для проявления тератогенных эффектов у женщин.

Препарат нельзя передавать другим лицам, особенно женщинам.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты должны быть проинформированы о запрете передавать препарат Верокутан другим лицам и утилизировать неиспользованные капсулы согласно локальным рекомендациям.

Во избежание случайного воздействия препарата на плод (в случае беременности реципиента при трансфузии), нельзя брать донорскую кровь у пациентов, которые получают или получали за месяц до этого изотретиноин.

Врач должен предоставлять полную информацию о тератогенном риске и строгом соблюдении мер по предохранению от беременности согласно Программе по предотвращению беременности как мужчинам, так и женщинам.

Образовательные материалы

Чтобы помочь врачам, фармацевтам и пациентам избежать риска воздействия изотретиноина на плод, компания-производитель создала образовательные материалы, направленные на предупреждение тератогенного воздействия препарата, предоставление рекомендации в отношении контрацепции до начала терапии и руководства по необходимости тестирования на беременность. С материалами можно ознакомиться на сайте компании.

Психические нарушения

У пациентов, получавших изотретиноин, отмечались депрессия, усиление депрессии, тревожность, склонность к агрессии, перепады настроения, психотические симптомы, очень редко - суицидальное поведение, суицидальные попытки, суицид (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов с депрессией в анамнезе и наблюдать всех пациентов на предмет признаков депрессии в ходе лечения препаратом, при необходимости направляя их к соответствующему специалисту. Однако отмена изотретиноина может не приводить к исчезновению симптомов и может потребоваться дальнейшее наблюдение и лечение у соответствующего специалиста. Осведомленность родственников или друзей может быть полезна для определения ухудшения ментального здоровья.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

В редких случаях в начале терапии отмечается обострение акне, которое обычно проходит в течение 7–10 дней без коррекции дозы препарата.

Следует ограничивать воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей. При необходимости следует использовать солнцезащитный крем с высоким значением защитного фактора не менее 15 SPF (sun protection factor).

Следует избегать проведения глубокой химической дермоабразии и лечения лазером у пациентов, получающих изотретиноин, а также в течение 5–6 месяцев после окончания лечения из-за возможности усиленного рубцевания в атипичных местах и (реже) возникновения поствоспалительной гипер- и гипопигментации. В ходе лечения изотретиноином и в течение, как минимум, 6 месяцев после него нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслойки эпидермиса.

Следует избегать одновременного применения изотретиноина с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне из-за возможного усиления местного раздражения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациентам, получающим изотретиноин, рекомендуется использовать увлажняющие мазь или крем для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи и слизистых с начала терапии, поскольку вероятно, что при применении изотретиноина будет возникать сухость кожи и губ.

В ходе постмаркетингового наблюдения при применении изотретиноина описаны случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса­Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Данные явления может быть сложно отличить от других реакций со стороны кожи, возникающих при применении изотретиноина (см. раздел «Побочное действие»). Следует проинформировать пациентов о признаках и симптомах и тщательно мониторировать пациентов на предмет тяжелых реакций со стороны кожи. При подозрении на тяжелую реакцию со стороны кожи применение изотретиноина следует прекратить.

Аллергические реакции

Анафилактические реакции отмечались редко, в некоторых случаях они возникали только после предшествующего наружного применения ретиноидов. Аллергические реакции со стороны кожи отмечались в редких случаях. Наблюдались серьезные случаи аллергического васкулита, часто одновременно с пурпурой (гематомы и красные пятна) на конечностях и вне кожи. Тяжелые аллергические реакции диктуют необходимость отмены препарата и тщательного наблюдения за пациентом.

Нарушения со стороны органа зрения

Сухость конъюнктивы, помутнения роговицы, нарушение сумеречного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. Были получены сообщения о развитии сухости глаз, не разрешающейся после прекращения терапии. При сухости слизистой оболочки глаз можно использовать аппликации увлажняющей глазной мази или препарата искусственной слезы. При непереносимости контактных линз на время терапии следует использовать очки.

При применении препарата наблюдалось нарушение сумеречного зрения, возникновение данного явления у некоторых пациентов было внезапным (см. раздел «Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами»). Пациентов, предъявляющих жалобы на зрение, следует направлять к офтальмологу и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены изотретиноина.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани 

На фоне приема изотретиноина отмечались артралгия и миалгия, увеличение активности КФК сыворотки крови, особенно у пациентов, которые испытывают интенсивные физические нагрузки (см. раздел «Побочное действие»). В некоторых случаях данные явления могут прогрессировать до потенциально угрожающего жизни рабдомиолиза.

Через несколько лет после применения изотретиноина для лечения дискератозов в очень высоких дозах развивались костные изменения, в том числе преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, гиперостоз, кальцификация связок и сухожилий. Уровень дозы, длительность терапии, общая курсовая доза у таких пациентов обычно значительно превосходили таковые, рекомендованные для терапии акне.

При применении изотретиноина были получены сообщения о развитии сакроилеита. У пациентов с клиническими признаками сакроилеита следует провести дифференциальную диагностику с другими причинами болей в спине, для этого может потребоваться проведение дополнительных исследований, включая методы визуализации, такие как магнитно-резонансная томография. В случаях, о которых сообщалось в пострегистрационном периоде, состояние пациентов с сакроилеитом улучшалось после прекращения приема изотретиноина и проведения соответствующего лечения.

Доброкачественная внутричерепная гипертензия

Описаны случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии, в некоторых случаях при одновременном применении с тетрациклинами (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Признаки и симптомы доброкачественной внутричерепной гипертензии включают головную боль, тошноту и рвоту, нарушения зрения и отек диска зрительного нерва. У таких пациентов следует немедленно отменить изотретиноин.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Рекомендуется контролировать ферменты печени до лечения, через 1 месяц после его начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Отмечено транзиторное и обратимое увеличение печеночных трансаминаз. В большинстве случаев увеличение было в пределах нормальных значений и показатели возвращались к исходному уровню во время терапии. Однако, в случае устойчивого клинически значимого увеличения показателей печеночных трансаминаз, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность и нарушение функции почек не оказывают влияния на фармакокинетику изотретиноина. Таким образом, изотретиноин можно применять у пациентов с почечной недостаточностью. Однако, у таких пациентов лечение изотретиноином рекомендуется начинать с меньшей дозы и далее увеличивать до максимально переносимой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Метаболизм липидов

Следует определять концентрацию липидов в сыворотке натощак до лечения, через 1 месяц после начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Обычно концентрации липидов нормализуются после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты.

Применение изотретиноина было связано с увеличением концентрации триглицеридов в плазме крови. При невозможности контроля гипертриглицеридемии на приемлемом уровне или симптомах панкреатита изотретиноин следует отменить (см. раздел «Побочное действие»). Увеличение концентрации триглицеридов свыше 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно с летальным исходом.

Желудочно-кишечные нарушения

При терапии изотретиноином отмечалось возникновение воспалительного заболевания кишечника (включая регионарный илеит) у пациентов без нарушений со стороны кишечника в анамнезе. У пациентов с тяжелой (геморрагической) диареей необходимо немедленно отменить изотретиноин.

Пациенты из группы высокого риска

Пациентам из группы высокого риска (с сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом или нарушениями липидного обмена) при лечении изотретиноином может потребоваться более частый лабораторный контроль концентрации глюкозы и/или липидов в сыворотке крови. При применении изотретиноина отмечалось повышение показателей сахара в крови натощак, были впервые диагностированы случаи диабета.

Утилизация неиспользованного препарата/препарата с истекшим сроком годности 

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Верокутан с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат (метилпарабен), пропилпарагидроксибензоат (пропилпарабен). Эти вещества при приеме внутрь могут вызвать аллергические реакции (в том числе, отстроченные).

Препарат Верокутан может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

В ходе терапии изотретиноином наблюдалось нарушение сумеречного зрения, которое в редких случаях сохраняется и после окончания терапии (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Поскольку возникновение данного явления у некоторых пациентов было внезапным, пациентов следует информировать о возможности этого состояния, рекомендуя им соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами.

Хотя сонливость, головокружение и нарушение зрения наблюдались очень редко, пациенты должны быть предупреждены о том, что при возникновении данных явлений не следует управлять транспортными средствами, механизмами или выполнять действия, в ходе которых возникает риск как для самого пациента, так и для других лиц.

Капсулы, 10 мг.

10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки полимерной трехслойной, состоящей из композиции поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилдихлорид и фольги алюминиевой печатной лакированной.

3 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Отпускается по рецепту.

АО «ВЕРОФАРМ», Российская Федерация

Белгородская обл., г. Белгород, ул. Рабочая, д.14.

Тел.: (4722) 21-32-26; факс: (4722) 21-34-71. 

АО «ВЕРОФАРМ»

Российская Федерация, 115088, г. Москва, 2-й Южнопортовый проезд, д. 18, стр. 9, этаж 2.

Тел.: +7 (495) 797-57-37

Факс: +7 (495) 792-53-28

Электронная почта: info@veropharm.ru

Состав на одну капсулу

Дозировка 20 мг: капсулы мягкие желатиновые двухцветные: одна половина коричнево-красного цвета, другая половина белого с желтоватым оттенком цвета, продолговатой формы с продольным швом.

Содержимое капсул – однородная маслянистая суспензия от желтого до темно-желтого цвета.

Фармакодинамика

Механизм действия

Изотретиноин - стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина).
Точный механизм действия изотретиноина еще не выяснен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кроме того, доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.

Клиническая эффективность и безопасность

Гиперкератоз клеток эпителия волосяной луковицы и сальной железы приводит к
 слущиванию корнеоцитов в проток железы и к закупорке последнего кератином и избытком сального секрета. За этим следует образование комедона и, в ряде случаев, присоединение воспалительного процесса. Изотретиноин подавляет пролиферацию себоцитов и действует на акне, восстанавливая нормальный процесс дифференцировки клеток. Кожное сало - основной субстрат для роста Propionibacterium acnes, поэтому уменьшение образования кожного сала подавляет бактериальную колонизацию протока.

Доклинические данные по безопасности 

Острая токсичность

Острая токсичность при пероральном применении изотретиноина была определена на различных видах животных. Полулетальная доза (LD50) составляет приблизительно 2000 мг/кг у кроликов, приблизительно 3000 мг/кг у мышей и более 4000 мг/кг у крыс.

Хроническая токсичность

Долгосрочное исследование на крысах в течение 2 лет (дозы изотретиноина составляли 2, 8 и 32 мг/кг/сут) выявило частичное выпадение шерсти и повышение уровня триглицеридов в плазме в группах, получавших более высокие дозы. Таким образом, спектр нежелательных явлений изотретиноина у грызунов очень схож со спектром нежелательных явлений витамина А, за исключением массивной кальцификации тканей и органов, наблюдаемой при применении витамина А у крыс. При применении изотретиноина не наблюдалось изменений клеток при применении витамина А.

Все наблюдаемые нежелательные явления синдрома гипервитаминоза А были спонтанно обратимы после отмены изотретиноина. Даже при плохом общем состоянии исследуемых животных в большинстве случаев оно восстанавливалось в течение 1–2 недель.

Тератогенность

Исследования на животных показали, что изотретиноин, как и другие производные витамина А, тератогенен и эмбриотоксичен.

Вследствие тератогенного потенциала изотретиноина его назначение женщинам с детородным потенциалом может иметь терапевтические последствия (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания», «Применение при беременности и в период трудного вскармливания»).

Мутагенность

В исследованиях у животных in vitro или in vivo не было выявлено мутагенных свойств изотретиноина.

Фармакокинетика

Всасывание

Всасывание изотретиноина из желудочно-кишечного тракта варьирует и является линейно зависимым от вводимой дозы в пределах терапевтического диапазона. Абсолютная биодоступность изотретиноина не определялась, поскольку формы выпуска препарата для внутривенного применения у человека нет. Однако экстраполирование данных, полученных в эксперименте на собаках, позволяет предполагать довольно низкую и вариабельную системную биодоступность. Прием изотретиноина с пищей увеличивает биодоступность в 2 раза по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Изотретиноин в значительной степени связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами (99,9 %). Объем распределения изотретиноина у человека не определялся, поскольку лекарственной формы для внутривенного введения не существует. Данных о распределении изотретиноина в тканях у человека недостаточно. Концентрации изотретиноина в эпидермисе в два раза ниже, чем в сыворотке. Концентрации изотретиноина в плазме примерно в 1,7 раз выше концентраций в крови, вследствие плохого проникновения изотретиноина в эритроциты.

Метаболизм

После приема внутрь в плазме обнаруживаются три основных метаболита: 4-оксо­изотретиноин, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-третиноин. Данные метаболиты обладают биологической активностью, подтвержденной в нескольких тестах in vitro. В клиническом исследовании было показано, что 4-оксо-изотретиноин обеспечивал значимый вклад в активность изотретиноина (уменьшение образования кожного сала, несмотря на отсутствие влияния в отношении плазменных концентраций изотретиноина и третиноина). Обнаружены и менее значимые метаболиты, включающие конъюгаты глюкуронидов. Основным метаболитом является 4-оксо-изотретиноин, плазменные концентрации которого в равновесном состоянии в 2,5 раза выше таковых исходного соединения.

Поскольку изотретиноин и третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) обратимо превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина. Установлено, что 20–30 % дозы изотретиноина метаболизируется путем изомеризации.

В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть энтерогепатическая циркуляция. Исследования метаболизма in vitro показали, что в превращении изотретиноина в 4-оксо-изотретиноин и третиноин участвуют несколько ферментов системы цитохрома Р450 (СYР). По-видимому, ни одна из изоформ при этом не играет доминирующей роли. Изотретиноин и его метаболиты не оказывают существенного влияния на активность ферментов системы СYР.

Выведение

После приема внутрь радиоактивно меченного изотретиноина в моче и кале обнаруживается примерно одинаковое количество. Период полувыведения терминальной фазы для неизмененного препарата у пациентов с акне составляет в среднем 19 часов после перорального приема изотретиноина. Период полувыведения терминальной фазы для 4-оксо­изотретиноина больше и равняется в среднем 29 часам.

Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приема изотретиноина.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Поскольку изотретиноин противопоказан при нарушении функции печени, данные о фармакокинетике препарата у этой группы пациентов ограничены.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью плазменный клиренс изотретиноина или 4-оксо­изотретиноина не снижается значительно.

• Тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов)

• Акне, не поддающиеся другим видам терапии

• Повышенная чувствительность к изотретиноину или любому из вспомогательных веществ в составе лекарственного препарата, в том числе сое и арахису в анамнезе.

• Печеночная недостаточность

• Гипервитаминоз А

• Сопутствующая терапия тетрациклинами

• Детский возраст до 12 лет

• Выраженная гиперлипидемия

• Беременность

• Период грудного вскармливания

• Женщины с детородным потенциалом, если только состояние женщины не удовлетворяет всем критериям Программы по предотвращению беременности 

• Депрессия в анамнезе

• Сахарный диабет

• Ожирение

• Нарушение липидного обмена

• Алкоголизм

Внутрь. Во время еды, 1–2 раза в день.

Терапию изотретиноином должны назначать или контролировать врачи, имеющие опыт применения системных ретиноидов для терапии тяжелых форм акне и полное понимание рисков, связанных с терапией изотретиноином, а также требований по мониторингу.

Пациенты детского возраста

Изотретиноин не следует использовать для терапии препубертатных акне. Применение препарата не рекомендуется у детей младше 12 лет, поскольку данные об эффективности и безопасности у данной группы пациентов отсутствуют.

Взрослые пациенты, подростки и пациенты пожилого возраста

Лечение изотретиноином следует начинать с дозы 0.5 мг/кг в сутки. Терапевтическая эффективность изотретиноина и некоторые его побочные действия зависят от дозы и варьируют у разных пациентов. Это диктует необходимость индивидуального подбора дозы в ходе лечения. У большинства пациентов доза колеблется от 0.5 до 1.0 мг/кг массы тела в сутки.

Частота долгосрочной ремиссии и рецидивов более тесно связаны с общей курсовой дозой, чем с длительностью терапии или суточной дозой. Курсовая доза, превышающая 120–150 мг/кг (на курс лечения) не обладает существенным дополнительным преимуществом.

Продолжительность терапии у конкретных пациентов меняется в зависимости от суточной дозы. Полной ремиссии акне обычно удается добиться за 16–24 недели лечения.
У большинства пациентов акне полностью исчезают после однократного курса лечения. При явном рецидиве показан повторный курс лечения препаратом Верокутан в той же суточной и курсовой дозе, как и первый. Поскольку улучшение может продолжаться вплоть до 8 недель после отмены препарата, повторный курс следует назначать не раньше окончания этого срока.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью лечение изотретиноином следует начинать с меньшей дозы (например, 10 мг/сутки) и далее увеличивать до 1 мг/кг/сутки или максимально переносимой (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с непереносимостью

Резюме профиля безопасности

Некоторые побочные действия, связанные с применением изотретиноина, зависят от дозы. Обычно побочные действия в целом носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться и после прекращения лечения. Наиболее частыми симптомами, о которых сообщалось в качестве побочных действий при применении изотретиноина, были: сухость кожи, слизистых оболочек, например губ (хейлит), носовой полости (кровотечения) и глаз (конъюнктивит).

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований (824 пациента) и пострегистрационного применения, представлены ниже согласно классам систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация:
очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 но <1/10), нечасто (≥1/1000 но <1/100), редко (≥1/10000 но <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В рамках каждой категории частоты и класса систем органов нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии: очень редко - бактериальные инфекции (кожи и слизистых оболочек), вызванные грамположительными возбудителями.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, тромбоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов; часто - нейтропения; очень редко - лимфоаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции, гиперчувствительность, кожные аллергические реакции.

Нарушения метаболизма и питания: очень редко - сахарный диабет, гиперурикемия.

Психические нарушения: редко - депрессия, усиление депрессии, склонность к агрессии, тревожность, перепады настроения; очень редко - суицид, суицидальные попытки, суицидальное поведение, психотическое расстройство, аномальное поведение.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; очень редко -доброкачественная внутричерепная гипертензия, судороги, сонливость, головокружение. 

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - блефарит, конъюнктивит, сухость глаз, раздражение глаз; очень редко - отек диска зрительного нерва (как признак доброкачественной внутричерепной гипертензии), катаракта, цветоаномалия (нарушение цветовосприятия), непереносимость контактных линз, помутнение роговицы, нарушение сумеречного зрения, кератит, светобоязнь, нарушение зрения, размытость зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: очень редко - нарушение слуха.

Нарушения со стороны сосудов: очень редко - васкулит (например, гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - назофарингит, носовое кровотечение, сухость слизистой оболочки носовой полости; очень редко - бронхоспазм (особенно у пациентов с астмой), дисфония.

Желудочно-кишечные нарушения: очень редко - воспалительное заболевание кишечника, колит, илеит, панкреатит, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая диарея, тошнота, сухость в горле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко - гепатит.

Нарушения со стороны кoжи и подкожных тканей: очень часто - зуд, эритематозная сыпь, дерматит, хейлит, сухость кожи, локализованная эксфолиация, хрупкость кожи (риск повреждения от трения); редко - алопеция; очень редко - фульминантные формы акне, обострение акне, эритема (на лице), экзантема, нарушения со стороны волос, гирсутизм, дистрофия ногтей, паронихия, реакции светочувствительности, пиогенная гранулема, гиперпигментация кожи, повышенная потливость; неизвестно - мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боль в спине (особенно у детей и подростков); очень редко - артрит, кальциноз (кальцификация сухожилий и связок), преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, экзостоз (гиперостоз), снижение плотности костей, тендинит; неизвестно – рабдомиолиз, сакроилеит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гломерулонефрит; неизвестно - уретрит.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно - сексуальная дисфункция (включая эректильную дисфункцию и снижение либидо), гинекомастия, вульвовагинальная сухость.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень редко - разрастание грануляционной ткани, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение показателя триглицеридов в крови, снижение показателя липопротеидов высокой плотности; часто -увеличение показателя холестерина в крови, увеличение показателя глюкозы в крови, гематурия, протеинурия; очень редко - повышение активности креатинфосфокиназы в крови.

Изотретиноин является производным витамина А. Несмотря на низкую острую токсичность изотретиноина, признаки гипервитаминоза А могут возникнуть при его случайной передозировке. Проявления острой токсичности витамина А включают тяжелую головную боль, тошноту или рвоту, сонливость, раздражительность и зуд. Признаки и симптомы случайной или намеренной передозировки изотретиноина, вероятно, будут схожими. Ожидается, что данные симптомы будут обратимы и разрешатся без необходимости проведения терапии.

Не следует применять одновременно витамин А и изотретиноин в связи с риском развития гипервитаминоза А.

При одновременном применении тетрациклинов и изотретиноина наблюдались случаи доброкачественной внутричерепной гипертензии («псевдоопухоль головного мозга»). Таким образом следует избегать применения тетрациклинов одновременно с изотретиноином (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Следует избегать одновременного применения с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне из-за возможного усиления местного раздражения (см. раздел «Особые указания»).

Тератогенные эффекты

Изотретиноин является мощным тератогеном, часто вызывающим тяжелые и угрожающие жизни врожденные пороки у человека.

Изотретиноин строго противопоказан:

- беременным женщинам;

- женщинам с детородным потенциалом, если только состояние женщины не удовлетворяет всем критериям Программы по предотвращению беременности.

Программа по предотвращению беременности 

Изотретиноин - препарат с ТЕРАТОГЕННЫМ действием.

Изотретиноин противопоказан женщинам детородного потенциала, если только состояние женщины не удовлетворяет всем нижеперечисленным критериям Программы по предотвращению беременности:

• тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов), акне, не поддающиеся другим видам терапии (см. раздел «Показания к применению»);

• возможность возникновения беременности должна быть оценена для всех пациенток;

• пациентка должна понимать тератогенный риск;

• пациентка должна понимать необходимость обязательного посещения врача каждый месяц;

• пациентка должна понимать и непрерывно использовать эффективные методы контрацепции в течение одного месяца до лечения изотретиноином, во время лечения и в течение месяца после его окончания. Необходимо использовать, как минимум, один высокоэффективный способ контрацепции (т.е. способ контрацепции, который не зависит от пользователя) или 2 различных способа контрацепции одновременно (которые зависят от пользователя);

• при выборе способа контрацепции в каждом отдельном случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства, с вовлечением пациентки в обсуждение с целью гарантии ее обязательств и использования выбранного способа контрацепции;

• даже в случае аменореи необходимо следовать всем рекомендациям по эффективной контрацепции;

• пациентка должна быть информирована и понимать потенциальные последствия беременности и необходимость срочной консультации в случаях, когда существует риск возникновения беременности или она может быть беременна;

• пациентка понимает необходимость и дает согласие на прохождение регулярных тестов на беременность до начала терапии, предпочтительно ежемесячно во время терапии и через 1 месяц после завершения терапии;

• пациентка подтверждает понимание рисков и необходимых мер предосторожности, связанных с применением изотретиноина.

Данные условия также касаются женщин, которые на данный момент не ведут половую жизнь, если только врач не считает, что есть веские причины, указывающие на отсутствие риска возникновения беременности.

Врач должен быть уверен, что:

• пациентка соответствует всем вышеперечисленным условиям по предотвращению беременности, включая подтверждение, что она имеет надлежащий уровень понимания;

• пациентка ознакомлена с вышеперечисленными условиями;

• пациентка понимает необходимость постоянного и правильного использования одного высокоэффективного способа контрацепции (т.е. способа контрацепции, который не зависит от пользователя) или 2 различных способов контрацепции одновременно (которые зависят от пользователя), как минимум, в течение одного месяца до начала лечения изотретиноином, во время лечения и, как минимум, в течение месяца после его окончания;

• получен отрицательный результат теста на беременность до начала приема препарата, во время терапии и через месяц после окончания терапии; даты и результаты проведения теста на беременность должны быть задокументированы.

В случае возникновения беременности у пациентки, получающей изотретиноин, лечение следует прекратить, а пациентка должна быть направлена к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии для проведения оценки и получения рекомендаций. Если беременность возникла после прекращения лечения, риск тяжелых и серьезных пороков развития плода сохраняется до тех пор, пока препарат не будет полностью выведен из организма, что происходит через 1 месяц после окончания терапии. 

Контрацепция

Пациенткам должна быть предоставлена полная информация в отношении предотвращения беременности и предоставлены рекомендации для пациенток, которые не используют эффективные способы контрацепции. Если лечащий врач не может предоставить такую информацию, пациентку следует направить к другому врачу соответствующей специализации и квалификации.

Минимальное требование - использование одного высокоэффективного способа контрацепции (т.е. способа контрацепции, который не зависит от пользователя) или 2 различных способов контрацепции одновременно (которые зависят от пользователя) в течение, как минимум, одного месяца до начала лечения изотретиноином, во время лечения и, как минимум, в течение месяца после его окончания, даже у пациенток с аменореей. При выборе способа контрацепции в каждом отдельном случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства, вовлекая пациентку в обсуждение для гарантии ее обязательств и использования выбранного способа контрацепции.

Тест на беременность

В соответствии с локальной практикой тест на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл следует проводить под руководством медицинского специалиста согласно следующим рекомендациям.

До начала терапии

Тест на беременность следует проводить, как минимум, через 1 месяц после начала контрацепции и в кратчайшие сроки (предпочтительно несколько дней) перед первичным назначением препарата. Тест на беременность следует проводить под руководством медицинского специалиста. Данный тест позволяет убедиться, что пациентка не беременна перед началом приема изотретиноина.

Во время терапии

Пациентка должна посещать врача регулярно, предпочтительно ежемесячно. Необходимость ежемесячного тестирования на беременность определяется в соответствии с локальной практикой и с учетом сексуальной активности, предшествующих нарушений менструального цикла (аномальные менструации, отсутствие очередной менструации, аменорея) и способа контрацепции. При наличии показаний тест на беременность проводится в день визита или за три дня до визита к врачу.

Окончание терапии

Через месяц после окончания терапии проводится заключительный тест для исключения беременности.

Рецепт и отпуск препарата

Рецепт на препарат Верокутан женщине детородного потенциала должен быть выписан предпочтительно на 30 дней лечения с целью обеспечения регулярного наблюдения, включая тесты на беременность и мониторинг. Тест на беременность, выписку рецепта и получение препарата желательно проводить в один день.

Выдачу препарата Верокутан в аптеке следует осуществлять в тот же день и в течение не более 7 дней с даты выписки рецепта.

Ежемесячные визиты позволят осуществлять регулярное тестирование на беременность и мониторинг, позволят убедиться, что пациентка не беременна перед началом следующего цикла приема препарата.

Пациентам мужского пола

Существующие данные свидетельствуют о том, что экспозиция препарата, поступившего из семени и семенной жидкости мужчин, принимающих препарат Верокутан, не достаточна для проявления тератогенных эффектов у женщин.

Препарат нельзя передавать другим лицам, особенно женщинам.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты должны быть проинформированы о запрете передавать препарат Верокутан другим лицам и утилизировать неиспользованные капсулы согласно локальным рекомендациям.

Во избежание случайного воздействия препарата на плод (в случае беременности реципиента при трансфузии), нельзя брать донорскую кровь у пациентов, которые получают или получали за месяц до этого изотретиноин.

Врач должен предоставлять полную информацию о тератогенном риске и строгом соблюдении мер по предохранению от беременности согласно Программе по предотвращению беременности как мужчинам, так и женщинам.

Образовательные материалы

Чтобы помочь врачам, фармацевтам и пациентам избежать риска воздействия изотретиноина на плод, компания-производитель создала образовательные материалы, направленные на предупреждение тератогенного воздействия препарата, предоставление рекомендации в отношении контрацепции до начала терапии и руководства по необходимости тестирования на беременность. С материалами можно ознакомиться на сайте компании.

Психические нарушения

У пациентов, получавших изотретиноин, отмечались депрессия, усиление депрессии, тревожность, склонность к агрессии, перепады настроения, психотические симптомы, очень редко - суицидальное поведение, суицидальные попытки, суицид (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов с депрессией в анамнезе и наблюдать всех пациентов на предмет признаков депрессии в ходе лечения препаратом, при необходимости направляя их к соответствующему специалисту. Однако отмена изотретиноина может не приводить к исчезновению симптомов и может потребоваться дальнейшее наблюдение и лечение у соответствующего специалиста. Осведомленность родственников или друзей может быть полезна для определения ухудшения ментального здоровья.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

В редких случаях в начале терапии отмечается обострение акне, которое обычно проходит в течение 7–10 дней без коррекции дозы препарата.

Следует ограничивать воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей. При необходимости следует использовать солнцезащитный крем с высоким значением защитного фактора не менее 15 SPF (sun protection factor).

Следует избегать проведения глубокой химической дермоабразии и лечения лазером у пациентов, получающих изотретиноин, а также в течение 5–6 месяцев после окончания лечения из-за возможности усиленного рубцевания в атипичных местах и (реже) возникновения поствоспалительной гипер- и гипопигментации. В ходе лечения изотретиноином и в течение, как минимум, 6 месяцев после него нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслойки эпидермиса.

Следует избегать одновременного применения изотретиноина с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне из-за возможного усиления местного раздражения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациентам, получающим изотретиноин, рекомендуется использовать увлажняющие мазь или крем для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи и слизистых с начала терапии, поскольку вероятно, что при применении изотретиноина будет возникать сухость кожи и губ.

В ходе постмаркетингового наблюдения при применении изотретиноина описаны случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса­Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Данные явления может быть сложно отличить от других реакций со стороны кожи, возникающих при применении изотретиноина (см. раздел «Побочное действие»). Следует проинформировать пациентов о признаках и симптомах и тщательно мониторировать пациентов на предмет тяжелых реакций со стороны кожи. При подозрении на тяжелую реакцию со стороны кожи применение изотретиноина следует прекратить.

Аллергические реакции

Анафилактические реакции отмечались редко, в некоторых случаях они возникали только после предшествующего наружного применения ретиноидов. Аллергические реакции со стороны кожи отмечались в редких случаях. Наблюдались серьезные случаи аллергического васкулита, часто одновременно с пурпурой (гематомы и красные пятна) на конечностях и вне кожи. Тяжелые аллергические реакции диктуют необходимость отмены препарата и тщательного наблюдения за пациентом.

Нарушения со стороны органа зрения

Сухость конъюнктивы, помутнения роговицы, нарушение сумеречного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. Были получены сообщения о развитии сухости глаз, не разрешающейся после прекращения терапии. При сухости слизистой оболочки глаз можно использовать аппликации увлажняющей глазной мази или препарата искусственной слезы. При непереносимости контактных линз на время терапии следует использовать очки.

При применении препарата наблюдалось нарушение сумеречного зрения, возникновение данного явления у некоторых пациентов было внезапным (см. раздел «Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами»). Пациентов, предъявляющих жалобы на зрение, следует направлять к офтальмологу и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены изотретиноина.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани 

На фоне приема изотретиноина отмечались артралгия и миалгия, увеличение активности КФК сыворотки крови, особенно у пациентов, которые испытывают интенсивные физические нагрузки (см. раздел «Побочное действие»). В некоторых случаях данные явления могут прогрессировать до потенциально угрожающего жизни рабдомиолиза.

Через несколько лет после применения изотретиноина для лечения дискератозов в очень высоких дозах развивались костные изменения, в том числе преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, гиперостоз, кальцификация связок и сухожилий. Уровень дозы, длительность терапии, общая курсовая доза у таких пациентов обычно значительно превосходили таковые, рекомендованные для терапии акне.

При применении изотретиноина были получены сообщения о развитии сакроилеита. У пациентов с клиническими признаками сакроилеита следует провести дифференциальную диагностику с другими причинами болей в спине, для этого может потребоваться проведение дополнительных исследований, включая методы визуализации, такие как магнитно-резонансная томография. В случаях, о которых сообщалось в пострегистрационном периоде, состояние пациентов с сакроилеитом улучшалось после прекращения приема изотретиноина и проведения соответствующего лечения.

Доброкачественная внутричерепная гипертензия

Описаны случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии, в некоторых случаях при одновременном применении с тетрациклинами (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Признаки и симптомы доброкачественной внутричерепной гипертензии включают головную боль, тошноту и рвоту, нарушения зрения и отек диска зрительного нерва. У таких пациентов следует немедленно отменить изотретиноин.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Рекомендуется контролировать ферменты печени до лечения, через 1 месяц после его начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Отмечено транзиторное и обратимое увеличение печеночных трансаминаз. В большинстве случаев увеличение было в пределах нормальных значений и показатели возвращались к исходному уровню во время терапии. Однако, в случае устойчивого клинически значимого увеличения показателей печеночных трансаминаз, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность и нарушение функции почек не оказывают влияния на фармакокинетику изотретиноина. Таким образом, изотретиноин можно применять у пациентов с почечной недостаточностью. Однако, у таких пациентов лечение изотретиноином рекомендуется начинать с меньшей дозы и далее увеличивать до максимально переносимой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Метаболизм липидов

Следует определять концентрацию липидов в сыворотке натощак до лечения, через 1 месяц после начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Обычно концентрации липидов нормализуются после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты.

Применение изотретиноина было связано с увеличением концентрации триглицеридов в плазме крови. При невозможности контроля гипертриглицеридемии на приемлемом уровне или симптомах панкреатита изотретиноин следует отменить (см. раздел «Побочное действие»). Увеличение концентрации триглицеридов свыше 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно с летальным исходом.

Желудочно-кишечные нарушения

При терапии изотретиноином отмечалось возникновение воспалительного заболевания кишечника (включая регионарный илеит) у пациентов без нарушений со стороны кишечника в анамнезе. У пациентов с тяжелой (геморрагической) диареей необходимо немедленно отменить изотретиноин.

Пациенты из группы высокого риска

Пациентам из группы высокого риска (с сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом или нарушениями липидного обмена) при лечении изотретиноином может потребоваться более частый лабораторный контроль концентрации глюкозы и/или липидов в сыворотке крови. При применении изотретиноина отмечалось повышение показателей сахара в крови натощак, были впервые диагностированы случаи диабета.

Утилизация неиспользованного препарата/препарата с истекшим сроком годности 

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Верокутан с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат (метилпарабен), пропилпарагидроксибензоат (пропилпарабен). Эти вещества при приеме внутрь могут вызвать аллергические реакции (в том числе, отстроченные).

Препарат Верокутан может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

В ходе терапии изотретиноином наблюдалось нарушение сумеречного зрения, которое в редких случаях сохраняется и после окончания терапии (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Поскольку возникновение данного явления у некоторых пациентов было внезапным, пациентов следует информировать о возможности этого состояния, рекомендуя им соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами.

Хотя сонливость, головокружение и нарушение зрения наблюдались очень редко, пациенты должны быть предупреждены о том, что при возникновении данных явлений не следует управлять транспортными средствами, механизмами или выполнять действия, в ходе которых возникает риск как для самого пациента, так и для других лиц.

Капсулы, 20 мг.

10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки полимерной трехслойной, состоящей из композиции поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилдихлорид и фольги алюминиевой печатной лакированной.

3 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Отпускается по рецепту.

АО «ВЕРОФАРМ», Российская Федерация

Белгородская обл., г. Белгород, ул. Рабочая, д.14.

Тел.: (4722) 21-32-26; факс: (4722) 21-34-71. 

АО «ВЕРОФАРМ»

Российская Федерация, 115088, г. Москва, 2-й Южнопортовый проезд, д. 18, стр. 9, этаж 2.

Тел.: +7 (495) 797-57-37

Факс: +7 (495) 792-53-28

Электронная почта: info@veropharm.ru

Состав на одну капсулу

*Состав сахарных гранул (на одну капсулу) 

Фармакодинамика

Препарат Ирунин® - синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, содержащее итраконазол, производное триазола. Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола - основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обуславливает противогрибковый эффект препарата.

Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:

Candida spp.(включая Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis и Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporiun spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., включая H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii и Trichosporon spp. Итраконазол также показал активность в отношении Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. и других дрожжевых и грибковых инфекций.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida. In vitro род Candida несколько изолированно показывал однозначную резистентность к итраконазолу.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomyces (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы не обязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация итраконазола в плазме достигается в течение 2-5 ч после перорального приема. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме. Равновесная концентрация итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения максимальной концентрации (Сmax) итраконазола составляют 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл соответственно после перорального введения 100 мг 1 раз в день, 200 мг 1 раз в день, 200 мг 2 раза в день. Конечный период полувыведения обычно составляет 16-28 ч при однократном приеме и 34-42 ч при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7-14 дней после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Общее среднее значение клиренса итраконазола в плазме при внутривенном введении составляет 278 мл/мин. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизации в печени.

Абсорбция

Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь. Максимальные концентрации неизмененного итраконазола в плазме достигаются в течение 2-5 ч после перорального приема капсулы. Абсолютная биодоступность итраконазола после перорального приема составляет около 55 %. При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу после еды.

Всасывание итраконазола в капсулах снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приема препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приеме итраконазола в капсулах, одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). При приеме итраконазола в капсулах в дозе 200 мг однократно натощак совместно с недиетической колой после предварительного приема антагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина всасывание итраконазола было сопоставимым с всасыванием итраконазола в капсулах при приеме только данного препарата.

Экспозиция итраконазола ниже при приеме итраконазола в виде капсул по сравнению с экспозицией итраконазола при приеме той же дозы в виде раствора для приема внутрь.

Распределение

Итраконазол на 99,8 % связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99,6 %). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0,2 % итраконазола. Кажущийся объем распределения >700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2–3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.

Метаболизм

Как было показано в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола.

Экскреция

Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивных метаболитов через почки (35 %) и через кишечник (54 %) в течение одной недели после приема раствора для приема внутрь. Почечная экскреция итраконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазола составляет менее 1 % от дозы препарата, введенной внутривенно. На основании результатов изучения фармакокинетики 14С-меченого препарата после перорального приема выведение неизмененного итраконазола через кишечник варьирует от 3 % до 18 % принятой дозы.

Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение 2–4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется по крайней мере в течение шести месяцев после окончания 3-месячного курса лечения.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. В ходе исследования фармакокинетики сравнивали фармакокинетические показатели пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при однократном приеме 100 мг итраконазола средняя максимальная концентрация итраконазола в плазме (Сmax) была значительно ниже (на 47 %), чем у здоровых пациентов. Средний период полувыведения при приеме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании 37±17 ч по сравнению с 16±5 ч для здоровых добровольцев. Средняя экспозиция итраконазола (площадь под кривой «концентрация - время», AUC) была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Данные о пероральном применении итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограниченны. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин × 1,73 м2, системное воздействие итраконазола (AUC) было несколько ниже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа, проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетики итраконазола (Тmax, Сmax и AUC0-8 ч).

После однократного внутривенного введения препарата конечный период полувыведения итраконазола у пациентов с незначительным (определяется в исследовании как клиренс креатинина 50-79 мл/мин), средним (клиренс креатинина 20-49 мл/мин) или выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин) сходный с таковым у здоровых людей (диапазон средних значений 42-49 ч по сравнению с 48 ч у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев соответственно). Общая экспозиция итраконазола, на основании оценки показателя AUC была снижена у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции почек примерно на 30 % и 40 % соответственно, по сравнению с пациентами, у которых функция почек не нарушена.

Данные о длительном использовании итраконазола пациентами с нарушениями функции почек недоступны. Проведение диализа не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Дети

Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограниченны. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в капсулах, раствора для приема внутрь и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы препарата в форме капсул и раствора для приема внутрь варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/день при приеме один или два раза в день. При приеме препарата в одной и той же суточной дозе два раза в день по сравнению с приемом один раз в день максимальная и минимальная плазменная концентрация была сопоставимой с таковой у взрослых пациентов при приеме итраконазола один раз в день. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUC итраконазола и его общего клиренса; в редких случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями объема распределения препарата, Сmax и конечного периода полувыведения. Установленный клиренс итраконазола и его объем распределения зависят от массы тела пациентов.

— Поражение кожи и слизистых оболочек:

• вульвовагинальный кандидоз
• отрубевидный лишай
• дерматомикозы
• кандидоз слизистой оболочки полости рта
• грибковый кератит

— Онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами

— Системные микозы:

• системный аспергиллез и кандидоз
• криптококкоз (включая криптококковый менингит): у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы препарат Ирунин® должен назначаться только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или не эффективны
• гистоплазмоз
• бластомикоз
• споротрихоз
• паракокцидиоидомикоз
• прочие редко встречающиеся системные или тропические микозы

— Гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам

— Совместное применение итраконазола с препаратами - субстратами изофермента CYP3A4 может увеличивать концентрацию препарата в плазме, усиливать или пролонгировать терапевтический и нежелательные эффекты, которые могут вызвать потенциально опасную ситуацию. Например, повышение концентрации в плазме некоторых препаратов может вызывать удлинение интервала QT и сердечную тахиаритмию, включая случаи двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии, фатальной аритмии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)

— Одновременный прием препаратов - субстратов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), таких как:

• левацетилметадон, метадон;
• дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин;
• телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжелой степени;
• тикагрелор;
• галофантрин;
• астемизол, мизоластин, терфенадин;
• алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан;
• иринотекан;
• луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам;
• бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин;
• ивабрадин, ранолазин;
• эплеренон;
• цизаприд, домперидон;
• ловастатин, симвастатин, аторвастатин;
• фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжелой степени;
• колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек

— Хроническая сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций. См. раздел «Особые указания»)

— Непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция

— Детский возраст до 3 лет

— Беременность (за исключением случаев, угрожающих жизни, и если ожидаемый положительный эффект для матери превышает возможный вред для плода) и грудное вскармливание

• При гиперчувствительности к другим азолам

• При циррозе печени

• При тяжелых нарушениях функции печени и почек

• У пожилых пациентов

• У детей (см. также раздел «Особые указания»)

Беременность

Препарат Ирунин® не должен применяться при беременности, за исключением случаев, угрожающих жизни, и, если ожидаемый положительный эффект для матери превышает возможный вред для плода.

В доклинических исследованиях было показано, что итраконазол обладает репродуктивной токсичностью.

Данных об использовании итраконазола в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако, является ли применение итраконазола причиной возникновения данных нарушений, достоверно не установлено. Эпидемиологические данные в отношении воздействия итраконазола в первый триместр беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.

Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Ирунин®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации.

Период грудного вскармливания

C грудным молоком выводится очень небольшое количество итраконазола. При назначении препарата Ирунин® женщинам, кормящим грудью, необходимо взвешивать предполагаемое соотношение пользы и рисков. В случае сомнений женщина должна отказаться от кормления грудью.

Для оптимальной абсорбции препарата необходимо принимать препарат Ирунин® сразу после еды. Капсулы следует глотать целиком.

Выведение итраконазола из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2–4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6–9 месяцев после окончания лечения ногтевых инфекций.

*  - продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от эффективности лечения.

Дети

Данные о применении итраконазола в капсулах для лечения детей ограничены. Применение препарата Ирунин®, капсулы, для лечения детей не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск.

Пожилые пациенты

Данные о применении итраконазола в капсулах для лечения пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется применять препарат Ирунин®, капсулы, для лечения пациентов данной категории, только если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск. При выборе дозы препарата для лечения пожилых пациентов рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, чаще встречающихся в пожилом возрасте, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств.

Нарушения функции печени

Данные о применении перорального итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов.

Нарушения функции почек

Данные о применении перорального итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У некоторых пациентов, страдающих почечной недостаточностью, экспозиция итраконазола может быть снижена. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов, в некоторых случаях может потребоваться изменение дозы лекарственного препарата.

Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи; частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).

По данным клинических исследований

Безопасность применения итраконазола в капсулах изучалась в 107 открытых и двойных слепых клинических исследованиях с участием 8499 пациентов. Все 8499 пациентов хотя бы один раз приняли препарат итраконазол в капсулах, после чего была проведена оценка безопасности лечения.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

нечасто – ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем:

редко – лейкопения; частота неизвестна – нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто – гиперчувствительность.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто – головная боль; редко – гипостезия, парестезия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

редко – звон в ушах.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – боль в животе, тошнота; нечасто – диспепсия, запор, метеоризм, диарея, рвота; редко – дисгевзия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечасто – гипербилирубинемия, нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:

нечасто – сыпь, зуд, крапивница.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

редко – поллакиурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

нечасто – нарушение менструального цикла; редко – эректильная дисфункция.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения:

редко – отечный синдром.

Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных с приемом итраконазола, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях итраконазола в форме раствора для приема внутрь и/или в форме раствора для внутривенного введения (за исключением побочных реакций, относящихся к категории «воспаления в месте инъекции», поскольку данные побочные действия являются специфичными для лекарственной формы «раствор для внутривенного введения»).

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем: гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, головокружение, сонливость.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отек легких, дисфония, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: эритематозная сыпь, гипергидроз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недостаточность функции почек, недержание мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, гипертермия, боль, усталость, озноб.

Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение концентрации мочевины крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности печеночных ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.

Дети

Безопасность итраконазола в капсулах оценивалась в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, 9 открытых исследований и 1 исследование, имевшее открытую фазу с последующей двойной слепой) с участием 165 детей в возрасте от 1 года до 17 лет. В ходе исследований было отмечено, что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: головная боль (3,0 %), рвота (3,0 %), боль в животе (2,4 %), диарея (2,4 %), нарушение функции печени (1,2 %), тошнота (1,2 %), крапивница (1,2 %), гипотензия (1,2 %). Характер побочных реакций, встречающихся у детей, схож с тем, что наблюдается у взрослых пациентов, тем не менее частота побочных реакций у детей выше.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных клинических исследований (данные получены на основании спонтанных сообщений)

Представленная частота побочных реакций основана на клиническом опыте применения итраконазола после регистрации.

Со стороны иммунной системы:

очень редко – сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции.

Нарушения метаболизма:

очень редко – гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень редко – тремор.

Со стороны органа зрения:

очень редко – нарушение зрения (включая нечеткое зрение, диплопию).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

очень редко – стойкая или временная потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

очень редко – хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны системы органов дыхания:

часто – одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень редко – панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

очень редко – тяжелое токсическое поражение печени (в том числе несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:

очень редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, острый генерализованный экзентематозный пустулез, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, светочувствительность.

Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований:

очень редко – повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Симптомы: наблюдаемые при передозировке итраконазолом, были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями, наблюдаемыми при применении обычных доз препарата.

Лечение: специфического антидота не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию. Итраконазол не выводится из организма при гемодиализе. Рекомендуется обратиться в токсикологический центр с целью корректировки лечения при передозировке итраконазолом.

Итраконазол – препарат с высоким потенциалом лекарственных взаимодействий. Ниже описаны различные виды лекарственных взаимодействий и связанные с ними общие рекомендации. Кроме того, представлена таблица с примерами лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с итраконазолом, организованная по группам препаратов для более простого использования. Список примеров не является всеобъемлющим, поэтому при совместном применении каких-либо препаратов с итраконазолом следует изучить инструкции по их применению на предмет информации, связанной с метаболизмом, путями лекарственных взаимодействий, потенциальными рисками и специфическими действиями в отношении совместного применения. Итраконазол метаболизируется в первую очередь за счет CYP3A4. Другие вещества, использующие данный метаболический путь или изменяющие активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. При одновременном применении итраконазола с умеренными или мощными индукторами CYP3A4 может снижаться биодоступность итраконазола и гидроксиитраконазола, так что может быть снижена эффективность. Совместное применение с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4 может повысить биодоступность итраконазола, приводя к более выраженным или длительным фармакологическим эффектам итраконазола.

Всасывание итраконазола снижается у пациентов со сниженной кислотностью желудка. Препараты, снижающие кислотность желудка, нарушают всасывание итраконазола из капсул. Чтобы противостоять данному эффекту, рекомендуется принимать итраконазол в капсулах с кислым напитком, если принимаются препараты для снижения кислотности желудка (см. раздел «Особые указания»). Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол являются мощными ингибиторами CYP3A4. Итраконазол является ингибитором лекарственных транспортных молекул Р-гликопротеина и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, метаболизируемых CYP3A4, и транспорт препаратов Р-гликопротеином и/или BCRP, в результате чего может возрастать концентрация этих препаратов и/или их активных метаболитов в плазме при одновременном приеме с итраконазолом. Повышение концентраций в плазме может усиливать или пролонгировать как терапевтические, так и нежелательные эффекты этих препаратов. Для некоторых препаратов совместное применение с итраконазолом может привести к снижению концентрации препарата или его активного компонента в плазме. В результате этого эффективность препаратов может быть снижена.

После отмены терапии итраконазолом концентрации в плазме снижаются ниже предела определения в течение 7–14 дней в зависимости от доз и длительности терапии. У пациентов с циррозом печени или лиц, получавших ингибиторы CYP3A4, концентрации в плазме снижаются медленнее. Это особенно важно учитывать при начале терапии препаратами, на метаболизм которых влияет итраконазол.

Применимы следующие общие рекомендации, если в таблице не указано иное:

«Противопоказано»: ни при каких обстоятельствах нельзя применять препарат одновременно с итраконазолом. Это относится к следующим препаратам:

• субстраты CYP3A4, у которых может возрастать концентрация в плазме с пролонгацией или усилением терапевтических и/или нежелательных эффектов до возникновения потенциально серьезных ситуаций (см. «Противопоказания»).

«Не рекомендуется» - рекомендуется избегать применения препарата, за исключением случаев, когда польза превышает потенциальный риск. Если совместного применения нельзя избежать, рекомендуется клиническое наблюдение, дозы итраконазола и/или одновременно принимаемых препаратов следует корректировать по мере необходимости. По возможности рекомендуется определять концентрации в плазме. Это относится к следующим препаратам:

• умеренные или мощные индукторы CYP3A4: не рекомендуется назначение за 2 недели до и в течение лечения итраконазолом;

• субстраты CYP3A4/P-gp/BCRP, повышение или снижение концентраций которых в плазме может привести к значительному риску: не рекомендуется назначение во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом.

«С осторожностью» - рекомендуется тщательное наблюдение при одновременном применении препарата с итраконазолом. При одновременном применении рекомендуется тщательно наблюдать за пациентом и корректировать дозы итраконазола и/или сопутствующих препаратов по мере необходимости. Если возможно, рекомендуется определять концентрации в плазме. Это относится к следующим препаратам:

• препараты, снижающие кислотность желудка (только для итраконазола в капсулах);

• умеренные или мощные ингибиторы CYP3A4;

• субстраты CYP3A4/P-gp/BCRP, для которых повышение или снижение концентраций в плазме может привести к клинически значимому риску. Примеры взаимодействующих препаратов представлены в таблице ниже. Препараты, перечисленные в таблице, выбраны на основе данных исследований лекарственных взаимодействий или клинических случаев, а также потенциальных лекарственных взаимодействий на основе механизма действия.

Примечание

Среднее повышение концентрации:

↑: <100 % (<2 раз);

↑↑: 100 - 400 % (≥2 раз и <5 раз);

↑↑↑: 400-900 % (≥5 раз и <10 раз);

↑↑↑↑: ≥10 раз.

Среднее снижение концентрации:

↓: <40 %;

↓↓: 40-80 %;

↓↓↓: > 80 %.

Отсутствие эффекта:

↔.

Для описания эффекта (средняя колонка) указано название исходного лекарственного вещества, даже если эффект относится к активному компоненту или активному метаболиту пролекарства.

a. Для препаратов со стрелками в скобках оценка основана на механизме лекарственных взаимодействий и информации о клинических лекарственных взаимодействиях с кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4 и/или ингибиторами Р-гликопротеина или BCRP, а также на данных моделирования, клинических случаев и/или экспериментов in vitro. Для других перечисленных препаратов оценка основана на данных клинических лекарственных взаимодействий препарата с итраконазолом.

b. Параметры фармакокинетики не установлены.

c. Связанные с препаратом нежелательные лекарственные реакции представлены в соответствующей инструкции по применению.

Дети

Лекарственные взаимодействия изучены только у взрослых.

Влияние на деятельность сердца: в исследовании на здоровых добровольцах итраконазола для внутривенного введения отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.

Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности, связанных с приемом итраконазола. При суточной дозе 400 мг итраконазола наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности; при меньших суточных дозах такой закономерности выявлено не было. Риск возникновения хронической сердечной недостаточности, предположительно, пропорционален суточной дозе. Итраконазол не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения сердечной недостаточности (ишемическая болезнь сердца, поражения клапанов, обструктивные болезни легких, почечная недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся отеками). Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах хронической сердечной недостаточности и следить за их появлением во время курса лечения. При появлении подобных признаков прием итраконазола необходимо прекратить.

Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смерть отмечались у пациентов при одновременном применении метадона.

Блокаторы кальциевых каналов могут обладать отрицательным инотропным эффектом, который может быть аддитивным по отношению к эффекту итраконазола. Кроме того, итраконазол может ингибировать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Следовательно, следует проявлять осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за повышения риска застойной сердечной недостаточности.

Лекарственные взаимодействия: одновременный прием некоторых лекарственных препаратов с итраконазолом может привести к изменению в эффективности итраконазола и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов, возникновению опасных для жизни побочных реакций и/или внезапной смерти. Препараты, которые нельзя принимать одновременно с итраконазолом, не рекомендованные для одновременного применения и/или рекомендованные для одновременного применения с итраконазолом с осторожностью, перечислены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Перекрестная гиперчувствительность: данные в отношении наличия перекрестной гиперчувствительности между итраконазолом и другими противогрибковыми средствами с азольной структурой (из группы азолов) ограничены. При наличии гиперчувствительности к другим азолам следует с осторожностью назначать итраконазол.

Взаимозаменяемость: не рекомендуется взаимозаменяемое применение итраконазола в форме капсул и итраконазола в форме раствора для приема внутрь, ввиду того, что экспозиция итраконазола выше при использовании его в форме раствора для приема внутрь, чем в форме капсул, даже при приеме одинаковых доз итраконазола.

Сниженная кислотность желудочного сока: при сниженной кислотности желудочного сока абсорбция итраконазола из капсул нарушается. Пациентам со сниженной кислотностью желудочного сока вследствие заболевания (например, у пациентов с ахлоргидрией) или вследствие приема лекарственных препаратов (например, лекарственных средств, подавляющих желудочную секрецию) рекомендуется принимать итраконазол в капсулах одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). Следует контролировать противогрибковую активность препарата и увеличивать дозу итраконазола при необходимости.

Влияние на функцию печени: в очень редких случаях при применении итраконазола развивалось тяжелое токсическое поражение печени, включая несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у пациентов с другими тяжелыми заболеваниями, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. Однако у некоторых пациентов не было сопутствующих заболеваний или очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. В случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи, необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов, заболеванием печени в активной фазе или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение препаратом Ирунин®, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. Рекомендуется проводить наблюдение за уровнем лабораторных параметров функции печени у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени или пациентов, у которых отмечались проявления гепатотоксичности других лекарственных средств. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный период полувыведения итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.

Нарушения функции почек: данные по применению препарата у пациентов с нарушениями функции почек ограничены, у некоторых пациентов с недостаточностью функции почек экспозиция итраконазола может быть понижена. Поэтому таким пациентам следует назначать препарат с осторожностью.

Рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.

Пациенты с иммунодефицитом: биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у пациентов с нейтропенией, пациентов со СПИДом или перенесших операцию по трансплантации органов. Таким образом, доза должна быть скорректирована в зависимости от клинической картины у этой группы пациентов.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, представляющими угрозу жизни: вследствие фармакокинетических характеристик (см. подраздел «Фармакокинетика») препарата Ирунин®, капсулы, его применение не рекомендуется для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу жизни пациентов.

Пациенты со СПИДом: лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих СПИД, у которых существует риск рецидива, ранее получавшим лечение по поводу системных грибковых инфекций.

Применение в педиатрической практике: поскольку клинических данных о применении итраконазола у детей недостаточно, рекомендуется назначать препарат детям только в случае, если возможная польза от лечения превышает потенциальный риск.

Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Ирунин®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом капсул препарата Ирунин®.

Перекрестная резистентность: при системных кандидозах, предположительно вызванных флуконазол-резистентными штаммами Candida, нельзя предположить чувствительность к итраконазолу, следовательно, рекомендуется проверить чувствительность перед началом терапии итраконазолом.

Пациенты пожилого возраста: данные по применению итраконазола у пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется назначать препарат только в случае, если возможная польза от лечения превышает потенциальный риск.

В целом рекомендуется при подборе дозы для пациентов пожилого возраста обратить внимание на частоту снижения функции печени, почек, сердечно-сосудистой системы и сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.

Потеря слуха: сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима.

Муковисцидоз (кистозный фиброз): у пациентов с муковисцидозом (кистозным фиброзом) наблюдалась вариабельность концентрации итраконазола в плазме крови при применении итраконазола в форме раствора для приема внутрь в дозе 2,5 мг/кг 2 раза в сутки. Как следствие, терапевтическая равновесная концентрация итраконазола в плазме крови может не достигаться. Равновесные концентрации >250 нг/мл достигались приблизительно у 50 % пациентов старше 16 лет и не достигались ни у одного пациента младше 16 лет. При отсутствии ответа на терапию препаратом Ирунин®, капсулы, следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию.

Способность к зачатию: в исследованиях на животных отмечалась репродуктивная токсичность итраконазола.

Исследования по изучению влияния итраконазола на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой не проводились. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха (см. «Побочное действие»). При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Капсулы, 100 мг.

По 5, 6, 7, 10, 14 или 15 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной светозащитной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

1, 2, 3 или 4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

При температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту.

АО «ВЕРОФАРМ», Российская Федерация

Белгородская обл., г. Белгород, ул. Рабочая, д.14.

Тел.: (4722) 21-32-26; факс: (4722) 21-34-71.

АО «ВЕРОФАРМ»

Россия, 115088, г. Москва, 2-й Южнопортовый проезд, д. 18, стр. 9, этаж 2.

Тел: +7 (495) 797-57-37

Факс: +7 (495) 792-53-28

E-mail: info@veropharm.ru

https://veropharm.ru