Амигренин, 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Амигренин, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Действующее вещество: суматриптан.

Амигренин, 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 50 мг суматриптана (в виде суматриптана сукцината).

Амигренин, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 100 мг суматриптана (в виде суматриптана сукцината).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (см. раздел 4.4).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Амигренин, 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или белого с серовато-желтым оттенком цвета.

На поперечном разрезе видны один или два слоя, внутренний слой белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Амигренин, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или белого с серовато-желтым оттенком цвета.

На поперечном разрезе видны один или два слоя, внутренний слой белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

4.1. Показания к применению

Препарат показан к применению у взрослых.

Купирование приступов мигрени с аурой или без нее, включая приступы менструально-ассоциированной мигрени. Назначают только при установленном диагнозе – «Мигрень».

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 50 мг (1 таблетка). Некоторым пациентам может потребоваться более высокая доза – 100 мг.

Если после приема первой дозы приступ мигрени не купируется, вторую дозу препарата для купирования этого же приступа мигрени принимать не следует. В таких случаях для купирования приступа можно применять парацетамол, ацетилсалициловую кислоту или нестероидные противовоспалительные препараты. Однако препарат Амигренин можно применять для купирования последующих приступов мигрени.

Если пациент почувствовал улучшение после первой дозы препарата, а затем симптомы возобновились, то в течение следующих 24 ч можно принять вторую дозу при условии, что интервал между дозами составляет не менее 2 часов. При этом максимальная доза препарата Амигренин не должна превышать 300 мг в течение 24-часового периода.

Суматриптан можно применять не раньше, чем через 24 ч после приема препаратов, содержащих эрготамин; и наоборот, препараты, содержащие эрготамин, можно применять не раньше, чем через 6 ч после приема суматриптана.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Опыт применения суматриптана у пациентов старше 65 лет ограничен. Фармакокинетика у пациентов данной популяции значимо не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста, но до тех пор, пока не будут получены дополнительные клинические данные, применение суматриптана у пациентов старше 65 лет не рекомендовано.

Дети

Применение суматриптана у детей в возрасте до 18 лет противопоказано, так как эффективность и безопасность препарата в педиатрической популяции не изучались.

Способ применения

Препарат Амигренин нельзя применять в профилактических целях.

Следует применять препарат Амигренин при первых проявлениях приступа мигрени. Прием препарата Амигренин одинаково эффективен на любой стадии приступа мигрени.

Препарат применяют внутрь, проглатывая таблетку целиком и запивая водой.

4.3. Противопоказания

• Гиперчувствительность к суматриптану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

• Гемиплегическая, базилярная или офтальмоплегическая формы мигрени

• Ишемическая болезнь сердца (ИБС), в том числе подозрение на нее; инфаркт миокарда (в том числе в анамнезе), постинфарктный кардиосклероз, стенокардия (включая стенокардию Принцметала)

• Окклюзионные заболевания периферических сосудов

• Инсульт или транзиторная ишемическая атака (в т.ч. в анамнезе)

• Неконтролируемая артериальная гипертензия

• Прием одновременно с эрготамином или его производными (включая метисергид) или другими триптанами

• Одновременный прием с другими агонистами 5-НТ1–серотониновых рецепторов

• Применение на фоне приема ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) или ранее, чем через 2 недели после отмены этих препаратов

• Тяжелая степень нарушения функции печени и/или почек

• Возраст до 18 лет и старше 65 лет (безопасность и эффективность не установлены)

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Суматриптан следует применять с осторожностью при:

• Контролируемой артериальной гипертензии

• Заболеваниях, при которых могут изменяться всасывание, метаболизм или выведение суматриптана (например, нарушение функции почек или печени)

• Эпилепсии (в том числе любых состояниях со снижением порога судорожной готовности)

• У пациентов с повышенной чувствительностью к сульфаниламидам (прием суматриптана может вызвать аллергические реакции, выраженность которых варьируется от кожных проявлений повышенной чувствительности до анафилаксии). Данные о перекрестной чувствительности ограничены, однако следует соблюдать осторожность при применении суматриптана у таких пациентов

• Беременности, периоде грудного вскармливания

Препарат Амигренин следует назначать только в том случае, если диагноз мигрени не вызывает сомнения.

Препарат Амигренин нельзя применять в профилактических целях.

Препарат Амигренин противопоказан для применения при гемиплегической, базилярной и офтальмоплегической формах мигрени. Как и в случае применения других лекарственных препаратов для лечения острых приступов мигрени, перед лечением приступа головной боли у пациентов с ранее недиагностированной мигренью или у пациентов с атипичной формой мигрени необходимо исключить другие виды неврологической патологии. Следует отметить, что у пациентов с мигренью повышен риск развития определенных цереброваскулярных нарушений (например, инсульта или преходящих ишемических атак).

Прием суматриптана может быть связан с возникновением таких преходящих симптомов, как боль и стеснение в груди, распространяющиеся на область шеи; симптомы могут носить интенсивный характер. Если есть основания полагать, что эти симптомы являются проявлением ИБС, необходимо провести соответствующее диагностическое обследование.

Не следует применять препарат у пациентов с факторами риска развития ИБС, в том числе у злостных курильщиков или пациентов, находящихся на заместительной никотиновой терапии, без предварительного обследования сердечно-сосудистой системы. Особое внимание следует уделять женщинам в постклимактерическом периоде и мужчинам в возрасте старше 40 лет с данными факторами риска. Однако обследование не всегда позволяет выявить заболевание сердца у каждого пациента. В очень редких случаях у пациентов, не имеющих в анамнезе сердечно-сосудистой патологии, могут возникнуть серьезные нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.

Суматриптан следует применять с осторожностью у пациентов с контролируемой артериальной гипертензией, так как у небольшого количества пациентов наблюдалось транзиторное повышение артериального давления и периферического сосудистого сопротивления.

Имеются редкие сообщения, полученные в результате пострегистрационного наблюдения, о развитии серотонинового синдрома (включая расстройства психики, вегетативную лабильность и нервно-мышечные нарушения) в результате одновременного применения СИОЗС и суматриптана. Также сообщалось о развитии серотонинового синдрома на фоне одновременного применения триптанов с СИОЗСН.

Если пациенту показано одновременное применение препаратов группы СИОЗС и/или СИОЗСН, следует тщательно контролировать состояние пациента.

Одновременное применение любого триптана (5-НТ1–агониста) с суматриптаном не рекомендуется.

Нежелательные реакции могут возникать чаще во время одновременного применения триптанов и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Препарат Амигренин следует применять с осторожностью у пациентов, у которых могут существенно изменяться всасывание, метаболизм или выведение суматриптана (например, у пациентов с нарушением функции почек или печени).

Препарат Амигренин необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или другими факторами риска снижения порога судорожной готовности.

У пациентов с выявленной повышенной чувствительностью к сульфаниламидам прием суматриптана может вызвать аллергические реакции, которые варьируют от кожных проявлений повышенной чувствительности до анафилаксии. Данные о перекрестной чувствительности ограничены, однако следует соблюдать осторожность при применении препарата Амигренин у таких пациентов.

Злоупотребление лекарственными препаратами, предназначенными для купирования приступов мигрени, ассоциировано с усилением головных болей у чувствительных пациентов (головная боль, связанная со злоупотреблением лекарственными препаратами). При этом следует рассмотреть возможность отмены препарата.

Нельзя превышать рекомендуемую дозу препарата Амигренин.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Не отмечено взаимодействия суматриптана с пропранололом, флунаризином, пизотифеном и этиловым спиртом.

При одновременном приеме с эрготамином отмечался длительный спазм сосудов.

Имеются ограниченные данные о взаимодействии с препаратами, содержащими эрготамин или другие триптаны/агонисты 5-HT1–рецепторов. Теоретически возможно повышение риска возникновения коронарного вазоспазма, и совместное применение данных препаратов противопоказано.

Период времени, который должен пройти между применением суматриптана и эрготамин- содержащих препаратов или другого триптана/агониста 5-HT1–рецепторов, неизвестен. Он будет зависеть, в том числе, от дозы и типа назначаемых препаратов. Действие может носить аддитивный характер. Рекомендуется подождать как минимум 24 часа после применения препаратов, содержащих эрготамин или другой триптан/агонист 5-HT1–рецепторов перед применением суматриптана. И наоборот, рекомендуется подождать как минимум 6 часов после применения суматриптана перед применением препаратов, содержащих эрготамин, и как минимум 24 часа до применения другого триптана/5-НТ1–агониста рецепторов.

Возможно взаимодействие между суматриптаном и ингибиторами МАО, их одновременное применение противопоказано.

Имеются редкие сообщения, полученные в результате пострегистрационного наблюдения, о развитии серотонинового синдрома (включая расстройства психики, вегетативную лабильность и нервно-мышечные нарушения) в результате одновременного применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и суматриптана. Также сообщалось о развитии серотонинового синдрома на фоне одновременного применения триптанов с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН).

Нежелательные реакции могут возникать чаще во время одновременного применения триптанов и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Следует соблюдать осторожность при применении препарата при беременности, необходимо провести оценку потенциальной пользы для матери и возможных рисков для плода.

Доступны данные пострегистрационного наблюдения более чем 1000 женщин, принимавших суматриптан во время I триместра беременности. В связи с недостаточным объемом информации окончательные выводы о повышении риска развития врожденных пороков делать преждевременно. Опыт применения препарата у женщин во II и III триместрах беременности ограничен.

Оценка экспериментальных исследований на животных не показала прямого тератогенного или неблагоприятного влияния на пренатальное и постнатальное развитие. Однако у кроликов наблюдалось влияние на жизнеспособность эмбриона и плода.

Лактация

Было показано, что после подкожного введения суматриптан выделяется в грудное молоко. Воздействие на новорожденного может быть сведено к минимуму, если избегать кормления грудью в течение 24 ч после приема препарата.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

У пациентов с мигренью может возникать сонливость, связанная как с самим заболеванием, так и с приемом препарата Амигренин. Пациенты должны быть особенно осторожными при управлении автомобилем и работе с движущимися механизмами.

4.8. Нежелательные реакции

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением систем органов и частотой встречаемости. Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Данные клинических исследований

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головокружение, сонливость, нарушения чувствительности (включая парестезии и снижение чувствительности).

Нарушения со стороны сосудов: часто – преходящее повышение артериального давления (вскоре после приема препарата), приливы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота (причинно-следственная связь возникновения нежелательных реакций с приемом препарата не доказана).

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани: часто – чувство тяжести (обычно преходящее, может быть интенсивным и возникать в любой части тела, включая грудную клетку и горло), миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – болевые ощущения, чувство холода или жара, чувство давления или стягивания (обычно преходящие, могут быть интенсивными и возникать в любой части тела, включая грудную клетку и горло), слабость, утомляемость (обычно слабо или умеренно выраженные, преходящие).

Лабораторные и инструментальные данные: очень редко – незначительные отклонения показателей печеночных проб.

Данные пострегистрационных наблюдений

Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестно – реакции повышенной чувствительности, которые варьируют от кожных проявлений повышенной чувствительности до анафилаксии.

Психические нарушения: неизвестно – тревога.

Нарушения со стороны нервной системы: неизвестно – судорожные припадки (в ряде случаев наблюдавшиеся у пациентов с судорожными приступами в анамнезе или при сопутствующих состояниях, предрасполагающих к возникновению судорог; у части пациентов факторов риска не было выявлено), тремор, дистония, нистагм, скотома.

Нарушения со стороны органа зрения: неизвестно – мелькание, диплопия, снижение остроты зрения. Потеря зрения (обычно преходящая). Однако расстройства зрения могут быть обусловлены собственно приступом мигрени.

Нарушения со стороны сердца: неизвестно – брадикардия, тахикардия, сердцебиение, аритмии, ЭКГ-признаки транзиторной ишемии миокарда, коронарный вазоспазм, стенокардия, инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: неизвестно – снижение артериального давления, синдром Рейно.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: неизвестно – ишемический колит, диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: неизвестно – гипергидроз.

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани: неизвестно –ригидность шеи, артралгия.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза. 

Российская Федерация

Федеральная Служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.

Тел.: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru..

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/

4.9. Передозировка

Симптомы

Прием суматриптана перорально в дозе более 400 мг не вызывал каких-либо нежелательных реакций, помимо перечисленных выше.

Лечение

В случае передозировки следует наблюдать за состоянием пациентов не менее 12 ч и при необходимости проводить симптоматическую терапию. Нет данных о влиянии гемодиализа или перитонеального диализа на концентрацию суматриптана в плазме.

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: анальгетики; противомигренозные препараты; селективные агонисты серотониновых 5НТ1-рецепторов.

Код АТХ: N02СС01

Механизм действия, фармакодинамические эффекты

Суматриптан – селективный агонист сосудистых 5-гидрокситриптамин-1-рецепторов
 (5-HT1D), не влияет на другие подтипы 5-НТ–рецепторов (5-НТ2 – 5-НТ7). Рецепторы
 5-HT1D расположены, главным образом, в краниальных кровеносных сосудах головного мозга, и их стимуляция приводит к сужению этих сосудов.

У животных суматриптан избирательно действует на вазоконстрикцию ветвей сонной артерии, не влияя на кровоток в сосудах головного мозга. Сосудистый бассейн сонной артерии кровоснабжает экстракраниальные и интракраниальные ткани (в том числе менингеальные оболочки), и считается, что расширение этих сосудов и/или отек их стенок является основным механизмом возникновения мигрени у человека.

Кроме того, экспериментальные данные позволяют судить о том, что суматриптан снижает чувствительность тройничного нерва. Оба эти эффекта могут лежать в основе противомигренозного действия суматриптана.

Клинический эффект отмечается обычно через 30 мин после перорального приема 100 мг препарата.

Хотя рекомендованная доза при пероральном приеме составляет 50 мг, приступы мигрени различаются по степени тяжести как у одного пациента, так и у разных пациентов. Дозы от
 25 мг до 100 мг показали большую эффективность по сравнению с плацебо в клинических исследованиях, но доза 25 мг статистически значительно менее эффективна, чем 50 мг и
 100 мг.

Суматриптан продемонстрировал эффективность в лечении приступов мигрени, в том числе менструально-ассоциированной мигрени, то есть мигрени без ауры, которая возникает в промежутке за три дня до начала и до пяти дней после начала менструации.

5.2. Фармакокинетические свойства

Приступы мигрени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику суматриптана, принимаемого внутрь.

Абсорбция

После перорального приема суматриптан быстро всасывается, 70 % от максимальной плазменной концентрации достигается через 45 мин. После приема дозы 100 мг среднее значение максимальной концентрации в плазме крови составляет 54 нг/мл. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 14 % частично вследствие пресистемного метаболизма, частично из-за неполной абсорбции.

Распределение

Суматриптан связывается с белками плазмы в незначительной степени (14–21 %), средний общий объем распределения составляет 170 л.

Биотрансформация

Главный метаболит, индолуксусный аналог суматриптана, выводится преимущественно с мочой, в виде свободной кислоты и глюкуронидного конъюгата. Этот метаболит не обладает активностью по отношению к 5-НТ1 и 5-НТ2–серотониновым рецепторам. Второстепенные метаболиты суматриптана не обнаружены.

Элиминация

Период полувыведения составляет приблизительно 2 ч. Средний общий плазменный клиренс составляет примерно 1160 мл/мин, средний почечный клиренс составляет примерно 260 мл/мин, внепочечный клиренс – около 80 % от общего клиренса.

Суматриптан метаболизируется под действием моноаминоксидазы А.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Вследствие снижения пресистемного клиренса суматриптана у пациентов с нарушением функции печени повышается содержание суматриптана в плазме крови.

Лица пожилого возраста

Фармакокинетика у пациентов старше 65 лет значимо не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Целлюлоза микрокристаллическая

Лактозы моногидрат

Крахмал картофельный

Натрия крахмалгликолят (тип А)

(Карбоксиметилкрахмал натрия)

Магния стеарат

Гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)

Повидон К-17 (поливинилпирролидон)

Макрогол-4000 (полиэтиленгликоль-4000)

Тальк

Титана диоксид (Е 171)

6.2. Несовместимость

Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)

4 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре не выше 25 °С.

6.5. Характер и содержание упаковки

2 или 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

1 контурную ячейковую упаковку по 2 или 10 таблеток, или 3 контурные ячейковые упаковки по 2 таблетки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

6.6. Особые меры предосторожности при утилизации использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Нет особых требований к утилизации.

Российская Федерация

АО «ВЕРОФАРМ»,

Юридический адрес: Россия, 115088, г. Москва, 2-й Южнопортовый проезд, д. 18, стр. 9, этаж 2.

Тел.: +7 (495) 792-53-30

Факс: +7 (495) 792-53-28

Адрес электронной почты: info@veropharm.ru

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация

АО «ВЕРОФАРМ»

115088, г. Москва, 2-й Южнопортовый проезд, д.18, стр. 9, этаж 2.

Тел.: +7 (495) 797-57-37

Факс: +7(495) 792-53-28

Адрес электронной почты: info@veropharm.ru

Аторика табс, 60 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Аторика табс, 90 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Аторика табс, 120 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Действующее вещество: эторикоксиб.

Аторика табс, 60 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 60 мг эторикоксиба.

Аторика табс, 90 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 90 мг эторикоксиба.

Аторика табс, 120 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 120 мг эторикоксиба.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Аторика табс, 60 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета. На поперечном разрезе – почти белого цвета.

Аторика табс, 90 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета. На поперечном разрезе – почти белого цвета.

Аторика табс, 120 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета. На поперечном разрезе – почти белого цвета.

4.1. Показания к применению

Препарат Аторика табс показан к применению у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет для:

• лечения хронической боли в нижней части спины;

• симптоматической терапии остеоартрита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, боли и воспаления, связанных с острым подагрическим артритом;

• краткосрочной терапии умеренной острой боли после стоматологических операций.

Решение о назначении селективного ингибитора циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) должно быть обосновано с учетом общих рисков для каждого конкретного пациента (см. разделы 4.3, 4.4).

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Так как риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 может повышаться в зависимости от дозы и длительности терапии, должен применяться максимально возможный короткий курс и наименьшая эффективная суточная доза. Необходимо проведение периодической оценки потребности пациента в облегчении симптомов и его реакции на проводимую терапию (см. раздел 4.4).

Взрослые

Остеоартрит

Рекомендуемая доза составляет 30 мг или 60 мг один раз в день.

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. У некоторых пациентов с недостаточным облегчением симптомов прием увеличенной дозы 90 мг один раз в день может повысить эффективность. После стабилизации клинического состояния пациента целесообразно понизить титрованием дозу до 60 мг один раз в день. При отсутствии усиления терапевтического действия следует рассмотреть другие варианты лечения.

Анкилозирующий спондилит

Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. У некоторых пациентов с недостаточным облегчением симптомов прием увеличенной дозы 90 мг один раз в день может повысить эффективность. После стабилизации клинического состояния пациента целесообразно понизить титрованием дозу до 60 мг один раз в день. При отсутствии усиления терапевтического действия следует рассмотреть другие варианты лечения.

Хроническая боль в нижней части спины

Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Продолжительность лечения не должна превышать 12 недель.

Состояния, сопровождающиеся острой болью

При состояниях, сопровождающихся острой болью, эторикоксиб следует применять только в острый симптоматический период.

Острый подагрический артрит

Рекомендуемая доза составляет 120 мг один раз в день.

Продолжительность применения препарата в дозе 120 мг составляет не более 8 дней.

Острая боль после стоматологических операций

Рекомендуемая доза составляет 90 мг один раз в день. При лечении острой боли после стоматологических операций препарат Аторика табс следует применять только в острый симптоматический период, ограниченный максимальной продолжительностью 3 дня.

Дозы, превышающие рекомендованные для каждого показания, либо не обладают дополнительной эффективностью, либо не изучались. Таким образом:

• суточная доза при остеоартрите не должна превышать 60 мг;

• суточная доза при ревматоидном артрите не должна превышать 90 мг;

• суточная доза при анкилозирующем спондилите не должна превышать 90 мг;

• суточная доза при хронической боли в нижней части спины не должна превышать 60 мг; максимальная продолжительность лечения ограничена периодом 12 недель;

• суточная доза при остром подагрическом артрите не должна превышать 120 мг; максимальная продолжительность лечения ограничена периодом 8 дней;

• суточная доза для купирования боли после стоматологических операций не должна превышать 90 мг; с ограничением максимально 3 дня.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Как и при применении других лекарственных препаратов, при применении препарата Аторика табс у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел 4.4).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Независимо от показания к применению препарата пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5‒6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать дозу 60 мг один раз в день. Пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7‒9 баллов по шкале Чайлд-Пью) независимо от показания к применению не следует превышать дозу 30 мг один раз в день.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести, так как клинический опыт у данной группы пациентов ограничен. В связи с отсутствием клинического опыта у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) препарат Аторика табс противопоказан для данной группы пациентов (см. разделы 4.3, 4.4, 5.2).

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин не требуется (см. раздел 5.2). Применение эторикоксиба у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин противопоказано (см. разделы 4.3, 4.4).

Дети

Эторикоксиб противопоказан для детей и подростков в возрасте до 16 лет (см. раздел 4.3).

Режим дозирования для подростков от 16 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых.

Способ применения

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

4.3. Противопоказания

• Гиперчувствительность к эторикоксибу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1

• Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, активное желудочно-кишечное кровотечение

• Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, острого ринита, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или непереносимости других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (в том числе в анамнезе)

• Беременность, лактация

• Тяжелые нарушения функции печени (сывороточный альбумин <25 г/л или ≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью)

• Тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин)

• Детский возраст до 16 лет

• Воспалительные заболевания кишечника

• Хроническая сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по NYHA)

• Неконтролируемая артериальная гипертензия, при которой показатели артериального давления (АД) стойко превышают 140/90 мм рт. ст.

• Подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания

• Подтвержденная гиперкалиемия

• Прогрессирующие заболевания почек

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у следующих групп пациентов:

• пациенты с повышенным риском развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта вследствие приема НПВП; пациенты пожилого возраста, одновременно принимающие другие НПВП, в том числе ацетилсалициловую кислоту или пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе, такими как язвенная болезнь и желудочно-кишечные кровотечения;

• пациенты, имеющие в анамнезе факторы риска сердечно-сосудистых осложнений, такие как дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, гипертензия, курение;

• пациенты, имеющие в анамнезе сердечную недостаточность, нарушение функции левого желудочка или гипертензию, и пациенты с предшествующими отеками и задержкой жидкости;

• пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать дозу 60 мг один раз в день. Пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нельзя превышать дозу 30 мг один раз в день;

• пациенты с дегидратацией;

• пациенты с нарушениями функции почек, одновременно применяющие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретики, антагонисты ангиотензина II, особенно пожилые;

• пациенты с клиренсом креатинина <60 мл/мин;

• пациенты с предшествующим значительным снижением функции почек, с ослабленной функцией почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом печени, находящиеся в группе риска при длительном применении НПВП;

Следует соблюдать осторожность при сопутствующей терапии следующими лекарственными препаратами:

• антикоагулянты (например, варфарин);

• антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел);

• препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами.

Особые указания

Влияние на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)

Отмечены случаи осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы или кровотечения), иногда с летальным исходом, у пациентов, которые получали эторикоксиб.

Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны ЖКТ при применении НПВП, в частности у пожилых пациентов, которые одновременно применяют другие НПВП, в т.ч. ацетилсалициловую кислоту, а также у пациентов с такими заболеваниями ЖКТ в анамнезе, как язва или кровотечение ЖКТ.

Существует дополнительное повышение риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ (желудочно-кишечные язвы или другие осложнения со стороны ЖКТ) при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В долгосрочных клинических исследованиях не наблюдалось достоверных различий в отношении безопасности для ЖКТ при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сравнении с применением НПВП в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (см. раздел 5.1).

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что применение лекарственных препаратов класса селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связано с риском тромботических явлений (особенно инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта) относительно плацебо и некоторых НПВП. Поскольку риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при приеме эторикоксиба может увеличиться при увеличении дозы и продолжительности применения, необходимо выбирать как можно более короткую продолжительность применения и самую низкую эффективную суточную дозу. Необходимо периодически оценивать потребность пациента в симптоматическом лечении и ответ на терапию, особенно для пациентов с остеоартритом (см. разделы 4.2, 4.3, 4.8, 5.1).

Пациентам со значимыми факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (такими как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) следует назначать эторикоксиб только после тщательной оценки пользы и риска (см. раздел 5.1).

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не являются заменой ацетилсалициловой кислоты при профилактике сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний вследствие их недостаточного влияния на тромбоциты. Поэтому не следует прекращать применение антиагрегантных препаратов (см. разделы 4.5, 5.1).

Влияние на функцию почек

Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. Поэтому, при наличии условий, отрицательно влияющих на почечную перфузию, применение эторикоксиба может вызвать уменьшение образования простагландинов и, во вторую очередь, снижение почечного кровотока, и таким образом нарушить функцию почек. Самый большой риск развития данной реакции существует для пациентов со значительным снижением функции почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом в анамнезе. У таких пациентов необходимо осуществлять контроль функции почек.

Задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия

Как и в случае применения других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, у пациентов, применяющих эторикоксиб, наблюдались задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия. Применение всех НПВП, включая эторикоксиб, может быть связано с возникновением или рецидивом хронической сердечной недостаточности. Информация о зависимости эффекта эторикоксиба от дозы приведена в разделе 5.1. Следует соблюдать осторожность у пациентов, имеющих в анамнезе сердечную недостаточность, нарушение функции левого желудочка или артериальную гипертензию, а также пациентам с уже имеющимися отеками, возникшими по любой другой причине. При появлении клинических признаков ухудшения состояния у таких пациентов следует предпринять соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба.

Применение эторикоксиба, особенно в высоких дозах, может быть связано с более частой и тяжелой артериальной гипертензией, чем при применении некоторых других НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2. Во время лечения эторикоксибом следует обратить особое внимание на контроль АД (см. раздел 4.3). АД следует контролировать в течение 2 недель после начала лечения и периодически в дальнейшем. При значительном повышении АД необходимо рассмотреть альтернативное лечение.

Влияние на функцию печени

В клинических исследованиях продолжительностью до одного года приблизительно у 1 % пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозах 30 мг, 60 мг и 90 мг в сутки, наблюдалось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (приблизительно в три и более раз относительно верхней границы нормы).

Следует наблюдать за состоянием всех пациентов с симптомами и/или признаками дисфункции печени, а также пациентов с патологическими показателями функции печени.

В случае признаков недостаточности функции печени или выявления постоянных отклонений показателей функции печени (в три раза выше верхнего предела нормы) применение эторикоксиба должно быть прекращено.

Общие указания

Если во время лечения у пациента наблюдается ухудшение функции какой-либо из систем

органов, указанных выше, следует предпринять соответствующие меры и рассмотреть вопрос о прекращении терапии эторикоксибом. При применении эторикоксиба у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек, печени или сердца необходимо соответствующее медицинское наблюдение.

С осторожностью следует начинать лечение эторикоксибом у пациентов с дегидратацией. Перед началом терапии эторикоксибом рекомендуется провести регидратацию.

Во время постмаркетингового наблюдения при применении НПВП и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 очень редко сообщалось о развитии серьезных кожных реакций. Некоторые из них (в т.ч. эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) были с летальным исходом (см. раздел 4.8). Риск развития таких реакций у пациентов наиболее высок в начале терапии, в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Сообщалось о развитии серьезных реакций гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) у пациентов, получавших эторикоксиб (см. раздел 4.8). Применение некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 сопровождалось повышенным риском развития кожных реакций у пациентов с какой-либо лекарственной аллергией в анамнезе. Эторикоксиб должен быть отменен при первом появлении кожной сыпи, поражений слизистой оболочки или любого другого признака гиперчувствительности.

Эторикоксиб может маскировать лихорадку или другие признаки воспаления.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении эторикоксиба с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами (см. раздел 4.5).

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих синтез циклооксигеназы/простагландинов, не рекомендуется женщинам, которые планируют беременность (см. разделы 4.6, 5.1).

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Фармакодинамическое взаимодействие

Пероральные антикоагулянты (варфарин)

У пациентов, состояние которых стабилизировано при длительной терапии варфарином, прием эторикоксиба в дозе 120 мг один раз в день сопровождался увеличением примерно на 13 % международного нормализованного отношения (МНО) протромбинового времени. Следовательно, у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, следует тщательно контролировать показатели МНО протромбинового времени, в особенности в первые несколько дней в начале лечения эторикоксибом или при изменении дозы эторикоксиба.

Диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II

НПВП могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов с нарушенной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагониста ангиотензина II и препаратов, ингибирующих циклооксигеназу, может приводить к дополнительному ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности, которая обычно носит обратимый характер. Следует учитывать возможность возникновения таких взаимодействий у пациентов, которые принимают эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или с антагонистами ангиотензина II. В связи с этим, такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. В начале комбинированного лечения, а также с определенной периодичностью в дальнейшем следует провести адекватное восполнение дефицита жидкости и рассмотреть вопрос мониторинга функции почек.

Ацетилсалициловая кислота

В исследовании с участием здоровых добровольцев эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в день в равновесном состоянии не влиял на антитромбоцитарную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг один раз в день). Эторикоксиб можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в дозах, предназначенных для профилактики СС заболеваний (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты). Однако одновременное назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты и эторикоксиба может привести к увеличению частоты язвенного поражения ЖКТ и других осложнений по сравнению с приемом одного эторикоксиба. Одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой в дозах, превышающих рекомендованные для профилактики СС заболеваний, а также с другими НПВП не рекомендуется (см. разделы 4.4, 5.1).

Циклоспорин и такролимус

Хотя это взаимодействие с эторикоксибом не изучалось, одновременное применение циклоспорина или такролимуса с каким-либо НПВП может усиливать нефротоксический эффект циклоспорина или такролимуса. При одновременном применении эторикоксиба с любым из этих препаратов следует контролировать функцию почек.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Литий

НПВП уменьшают выведение лития почками и, следовательно, повышают концентрацию лития в плазме крови. При необходимости проводят частый контроль концентрации лития в крови и корректируют дозу лития в период одновременного применения с НПВП, а также при отмене НПВП.

Метотрексат

В двух исследованиях изучались эффекты эторикоксиба в дозах 60 мг, 90 мг и 120 мг применяемого один раз в день в течение семи дней у пациентов, получавших один раз в неделю метотрексат в дозе от 7,5 до 20 мг по поводу ревматоидного артрита. Эторикоксиб в дозах 60 мг и 90 мг не оказывал влияния на концентрацию в плазме или почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании эторикоксиб в дозе 120 мг не оказывал влияния на концентрацию в плазме (по измерению AUC) или почечный клиренс метотрексата. В другом исследовании эторикоксиб 120 мг повышал концентрации метотрексата в плазме на 28 % и снижал почечный клиренс метотрексата на 13 %. При одновременном назначении эторикоксиба и метотрексата следует вести адекватное наблюдение на предмет возможного появления токсических эффектов метотрексата.

Пероральные контрацептивы

Эторикоксиб в дозе 60 мг, назначавшийся одновременно с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и от 0,5 до 1 мг норэтиндрона, в течение 21 дня, увеличивал равновесную AUC0–24ч для ЭЭ на 37 %. Эторикоксиб в дозе 120 мг, назначавшийся с этими пероральными контрацептивами одновременно или с интервалом в 12 часов, увеличивал равновесную AUC0–24ч для ЭЭ на 50–60 %. Это увеличение концентрации ЭЭ следует принимать во внимание при выборе соответствующего перорального контрацептива для применения с эторикоксибом. Увеличение экспозиции ЭЭ может повышать частоту развития нежелательных явлений, связанных с применением пероральных контрацептивов (например, венозных тромбоэмболий у женщин из группы риска).

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Назначение эторикоксиба в дозе 120 мг с препаратами для заместительной гормональной терапии, содержащими конъюгированные эстрогены в дозе 0,625 мг, в течение 28 дней, увеличивало среднее значение равновесной AUC0–24ч неконъюгированного эстрона (41 %), эквилина (76 %) и 17-β-эстрадиола (22 %). Влияние доз эторикоксиба, рекомендованных для длительного применения (30 мг, 60 мг и 90 мг), не изучалось. Эторикоксиб в дозе 120 мг изменял экспозицию (AUC0–24ч) данных эстрогенных компонентов менее чем вдвое по сравнению с монотерапией препаратом, содержащим конъюгированные эстрогены, при увеличении дозы последнего с 0,625 мг до 1,25 мг. Клиническое значение таких повышений неизвестно. Применение комбинации эторикоксиба и препарата, содержащего более высокие дозы конъюгированных эстрогенов, не изучалось. Повышение концентрации эстрогенов следует принимать во внимание при выборе гормонального препарата для применения в период постменопаузы при одновременном назначении с эторикоксибом, поскольку увеличение экспозиции эстрогенов может повышать риск развития нежелательных явлений, связанных с ЗГТ.

Преднизон/преднизолон

В исследованиях лекарственных взаимодействий эторикоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона.

Дигоксин

Эторикоксиб в дозе 120 мг, назначавшийся один раз в день в течение 10 дней здоровым добровольцам, не оказывал влияния на равновесную AUC0–24ч в плазме или выведение дигоксина почками. Было отмечено увеличение показателя Cmax дигоксина (приблизительно на 33 %). Такое повышение, как правило, не является существенным у большинства пациентов. Однако при одновременном применении эторикоксиба и дигоксина следует наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском развития токсического действия дигоксина.

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами

Эторикоксиб является ингибитором сульфотрансферазы человека, в частности SULT1E1, и может повышать концентрации ЭЭ в сыворотке крови. В связи с тем, что в настоящее время получены ограниченные данные о влиянии различных сульфотрансфераз, а их клиническая значимость для применения многих препаратов еще изучается, целесообразно с осторожностью назначать эторикоксиб одновременно с другими препаратами, метаболизирующимися в основном сульфотрансферазами человека (например, пероральный сальбутамол и миноксидил).

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся изоферментами CYP

На основании результатов исследований in vitro не ожидается, что эторикоксиб будет ингибировать изоферменты цитохрома P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. В исследовании с участием здоровых добровольцев ежедневное применение эторикоксиба в дозе 120 мг не оказывало влияния на активность изофермента CYP3A4 в печени, согласно результатам эритромицинового дыхательного теста.

Влияние других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба

Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от ферментов CYP. CYP3A4, по-видимому, способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro дают основания полагать, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики in vivo не изучались.

Кетоконазол

Кетоконазол, являющийся мощным ингибитором CYP3A4, при назначении здоровым добровольцам в дозе 400 мг один раз в день в течение 11 дней не оказывал какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику одной дозы эторикоксиба 60 мг (увеличение AUC на 43 %).

Вориконазол и миконазол

Одновременное назначение эторикоксиба и вориконазола перорально или миконазола в виде перорального геля, сильных ингибиторов CYP3A4 вызывало небольшое увеличение экспозиции эторикоксиба, которое на основании опубликованных данных не было признано клинически значимым.

Рифампицин

Одновременное назначение эторикоксиба с рифампицином, мощным индуктором ферментов CYP, приводило к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65 %. Такое взаимодействие может приводить к рецидиву симптомов при одновременном применении эторикоксиба с рифампицином. Хотя эти данные могут указывать на необходимость повышения дозы, применение эторикоксиба в дозах, которые превышают рекомендованные для каждого показания, не изучалось и поэтому не рекомендовано (см. раздел 4.2).

Антациды

Антациды не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Клинических данных о применении эторикоксиба в период беременности нет. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную систему. Потенциальный риск у женщин в период беременности неизвестен. Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, может приводить к подавлению сокращений матки и в последнем триместре беременности – к преждевременному закрытию артериального протока у плода.

Эторикоксиб противопоказан в период беременности (см. раздел 4.3).

Если у женщины в период лечения наступила беременность, эторикоксиб необходимо отменить.

Случаи почечной дисфункции плода, которые приводили к уменьшению объема амниотической жидкости (маловодие), были зарегистрированы у беременных женщин, получавших нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) на 20-й неделе беременности или позже. В некоторых случаях это может привести к неонатальной почечной дисфункции. Такие эффекты могут возникать вскоре после начала лечения НПВП; маловодие часто обратимо после прекращения лечения.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли эторикоксиб с молоком у человека. У лактирующих крыс эторикоксиб выделяется с молоком. Женщины, которые принимают эторикоксиб, должны прекратить грудное вскармливание (см. раздел 4.3).

Фертильность

Применение эторикоксиба, как и других лекарственных препаратов, о которых известно, что они ингибируют ЦОГ-2, не рекомендуется женщинам, которые планируют беременность.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Пациенты, у которых во время применения эторикоксиба отмечались случаи пространственной дезориентации, головокружения или сонливости, должны воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Безопасность применения эторикоксиба оценивалась в клинических исследованиях, включавших 9295 участников, в том числе 6757 пациентов с остеоартрозом (OA), ревматоидным артритом (РА), хронической болью в нижней части спины и анкилозирующим спондилитом (приблизительно 600 пациентов с ОА или РА получали лечение на протяжении одного года или дольше).

В клинических исследованиях профиль нежелательных эффектов был сходным у пациентов с ОА или РА, которые принимали эторикоксиб на протяжении одного года или дольше.

В клиническом исследовании острого подагрического артрита пациенты получали эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в день в течение восьми дней. Профиль нежелательных эффектов в этом исследовании был в целом таким же, как и в объединенных исследованиях ОА, РА и хронической боли в нижней части спины.

В Программе по оценке безопасности в отношении СС системы, обобщающей данные трех активно-контролируемых исследований, 17412 пациентов с ОА или РА получали эторикоксиб в дозе 60 мг или 90 мг в среднем в течение 18 месяцев (см. раздел 5.1).

В клинических исследованиях острой послеоперационной боли, связанной с проведением стоматологической операции, в которых 614 пациентов получали эторикоксиб в дозе 90 мг или 120 мг, профиль нежелательных эффектов в этих исследованиях в целом был сходным с профилем в объединенных исследованиях ОА, РА и хронической боли в нижней части спины.

Табличное резюме нежелательных реакций

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы с большей частотой при применении препарата, чем при применении плацебо, в клинических исследованиях, включавших пациентов с ОА, РА, хронической болью в нижней части спины или с анкилозирующим спондилитом, которые принимали эторикоксиб в дозе 30 мг, 60 мг или 90 мг с повышением дозы до рекомендуемой в течение 12 недель, в исследованиях Программы MEDAL продолжительностью до 3,5 лет, в краткосрочных исследованиях острой боли в течение до 7 дней, а также в ходе пострегистрационного применения.

¹ Категория частоты установлена для каждого термина нежелательной реакции по частоте возникновения, зарегистрированной в базе данных клинических исследований: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании доступных данных). Частота нежелательных реакций, которые сообщались во время постмаркетингового применения, не может быть определена, поскольку реакции регистрировались на основании спонтанных сообщений.

² Данная нежелательная реакция была зарегистрирована в ходе постмаркетингового наблюдения. Частота сообщений для нее оценивается на основании наиболее высокой частоты, наблюдавшейся по данным клинических исследований, объединенных в зависимости от показания к применению и утвержденной дозы.

³ Частотная категория «Редко» была определена в соответствии с руководством (версия 2, сентябрь 2009 г.) для Общей Характеристики Препарата (SmPC) на основании расчетной верхней границы 95 % доверительного интервала для 0 событий, учитывая количество пациентов, получавших эторикоксиб в анализе данных III фазы, объединенных в зависимости от дозы и показания к применению (n= 15470).

⁴ Гиперчувствительность включает термины «аллергия», «лекарственная аллергия», «гиперчувствительность к лекарственному средству», «гиперчувствительность», «гиперчувствительность неуточненная», «реакция гиперчувствительности» и «неспецифическая аллергия».

⁵ По результатам данных анализа долгосрочных плацебо-контролируемых и активно-контролируемых клинических исследований при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 повышается риск развития серьезных артериальных тромботических явлений, включая инфаркт миокарда и инсульт. Исходя из имеющихся данных, маловероятно, что абсолютный риск развития данных явлений превышает 1 % в год (нечасто).

⁶ Внутричерепное кровоизлияние наблюдалось у пациентов с дополнительными факторами риска, такими как гипертензия, тромбоцитопения и применение варфарина.

Следующие серьезные нежелательные реакции были зарегистрированы в связи с приемом НПВП и не могут быть исключены для эторикоксиба: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная Служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/

4.9. Передозировка

Симптомы

В клинических исследованиях прием эторикоксиба в разовой дозе до 500 мг или многократный прием до 150 мг/день в течение 21 дня не вызывал существенных токсических эффектов. Были получены сообщения об острой передозировке эторикоксибом, однако в большинстве случаев о нежелательных реакциях не сообщалось.

Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (например, нарушения со стороны ЖКТ, кардиоренальные явления).

Лечение

В случае передозировки целесообразно применять обычные поддерживающие меры, такие как удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ, клиническое наблюдение и, при необходимости, поддерживающая терапия. Эторикоксиб не выводится при гемодиализе, выводится ли эторикоксиб при перитонеальном диализе неизвестно.

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: противовоспалительные и противоревматические препараты; нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты; коксибы.

Код АТХ: М01АН05

Механизм действия, фармакодинамические эффекты

Эторикоксиб при пероральном приеме в терапевтических концентрациях является селективным ингибитором ЦОГ-2. В клинических фармакологических исследованиях эторикоксиб дозозависимо ингибировал ЦОГ-2, не оказывая влияния на ЦОГ-1 при применении суточной дозы до 150 мг. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка и не влияет на функцию тромбоцитов.

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Выделены две изоформы циклооксигеназы – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 представляет собой изофермент, который индуцируется под действием различных провоспалительных медиаторов и рассматривается как основной фермент, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, ощущения боли, когнитивная функция), а также может играть определенную роль в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях, окружающих язвы желудка у человека, но ее значение для заживления язвы не установлено.

Эффективность

У пациентов с остеоартрозом (ОА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли и улучшение оценки своего состояния пациентами. Эти благоприятные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение 52 недель. Исследования эторикоксиба при применении в дозе 30 мг один раз в день продемонстрировали более высокую эффективность по сравнению с плацебо в течение периода лечения продолжительностью 12 недель (при использовании сходных методов оценки). В исследовании, проводимом с целью определения оптимальной дозы, эторикоксиб при применении в дозе 60 мг продемонстрировал достоверно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, для всех трех первичных конечных точек через 6 недель лечения. Доза 30 мг не изучалась при остеоартрозе суставов кистей рук.

У пациентов с ревматоидным артритом (РА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг и 90 мг один раз в день обеспечивал как достоверное уменьшение боли и воспаления, так и улучшение подвижности. В исследованиях, оценивающих дозы эторикоксиба 60 мг и 90 мг, эти благоприятные эффекты сохранялись в течение периода лечения продолжительностью 12 недель.

У пациентов с наличием приступов острого подагрического артрита эторикоксиб при применении в дозе 120 мг один раз в день в течение всего периода лечения продолжительностью восемь дней уменьшал умеренную и сильную боль в суставах и воспаление. Эффективность была сравнима с эффективностью индометацина при применении его в дозе 50 мг три раза в день. Уменьшение боли отмечалось уже через четыре часа после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб при применении в дозе 90 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли в спине, воспаления, ригидности, а также улучшение функций. Клиническая эффективность эторикоксиба наблюдалась уже на второй день лечения и сохранялась в течение всего периода лечения продолжительностью 52 недели. Во втором исследовании, сравнивающем дозу эторикоксиба 60 мг и дозу 90 мг, эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в день и 90 мг один раз в день демонстрировал аналогичную эффективность в сравнении с напроксеном 1000 мг один раз в день.

В клиническом исследовании по изучению боли после стоматологических операций эторикоксиб в дозе 90 мг назначали один раз в день в течение трех дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью при исходной оценке эторикоксиб при применении в дозе 90 мг оказывал такой же обезболивающий эффект, как и ибупрофен в дозе 600 мг (16,11 в сравнении с 16,39; Р=0,722), и превосходил по эффективности комбинацию парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг (11,00, Р<0,001) и плацебо (6,84, Р<0,001), согласно общей оценке уменьшения боли в течение первых 6 часов (TOPAR6). Доля пациентов, которым потребовались обезболивающие препараты быстрого действия в течение первых 24 часов после приема исследуемых препаратов, составила 40,8 % при применении эторикоксиба в дозе 90 мг, 25,5 % при применении ибупрофена в дозе 600 мг каждые 6 часов и 46,7 % при применении комбинации парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг каждые 6 часов по сравнению с 76,2 % в группе плацебо. В этом исследовании медиана начала действия (ощутимое уменьшение боли) при применении эторикоксиба в дозе 90 мг составила 28 минут после приема препарата.

Безопасность

Многонациональная Программа Оценки Долгосрочного Назначения Эторикоксиба и Диклофенака при Артритах (MEDAL)

Программа MEDAL представляла собой проспективную программу оценки безопасности на основании СС явлений по объединенным данным трех рандомизированных двойных слепых активно-контролируемых исследований: MEDAL, EDGE II и EDGE.

Исследование MEDAL представляло собой исследование, длительность которого определялась достижением конечных точек (СС явлений), включавшее 17804 пациента с ОА и 5700 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 60 мг (ОА) или 90 мг (ОА и РА) или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 20,3 месяца (максимум 42,3 месяца, медиана 21,3 месяца). В этом исследовании регистрировали только серьезные нежелательные явления и случаи выбывания из исследования вследствие любых нежелательных явлений.

В исследованиях EDGE и EDGE II сравнивали желудочно-кишечную переносимость эторикоксиба и диклофенака. Исследование EDGE включало 7111 пациентов с ОА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день (в 1,5 раза больше дозы, рекомендуемой при ОА) или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 9,1 месяца (максимум 16,6 месяца, медиана 11,4 месяца). Исследование EDGE II включало 4086 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 19,2 месяцев (максимум 33,1 месяца, медиана 24 месяца).

В объединенной Программе MEDAL 34701 пациент с ОА или РА получали лечение в среднем в течение 17,9 месяца (максимум 42,3 месяца, медиана 16,3 месяца), около 12800 пациентов получали лечение в течение более 24 месяцев. У включенных в Программу MEDAL пациентов при исходной оценке был зарегистрирован широкий спектр сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных факторов риска. Были исключены пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также с аортокоронарным шунтированием или чрескожным коронарным вмешательством в течение 6 месяцев перед включением в исследование. В исследованиях разрешалось применять гастропротекторы и низкие дозы аспирина.

Общая безопасность

Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком в отношении частоты тромботических СС явлений обнаружено не было. Кардиоренальные нежелательные явления более часто наблюдались при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака; данный эффект был дозозависимым (отдельные результаты представлены ниже). Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени достоверно чаще наблюдались при назначении диклофенака, чем при назначении эторикоксиба. Частота нежелательных явлений в исследованиях EDGE и EDGE II, а также нежелательных явлений, признанных серьезными или потребовавших отмены лечения, в исследовании MEDAL была выше при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака.

Результаты оценки безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы

Частота подтвержденных серьезных тромботических СС нежелательных явлений (включавших сердечные, цереброваскулярные и периферические сосудистые явления) была сопоставимой между группами, получавшими эторикоксиб или диклофенак (данные приведены в таблице 1 ниже). По частоте тромботических явлений не было выявлено статистически значимых различий между эторикоксибом и диклофенаком во всех проанализированных подгруппах, включая категории пациентов в диапазоне исходного СС риска. При рассмотрении по отдельности относительный риск для подтвержденных серьезных тромботических СС нежелательных явлений был сходным для эторикоксиба (при приеме в дозе 60 мг или 90 мг) и диклофенака (при приеме в дозе 150 мг).

Таблица 1. Частота подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых явлений (Программа MEDAL)

¹ Количество явлений на 100 пациенто-лет; ДИ=доверительный интервал; N=общее количество пациентов, включенных в популяцию пациентов, выполнивших требования протокола.

При выполнении требований протокола – все явления, развившиеся на фоне исследуемой терапии или в течение 14 дней с момента ее прекращения (исключены пациенты, которые получили <75 % исследуемого препарата, и пациенты, принимавшие не включенные в исследование НПВП >10 % времени).

В зависимости от назначенного лечения – все подтвержденные явления, развившиеся до окончания исследования (включены пациенты, которые могли подвергаться не включенным в исследование вмешательствам после прекращения приема исследуемого препарата). Общее количество рандомизированных пациентов: n=17412 для эторикоксиба и n=17289 для диклофенака.

Как сердечно-сосудистая смертность, так и общая смертность были сопоставимы между группами лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Кардиоренальные явления

Приблизительно у 50 % пациентов, включенных в исследование MEDAL, при исходной оценке была зарегистрирована артериальная гипертензия в анамнезе. В этом исследовании частота выбывания вследствие нежелательных явлений, связанных с артериальной гипертензией, была статистически значимо выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (случаи выбывания из исследования и серьезные явления), была сходной для эторикоксиба в дозе 60 мг и диклофенака в дозе 150 мг, но была выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг (и статистически значимо выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг в группе ОА исследования MEDAL). Частота подтвержденных нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (явления, которые были серьезными и привели к госпитализации или посещению отделения неотложной помощи), была незначительно выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, и данный эффект был дозозависимым. Частота случаев выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений, связанных с отеками, была выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, и данный эффект был дозозависимым (статистически значимый для эторикоксиба в дозе 90 мг, но не для эторикоксиба в дозе 60 мг).

Результаты оценки кардиоренальной безопасности в исследованиях EDGE и EDGE II согласуются с результатами в исследовании MEDAL

В отдельных исследованиях Программы MEDAL абсолютная частота выбывания из исследования в любой группе лечения для эторикоксиба (60 мг или 90 мг) составляла до 2,6 % в связи с артериальной гипертензией, до 1,9 % в связи с отеками и до 1,1 % в связи с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг, частота выбывания из исследования была выше, чем у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг.

Результаты оценки желудочно-кишечной переносимости в Программе MEDAL

В каждом из трех исследований, входящих в Программу MEDAL, частота выбывания из исследования для любого клинического нежелательного явления со стороны ЖКТ (например, диспепсия, боль в животе, язвы) была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Частота выбывания из исследования вследствие нежелательных клинических явлений со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования была следующей: 3,23 для эторикоксиба и 4,96 для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 для эторикоксиба и 12,28 для диклофенака в исследовании EDGE; и 3,71 для эторикоксиба и 4,81 для диклофенака в исследовании EDGE II.

Результаты оценки безопасности в отношении ЖКТ в Программе MEDAL

В целом нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ были определены как перфорации, язвы и кровотечения. Осложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали перфорацию, непроходимость и осложненное кровотечение; неосложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. Общая частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком по частоте осложненных явлений обнаружено не было. Для подгруппы геморрагических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ (осложненных и неосложненных в совокупности) не было обнаружено достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба в отношении верхних отделов ЖКТ по сравнению с диклофенаком у пациентов, одновременно принимающих аспирин в низких дозах (около 33 % пациентов), не было статистически значимым.

Частота подтвержденных осложненных и неосложненных клинических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ на 100 пациенто-лет (перфорации, язвы и кровотечения (PUB)) составила 0,67 (95 % ДИ 0,57; 0,77) для эторикоксиба и 0,97 (95 % ДИ 0,85; 1,10) для диклофенака, на основании чего относительный риск составил 0,69 (95 % ДИ 0,57; 0,83).

Была изучена частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ у пожилых пациентов; максимальное снижение частоты наблюдалось у пациентов в возрасте ≥75 лет (1,35 [95 % ДИ 0,94; 1,87] в сравнении с 2,78 [95 % ДИ 2,14; 3,56]) явлений на 100 пациенто-лет для эторикоксиба и диклофенака соответственно.

Частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны нижних отделов ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, непроходимость или кровотечение (POB)) достоверно не различалась для эторикоксиба и диклофенака.

Результаты оценки безопасности в отношении печени в Программе MEDAL

Эторикоксиб характеризовался статистически значимо более низкой частотой выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени по сравнению с диклофенаком. В объединенной Программе MEDAL 0,3 % пациентов, получавших эторикоксиб, и 2,7 % пациентов, получавших диклофенак, выбыли из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени. Частота нежелательных явлений на 100 пациенто-лет составила 0,22 для эторикоксиба и 1,84 для диклофенака (р<0,001 для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком). Тем не менее, большинство нежелательных явлений со стороны печени в Программе MEDAL были несерьезными.

Дополнительные данные по безопасности, связанные с тромботическими СС явлениями 

В клинических исследованиях, за исключением исследований Программы MEDAL, приблизительно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозе ≥60 мг в день в течение 12 недель или дольше. Не было обнаружено заметных различий в частоте подтвержденных серьезных тромботических СС явлений у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе ≥60 мг, плацебо или НПВП, не содержащие напроксен. Тем не менее, в сравнении с пациентами, получавшими напроксен в дозе 500 мг два раза в день, частота этих явлений была выше у пациентов, получавших эторикоксиб. Разница в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение у пациентов из группы риска развития тромбоэмболических явлений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 подавляют образование системного (и, как следствие возможно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена.

Дополнительные данные по безопасности в отношении ЖКТ

В двух двойных слепых эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 недель кумулятивная частота развития гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в день, чем у пациентов, получавших напроксен в дозе 500 мг два раза в день или ибупрофен в дозе 800 мг три раза в день. Частота развития язв для эторикоксиба была выше по сравнению с плацебо.

Исследование функции почек у пожилых пациентов

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах оценивали воздействие 15-дневной терапии эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг два раза в день), напроксеном (500 мг два раза в день) и плацебо на выведение натрия почками, АД и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, получавших рацион с содержанием натрия 200 мэкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен через 2 недели лечения оказывали сходное влияние на выведение натрия почками. Все активные препараты сравнения приводили к увеличению систолического АД относительно плацебо, однако терапия эторикоксибом приводила к статистически значимому увеличению на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение систолического АД по сравнению с исходным значением: эторикоксиб – 7,7 мм рт. ст., целекоксиб – 2,4 мм рт. ст., напроксен – 3,6 мм рт. ст.).

5.2. Фармакокинетические свойства

Абсорбция

Эторикоксиб хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет около 100 %. При применении препарата у взрослых натощак в дозе 120 мг один раз в сутки до достижения равновесного состояния максимальная концентрация (Сmах) составляет 3,6 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) в плазме крови – 1 ч после приема препарата. Средняя геометрическая площадь под кривой (AUC0–24ч) составляла 37,8 мкг*ч/мл. Фармакокинетика эторикоксиба в пределах диапазона терапевтических доз носит линейный характер.

При приеме эторикоксиба в дозе 120 мг во время еды (еда с высоким содержанием жиров) не наблюдалось клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции изменялась, что приводило к снижению Сmах на 36 % и увеличению ТСmах на 2 ч.

Данные результаты не считаются клинически значимыми. В клинических исследованиях эторикоксиб применялся независимо от приема пищи.

Распределение

Эторикоксиб приблизительно на 92 % связывается с белками плазмы крови у человека при концентрациях 0,05–5 мкг/мл. Объем распределения в равновесном состоянии (Vdss) у человека составляет около 120 л.

Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер и гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Эторикоксиб интенсивно метаболизируется, <1 % дозы выводится почками в неизмененном виде. Основной путь метаболизма – образование 6ꞌ-гидроксиметил производного, катализируемое ферментами CYP. CYP3A4, по-видимому, способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественное воздействие in vivo не изучалось.

У человека идентифицировано пять метаболитов. Основным метаболитом является 6'-карбоксиацетилэторикоксиб, образующийся при дополнительном окислении 6'-гидроксиметилэторикоксиба. Эти основные метаболиты не обладают заметной активностью, либо являются только слабыми ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Элиминация

После однократного внутривенного введения здоровым добровольцам меченого радиоактивного эторикоксиба в дозе 25 мг 70 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 20 % – в кале, преимущественно в виде метаболитов. Менее 2 % обнаруживалось в неизмененном виде.

Выведение эторикоксиба происходит в основном путем метаболизма с последующим выведением через почки.

Равновесные концентрации эторикоксиба при ежедневном приеме 120 мг достигаются через 7 суток с коэффициентом кумуляции около 2, что соответствует периоду полувыведения около 22 ч. Плазменный клиренс после внутривенного введения 25 мг составляет приблизительно 50 мл/мин.

Лица пожилого возраста

Фармакокинетика у пожилых пациентов (65 лет и старше) сопоставима с фармакокинетикой у молодых пациентов.

Пол

Фармакокинетика эторикоксиба сходна у мужчин и женщин.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) прием эторикоксиба в дозе 60 мг один раз в сутки сопровождался увеличением среднего значения AUC приблизительно на 16 % по сравнению со здоровыми лицами, принимавшими препарат в той же дозе.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг через день, среднее значение AUC было таким же, как у здоровых лиц, принимавших эторикоксиб 60 мг один раз в день. Эторикоксиб в дозе 30 мг один раз в день не изучался в данной популяции.

Данные клинических или фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические показатели однократного применения эторикоксиба в дозе 120 мг у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени и пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе, существенно не отличались от показателей у здоровых лиц. Гемодиализ незначительно влиял на выведение (клиренс диализа – около 50 мл/мин) (см. разделы 4.3, 4.4).

Дети

Фармакокинетические параметры эторикоксиба у пациентов детского возраста (в возрасте <12 лет) не изучались.

В фармакокинетическом исследовании (n=16), проводившемся у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), фармакокинетика у подростков с массой тела от 40 до 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 60 мг один раз в день и у подростков с массой тела ˃ 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг один раз в день была аналогична фармакокинетике у взрослых при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг один раз в день. Безопасность и эффективность эторикоксиба у пациентов детского возраста не установлена (см. раздел 4.2).

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Ядро таблетки:

Кальция гидрофосфат

Кремния диоксид коллоидный

Кроскармеллоза натрия

Магния стеарат

Целлюлоза микрокристаллическая (тип 101)

Оболочка таблетки:

Гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза)

Гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)

Краситель железа оксид желтый

Краситель бриллиантовый синий

Краситель хинолиновый желтый

Макрогол (полиэтиленгликоль)

Тальк

Титана диоксид

6.2. Несовместимость

Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)

3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

При температуре не выше 25 °С во вторичной упаковке (пачке картонной).

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 7, 10 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 2, 4 контурных ячейковых упаковки по 7 таблеток или по 1, 3 контурных ячейковых упаковки по 10 таблеток, или по 1, 2 контурных ячейковых упаковки по 14 таблеток вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Особые требования отсутствуют.

Российская Федерация

АО «ВЕРОФАРМ»

115088, г. Москва, 2-й Южнопортовый проезд, д. 18, стр. 9, этаж 2.

Телефон: +7 (495) 797–57–37.

Факс: +7 (495) 792–53–28.

Электронная почта:info@veropharm.ru

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация

ЗАО «Канонфарма продакшн»

141100, Московская обл., г.о. Щелково, г. Щелково, ул. Заречная, д. 105.

Телефон: +7 (495) 797–99–54.

Электронная почта: safety@canonpharma.ru

Фармакодинамика

Каберголин является дофаминергическим производным эрголина и характеризуется выраженным и длительным пролактинснижающим действием, обусловленным прямой стимуляцией D2-дофаминовых рецепторов лактотропных клеток гипофиза. Кроме того, при приеме более высоких доз по сравнению с таковыми для снижения концентрации пролактина в плазме крови, каберголин обладает центральным дофаминергическим эффектом вследствие стимуляции D2-рецепторов.

Снижение концентрации пролактина в плазме крови отмечается через 3 ч после приема препарата и сохраняется в течение 7–28 дней у здоровых добровольцев и пациенток с гиперпролактинемией, и до 14–21 дней — у женщин в послеродовом периоде.

Каберголин обладает строго избирательным действием, не оказывает влияния на базальную секрецию других гормонов гипофиза и кортизола. Пролактинснижающее действие каберголина является дозозависимым как в отношении выраженности, так и в отношении длительности действия.

К фармакодинамическим воздействиям каберголина, не связанным с терапевтическим эффектом, относится только снижение артериального давления. При однократном приеме препарата максимальный гипотензивный эффект отмечается в течение первых 6 часов и является дозозависимым.

Фармакокинетика

Всасывание

Каберголин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови после однократного перорального приема в дозе от 0,5 мг до 1,5 мг составляет 30–70 пг/мл и достигается через 2–3 часа. Абсолютная биодоступность каберголина неизвестна. Прием пищи не влияет на всасывание и распределение каберголина.

Распределение

Связь с белками плазмы крови составляет 41–42 %.

Метаболизм

Основным идентифицированным в моче метаболитом каберголина является 6-аллил-8β-карбокси-эрголин в концентрации до 4–6 % от принятой дозы, концентрация 3 дополнительных метаболитов — менее 3 % от дозы. Метаболиты обладают значительно меньшим эффектом в отношении подавления секреции пролактина по сравнению с каберголином.

Выведение

• Предотвращение физиологической лактации после родов

• Подавление уже установившейся послеродовой лактации

• Лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией, включая аменорею, олигоменорею, ановуляцию, галакторею

• Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микро- и макропролактиномы); идиопатическая гиперпролактинемия; синдром «пустого» турецкого седла в сочетании с гиперпролактинемией

• Гиперчувствительность к каберголину или другим алкалоидам спорыньи, и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата

• Фиброзные изменения в легких, перикарде или забрюшинном пространстве в анамнезе

• При длительной терапии: анатомические признаки патологии клапанного аппарата сердца (такие как утолщение створки клапана, сужение просвета клапана, смешанная патология – сужение и стеноз клапана), подтвержденные эхокардиографическим исследованием (ЭхоКГ), проведенным до начала терапии

• Применение у детей и подростков в возрасте до 16 лет (безопасность и эффективность препарата не установлены)

• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция

• Беременность и период грудного вскармливания (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности применения каберголина)

Как и другие производные спорыньи, каберголин следует назначать с осторожностью при наличии следующих состояний/заболеваний или факторов риска:

• артериальная гипертензия, развившаяся на фоне беременности, например, преэклампсия или послеродовая артериальная гипертензия (каберголин назначается только в тех случаях, когда потенциальная польза от применения препарата значительно превышает возможный риск);

• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, синдром Рейно;

• пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения;

• печеночная недостаточность тяжелой степени (рекомендуется применение более низких доз);

• тяжелые психотические или когнитивные нарушения (в т.ч. в анамнезе);

• одновременное применение с препаратами, оказывающими гипотензивное действие (из-за риска развития ортостатической артериальной гипотензии).

Беременность

Адекватных контролируемых клинических исследований по применению каберголина у беременных не проводились. Исследования на животных не продемонстрировали тератогенного действия каберголина, но были выявлены снижение фертильности и эмбриотоксичность. Результаты 12-летнего обсервационного исследования влияния каберголина на исходы беременности показали, что в 6,6 % (17 беременностей из 256) привели к серьезным врожденным порокам развития или преждевременному прерыванию беременности (наиболее частыми были пороки развития костно-мышечной системы, сердца и легких). Информации в отношении перинатальных расстройств или долгосрочных наблюдений развития новорожденных, матери которых принимали каберголин во время беременности, нет.

В связи с этим, терапия каберголином в период беременности возможна только в случаях крайней необходимости, с учетом тщательной оценки соотношения «пользы – риска» для женщины и плода. Учитывая длительный период полувыведения каберголина и ограниченные данные о действии каберголина на плод, пациентки, планирующие беременность, должны прекратить его прием за месяц до планируемой даты беременности. В случае наступления беременности на фоне терапии каберголином, прием препарата Берголак следует прекратить после подтверждения беременности.

Период грудного вскармливания

Каберголин проникает в молоко лактирующих крыс, сведений о проникновении каберголина в грудное молоко человека нет. Тем не менее, при отсутствии достаточного эффекта применения каберголина для предотвращения или подавления лактации от грудного вскармливания следует отказаться.

Так как каберголин предотвращает лактацию, прием препарата пациенткам с гиперпролактинемией, планирующим грудное вскармливание, противопоказан.

Внутрь, во время еды, запивая небольшим количеством воды.

Предотвращение лактации: 1 мг однократно (2 таблетки по 0,5 мг) в первый день после родов (предпочтительно с первым приемом пищи после родов).

Подавление установившейся лактации: по 0,25 мг (1/2 таблетки) 2 раза в сутки через каждые 12 часов в течение 2 дней (общая доза – 1 мг). С целью снижения риска ортостатической артериальной гипотензии у женщины, однократная доза каберголина не должна превышать 0,25 мг.

Лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг в неделю в 1 прием (1 таблетка 0,5 мг) или в 2 приема (по 1/2 таблетки 0,5 мг, например, в понедельник и четверг). Повышение недельной дозы должно проводиться постепенно — на 0,5 мг с интервалом в 1 месяц до достижения оптимального терапевтического эффекта. Терапевтическая доза обычно составляет 1 мг в неделю, но может колебаться от 0,25 до 2 мг в неделю. Максимальная доза для пациенток с гиперпролактинемией не должна превышать 4,5 мг в неделю.

В зависимости от переносимости недельную дозу каберголина можно принимать однократно или разделить на 2 и более приема в неделю. Разделение недельной дозы на несколько приемов рекомендуется при назначении препарата в дозе более 1 мг в неделю. У пациентов с повышенной чувствительностью к дофаминергическим препаратам вероятность развития нежелательных реакций можно уменьшить, начав терапию каберголином в более низкой дозе (например, по 0,25 мг 1 раз в неделю) с последующим постепенным ее увеличением до достижения терапевтической дозы. Для улучшения переносимости препарата при возникновении выраженных нежелательных реакций возможно временное снижение дозы с последующим более постепенным ее увеличением (например, увеличение на 0,25 мг в неделю каждые 2 недели).

При увеличении дозы пациенты должны проходить регулярное обследование для установления наименьшей эффективной дозы каберголина. Рекомендуется, как минимум 1 раз в месяц, определение концентрации пролактина в плазме крови, так как нормализация его концентрации обычно наступает в течение 2–4 недель после подбора эффективной дозы каберголина.

После отмены каберголина обычно наблюдается рецидив гиперпролактинемии. Однако у некоторых пациенток наблюдается стойкое снижение концентрации пролактина в плазме крови в течение нескольких месяцев. У большинства женщин овуляторные циклы сохраняются в течение, по меньшей мере, 6 месяцев после прекращения терапии.

Применение препарата в особых клинических группах пациентов

У детей и подростков

Безопасность и эффективность применения каберголина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлены в связи с отсутствием клинических данных. Применение препарата Берголак у детей и подростков в возрасте до 16 лет противопоказано.

У пациентов пожилого возраста

В связи с показаниями к применению каберголина, опыт его применения у пациентов пожилого возраста крайне ограничен. Имеющиеся данные не указывают на наличие особого риска. Учитывая снижение функции почек, печени, сердца, а также наличие сопутствующей патологии, подбор дозы у пожилых пациентов следует осуществлять с осторожностью, начиная с самой низкой дозы каберголина в пределах диапазона режима дозирования.

У пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует применять более низкие дозы каберголина (см. раздел «Особые указания»).

В ходе клинических исследований с применением каберголина для предотвращения физиологической лактации (1 мг однократно) и для подавления лактации (по 0,25 мг каждые 12 часов в течение 2 дней) нежелательные реакции отмечались приблизительно у 14 % женщин. При применении каберголина в течение 6 месяцев в дозе 1–2 мг в неделю, разделенной на 2 приема, для лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, частота нежелательных реакций составляла 68 %. Нежелательные реакции возникали, в основном, в течение первых 2 недель терапии и в большинстве случаев исчезали по мере продолжения терапии или через несколько дней после отмены каберголина.

Нежелательные реакции обычно были преходящими, по степени тяжести – слабо или умеренно выраженными и носили дозозависимый характер. По крайней мере однократно в ходе терапии тяжелые нежелательные реакции отмечались у 14 % пациентов, из-за нежелательных реакций лечение было прекращено примерно у 3 % пациентов.

Возможные нежелательные реакции при применении каберголина распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Описание отдельных нежелательных реакций

Расстройства импульсного контроля: патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, склонность к неадекватным тратам или компульсивным покупкам, булимическое переедание и булимия могут возникать у пациентов, получающих терапию агонистами дофаминергических рецепторов, включая каберголин.

Симптомы передозировки (вероятнее всего, симптомы гиперстимуляции дофаминовых рецепторов): тошнота, рвота, диспептические расстройства, ортостатическая артериальная гипотензия, спутанность сознания, психоз, галлюцинации.

При передозировке следует провести вспомогательные мероприятия, направленные на выведение невсосавшегося препарата (промывание желудка) и при необходимости – поддержание артериального давления. Возможно назначение антагонистов дофамина.

Информация о взаимодействии каберголина и других алкалоидов спорыньи отсутствует, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств во время длительной терапии каберголином не рекомендуется.

Поскольку каберголин оказывает терапевтическое действие путем прямой стимуляции дофаминовых рецепторов, его нельзя назначать одновременно с препаратами, действующими как антагонисты дофамина (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид, домперидон, ализаприд и др.), т.к. они могут ослабить действие каберголина, направленное на снижение концентрации пролактина.

Как и другие производные спорыньи, каберголин нельзя применять одновременно с антибиотиками класса макролидов (например эритромицином, джозамицином, тролеандомицином), т.к. это может привести к увеличению системной биодоступности каберголина.

Перед началом терапии каберголином нарушений, связанных с гиперпролактинемией, необходимо провести полное обследование гипофиза.

Перед началом длительной терапии каберголином все пациенты должны пройти обследование сердечно-сосудистой системы, включая эхокардиограмму (с целью исключения бессимптомно протекающих пороков сердца). Кроме того, целесообразно определение СРБ или других маркеров воспаления, рентгенография грудной клетки, исследование функции легких и функции почек.

Как и при применении других производных спорыньи, после длительного приема каберголина у пациентов наблюдались плевральный выпот/плевральный фиброз и вальвулопатия. В некоторых случаях пациенты получали предшествующую терапию эрготониновыми агонистами дофамина. Поэтому каберголин не следует применять у пациентов с имеющимися признаками и/или клиническими симптомами нарушения функции сердца или дыхания, связанными с фиброзными изменениями, или с такими состояниями в анамнезе. Терапию каберголином следует прекратить в случае обнаружения признаков появления или ухудшения регургитации крови, сужения просвета клапанов или утолщения створок клапанов (см. раздел «Противопоказания»).

Было установлено, что скорость оседания эритроцитов возрастает при развитии плеврального выпота или фиброза. В случае обнаружения необъяснимого увеличения скорости оседания эритроцитов рекомендуется выполнить рентгенографическое исследование грудной клетки. В постановке диагноза может помочь определение концентрации креатинина в плазме крови и оценка функции почек. После прекращения приема каберголина у пациентов с наличием плеврального выпота/плеврального фиброза или вальвулопатии отмечалось улучшение симптомов.

Неизвестно, может ли каберголин ухудшать состояние пациентов с признаками регургитации крови. Каберголин не следует применять при выявлении фиброзных поражений клапанного аппарата сердца (см. раздел «Противопоказания»).

Фибротические нарушения могут развиваться бессимптомно. В связи с этим следует регулярно контролировать состояние пациентов, получающих длительную терапию каберголином и обращать особое внимание на следующие симптомы:

• плевро-легочные нарушения, такие как одышка, затруднение дыхания, непроходящий кашель или боль в грудной клетке;

• почечная недостаточность или обструкция сосудов мочеточников или органов брюшной полости, которые могут сопровождаться болью в боковой области живота или поясницы и отеками нижних конечностей, любые припухлости или болезненность при пальпации в области живота, что может свидетельствовать о развитии ретроперитонеального фиброза;

• перикардиальный фиброз и фиброз створок клапанов сердца часто манифестируют сердечной недостаточностью. В связи с этим необходимо исключить фиброз створок клапанов сердца и констриктивный перикардит при появлении симптомов сердечной недостаточности.

Следует регулярно проводить мониторинг состояния пациента на предмет развития фибротических нарушений. Первый раз ЭхоКГ должна быть проведена через 3–6 месяцев после начала терапии. Затем данное исследование необходимо проводить в зависимости от клинической оценки состояния пациента как минимум каждые 6–12 месяцев терапии, уделяя особое внимание симптомам, описанным выше.

Необходимость других методов мониторинга (например физикальное обследование, включающее аускультацию сердца, рентгенографию, компьютерную томографию) оценивается индивидуально для каждого пациента.

Каберголин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Перед началом терапии каберголином следует исключить беременность.

Поскольку беременность может наступить до восстановления менструации, рекомендуется проводить тесты на беременность не реже одного раза в 4 недели в течение периода аменореи, а после восстановления менструации – каждый раз, когда отмечается задержка менструации более чем на 3 дня. Женщинам, желающим избежать беременности, следует использовать барьерные методы контрацепции во время лечения каберголином, а также после отмены препарата до повторения ановуляции. Женщины, у которых наступила беременность, должны находиться под наблюдением врача для своевременного выявления симптомов увеличения гипофиза, поскольку во время беременности возможно увеличение размеров уже существовавших опухолей гипофиза.

Каберголин следует назначать в более низких дозах пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью), которым показана длительная терапия препаратом. При однократном применении такими пациентами дозы 1 мг отмечалось увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация – время») по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с менее выраженной печеночной недостаточностью.

Применение каберголина не рекомендуется у пациентов с нарушением функции почек, в связи с отсутствием клинических данных по его эффективности и безопасности в данной популяции.

Применение каберголина вызывает сонливость. У пациентов с болезнью Паркинсона применение агонистов дофаминовых рецепторов может вызвать внезапное засыпание. В подобных случаях рекомендуется снизить дозу каберголина или прекратить терапию.

С целью выявления признаков расстройств импульсного контроля при длительной терапии каберголином, пациенты должны находиться под регулярным наблюдением. Пациенты или осуществляющие за ними уход люди должны быть проинформированы о возможных расстройствах поведения на фоне терапии. Расстройства импульсного контроля такие, как патологическое пристрастие к азартным играм, повышение либидо и гиперсексуальность, были зарегистрированы у пациентов, получавших терапию агонистами дофаминовых рецепторов, включая каберголин. Эти явления обычно обратимы после уменьшения дозы каберголина или прекращения терапии.

Пациенты, принимающие каберголин, должны воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и другой потенциально опасной деятельности, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки, 0,5 мг.

2, 8, 10 или 30 таблеток во флакон полимерный из полиэтилена высокого давления с крышкой полимерной с контролем первого вскрытия, со вставкой из силикагеля.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

При температуре ниже 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

АО «ВЕРОФАРМ», Российская Федерация

Белгородская обл., г. Белгород, ул. Рабочая, д.14.

Тел.: (4722) 21-32-26; факс: (4722) 21-34-71

АО «ВЕРОФАРМ», Российская Федерация

115088, г. Москва, 2-й Южнопортовый проезд, д. 18, стр. 9, этаж 2.

Тел: +7 (495) 797 57 37

Факс: +7 (495) 792 53 28

E-mail: info@veropharm.ru

https://veropharm.ru

Бетасерк, 24 мг, таблетки

Действующее вещество: бетагистина дигидрохлорид.

Каждая таблетка содержит 24 мг бетагистина дигидрохлорида, что соответствует 15,63 мг бетагистина.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки.

Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета со скошенными краями с риской на одной стороне таблетки и гравировкой «289» с обеих сторон от риски. Линия разлома (риска) предназначена лишь для разламывания с целью облегчения проглатывания, а не для разделения на равные дозы.

4.1. Показания к применению

Препарат Бетасерк показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет

• при синдроме Меньера, характеризующимся следующими основными симптомами:
  - головокружение (сопровождающееся тошнотой/рвотой);
  - снижение слуха (тугоухость);
  - шум в ушах.

• для симптоматического лечения вестибулярного головокружения (вертиго).

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Максимальная суточная доза препарата для взрослых составляет 48 мг бетагистина в день.

Препарат Бетасерк, 24 мг следует принимать по 1 таблетке 2 раза в день.

Для облегчения проглатывания таблетку можно разделить на две равные части, как показано на рисунке.

Для облегчения проглатывания таблетку можно разделить на две равные части, как показано на рисунке. 

Поместите таблетку на твердую поверхность риской вверх и надавите на нее большим пальцем

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от реакции на лечение. Улучшение иногда наблюдается только через несколько недель лечения. Наилучшие результаты иногда достигаются после нескольких месяцев лечения. Имеются данные о том, что назначение лечения в начале заболевания предотвращает его прогрессирование и/или потерю слуха на более поздних стадиях.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Несмотря на ограниченность данных клинических исследований, обширный пострегистрационный опыт предполагает, что коррекция дозы у этой группы пациентов не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек и/или печени

Специальные клинические исследования в этой группе пациентов не проводились, однако пострегистрационный опыт дает основания предполагать, что коррекция дозы у данной группы пациентов не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Бетасерк у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь, во время еды.

4.3. Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

• Феохромоцитома.

Безопасность и эффективность препарата Бетасерк у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Пациенты с бронхиальной астмой, язвенной болезнью желудка и/или двенадцатиперстной кишки требуют тщательного наблюдения в период лечения.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Если в настоящее время или в недавнем прошлом Вы принимали другие лекарственные средства, в том числе без назначения врача, сообщите об этом, пожалуйста, своему лечащему врачу.

Исследования in vivo, направленные на изучение взаимодействия с другими лекарственными препаратами, не проводились. Основываясь на данных in vitro, можно предположить отсутствие ингибирования активности изоферментов цитохрома Р450 in vivo.

Данные in vitro показали ингибирование метаболизма бетагистина под действием препаратов, которые ингибируют моноаминоксидазу (MAO), включая MAO подтипа B (например, селегилин). Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении бетагистина и ингибиторов MAO (включая MAO-B).

Бетагистин является аналогом гистамина, взаимодействие бетагистина с блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов теоретически может влиять на эффективность одного из этих лекарственных средств.

4.6. Фертильность, беременность и лактация   

Беременность

Имеющихся данных о применении бетагистина беременными женщинами недостаточно.

Исследования на животных не выявили прямой или непрямой репродуктивной токсичности. Бетагистин не должен использоваться во время беременности за исключением случаев очевидной необходимости.

Лактация

Неизвестно выделяется ли бетагистин с грудным молоком у человека. Бетагистин выделяется с грудным молоком у крыс. Исследования на животных были ограничены применением препарата в очень высоких дозах. Вопрос о назначении лекарственного препарата матери должен приниматься только после сопоставления пользы грудного вскармливания с потенциальным риском для грудного ребенка.

Фертильность

В исследованиях на животных (крысах) влияния на фертильность не выявлено.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Бетагистин не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В клинических исследованиях нежелательные реакции, которые могли бы повлиять на такую способность, не выявлены.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме нежелательных реакций

Желудочно-кишечные нарушения:

Часто (≥ 1/100, < 1/10): тошнота и диспепсия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто (≥ 1/100, < 1/10): головная боль.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кроме этих эффектов, выявленных при проведении клинических исследований, в процессе пострегистрационного применения и в научной литературе сообщалось о нижеследующих нежелательных эффектах. Имеющихся данных недостаточно, чтобы оценить их частоту.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакция гиперчувствительности, в том числе анафилактическая реакция.

Желудочно-кишечные нарушения: умеренные расстройства, такие как рвота, желудочно-кишечные боли, вздутие живота. Эти эффекты обычно исчезают после приема препарата одновременно с пищей или после снижения дозы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: реакции гиперчувствительности, в особенности ангионевротический отек, крапивница, зуд и сыпь.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация
109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1 Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)
Телефон: +7 800 550-99-03
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан
010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2») РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
Телефон: +7 7172 235-135
Электронная почта: pdlc@dari.kz
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.ndda.kz

Республика Беларусь
220037, Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер., 2а УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Телефон: +375 17 242-00-29
Электронная почта: rcpl@rceth.by
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.rceth.by

Республика Армения
0051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/5 «Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э. Габриеляна» АОЗТ
Телефон: +374 10 20-05-05; +374 96 22-05-05
Электронная почта: vigilance@pharm.am
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.pharm.am

Кыргызская Республика
720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25
Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики
Телефон: (0 800) 800-26-26, (996 312) 21-92-78
Факс: (996) 312-21-05-08
Электронная почта: pharm@dlsmi.kg
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»:
www.dlsmi.kg

4.9. Передозировка

Симптомы

Известно несколько случаев передозировки препарата. У некоторых пациентов наблюдались легкие и умеренные симптомы (тошнота, сонливость, боль в животе) после приема препарата в дозах до 640 мг. Более серьезные осложнения (судороги, сердечно-легочные осложнения) наблюдались при преднамеренном приеме повышенных доз бетагистина, особенно в сочетании с передозировкой других лекарственных средств.

Лечение

Рекомендуется симптоматическое лечение.

Фармакотерапевтическая группа: другие средства для лечения заболеваний нервной системы; препараты для лечения головокружения.

Код АТХ: N07CA01.

Механизм действия

Механизм действия бетагистина известен только частично. Существует несколько возможных гипотез, подтвержденных доклиническими и клиническими данными.

Фармакодинамические эффекты

• Влияние на гистаминергическую систему

Частичный агонист Н1-гистаминовых и антагонист Н3-гистаминовых рецепторов вестибулярных ядер центральной нервной системы (ЦНС), обладает незначительной активностью в отношении H2-рецепторов. Бетагистин увеличивает обмен гистамина и его высвобождение путем блокирования пресинаптических H3-рецепторов и снижения количества H3-рецепторов.

• Усиление кровотока кохлеарной области, а также всего головного мозга

Согласно доклиническим исследованиям бетагистин улучшает кровообращение в сосудистой полоске внутреннего уха за счет расслабления прекапиллярных сфинктеров сосудов внутреннего уха. Также показано, что бетагистин усиливает кровоток головного мозга у человека.

• Облегчение процесса центральной вестибулярной компенсации

Бетагистин ускоряет восстановление вестибулярной функции у животных после односторонней вестибулярной нейрэктомии, ускоряя и облегчая центральную вестибулярную компенсацию за счет антагонизма с Н3-гистаминовыми рецепторами.

Время восстановления после вестибулярной нейрэктомии у человека при лечении бетагистином также уменьшается.

• Возбуждение нейронов в вестибулярных ядрах

Дозозависимо снижает генерацию потенциалов действия в нейронах латеральных и медиальных вестибулярных ядер.

Фармакодинамические свойства, выявленные на животных, обеспечивают положительный терапевтический эффект бетагистина в вестибулярной системе.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность бетагистина была продемонстрирована у пациентов с вестибулярным головокружением и синдромом Меньера, что проявлялось уменьшением выраженности и частоты головокружений.

Абсорбция

При пероральном приеме бетагистин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. После всасывания препарат быстро и почти полностью метаболизируется с образованием метаболита 2-пиридилуксусной кислоты. Концентрация бетагистина в плазме крови очень низкая. Таким образом, фармакокинетические анализы основаны на измерении концентрации метаболита 2-пиридилуксусной кислоты в плазме и моче.

При приеме препарата с пищей максимальная концентрация (Cmax) препарата в крови ниже, чем при приеме натощак. Однако суммарная абсорбция бетагистина одинакова в обоих случаях, что указывает на то, что прием пищи лишь замедляет всасывание бетагистина.

Распределение

Связывание бетагистина с белками плазмы крови составляет менее 5 %.

Биотрансформация

После всасывания бетагистин быстро и почти полностью метаболизируется с образованием метаболита 2-пиридилуксусной кислоты (который не обладает фармакологической активностью). Максимальная концентрация 2-пиридилуксусной кислоты в плазме крови (или моче) достигается через час после приема. Период полувыведения составляет приблизительно 3,5 часа.

Элиминация

2-пиридилуксусная кислота быстро выводится с мочой. При приеме препарата в дозе 8–48 мг около 85 % начальной дозы обнаруживается в моче. Выведение бетагистина почками или через кишечник незначительно.

Линейность (нелинейность)

Скорость выведения остается постоянной при пероральном приеме 8–48 мг препарата, указывая на линейность фармакокинетики бетагистина, и позволяет предположить, что задействованный метаболический путь остается ненасыщенным.

Хроническая токсичность

Нежелательные реакции со стороны нервной системы наблюдались у собак и бабуинов после внутривенного введения собакам и бабуинам в дозах от 120 мг/кг и выше.

Исследования хронической токсичности бетагистина дигидрохлорида продолжались 18 месяцев у крыс и 6 месяцев у собак. Введение препарата крысам в дозе 500 мг/кг и собакам в дозе 25 мг/кг не приводило к отклонениям биохимических и гематологических показателей и не сопровождалось гистологическими изменениями. После повышения дозы до 300 мг/кг у собак наблюдалась рвота. Согласно литературным данным в экспериментальном исследовании введение бетагистина крысам в дозах от 39 мг/кг и выше в течение 6 месяцев приводило к появлению гиперемии в некоторых тканях. Данная публикация содержит ограниченный объем данных. В связи с этим значение описанного в исследовании наблюдения неясно.

Мутагенный и канцерогенный потенциал

Бетагистин не обладает мутагенным потенциалом.

Специфические исследования канцерогенного действия бетагистина дигидрохлорида не проводились. Однако в исследованиях хронической токсичности препарата у крыс продолжительностью 18 месяцев при гистопатологическом исследовании не было выявлено признаков каких-либо опухолей, новообразований или гиперплазии. Таким образом, в данном исследовании с ограниченной продолжительностью (18 месяцев) не было получено доказательств того, что бетагистина дигидрохлорид в дозах до 500 мг/кг обладает канцерогенным потенциалом.

Репродуктивная токсичность

Бетагистин не влиял на фертильность самцов и самок крыс и не проявлял тератогенный эффект у крыс и кроликов в дозах до 1000 мг/кг для крыс и до 75 мг/кг для кроликов. В исследовании токсического воздействия на пре- и постнатальное развитие у крыс при введении препарата в токсичной для материнского организма дозе 1000 мг наблюдались такие эффекты, как уменьшение массы тела детенышей, уменьшение численности помета, снижение выживаемости животных поколения F1, а также повышение постимплантационных потерь у животных поколения F1. У животных поколения F1 из групп введения препарата в дозах 300 и 1000 мг/кг отмечалось уменьшение средней силы реакции в ходе пробы с оценкой рефлекса вздрагивания. Препарат в дозе 100 мг/кг не оказывал влияния на пре- и постнатальное развитие. Значимость изменений, наблюдаемых при введении препарата в высоких дозах, по отношению к человеку неясна.

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Целлюлоза микрокристаллическая

Маннитол

Лимонной кислоты моногидрат

Кремния диоксид коллоидный

Тальк

6.2. Несовместимость

Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)

3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре не выше 25 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 10 таблеток в ПВХ/ПВДХ/Ал блистер, по 5 блистеров вместе с листком-вкладышем в пачку картонную.

По 15 таблеток в ПВХ/ПВДХ/Ал блистер, по 2 блистера вместе с листком-вкладышем в пачку картонную.

По 20 таблеток в ПВХ/ПВДХ/Ал блистер, по 1, 2, 3 или 5 блистеров вместе с листком-вкладышем в пачку картонную.

По 25 таблеток в ПВХ/ПВДХ/Ал блистер, по 1, 2 или 4 блистера вместе с листком-вкладышем в пачку картонную.

Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Особые требования отсутствуют.

Нидерланды

Эбботт Хелскеа Продактс Б.В.

Abbott Healthcare Products B.V.

С.Д. ван Хоутенлаан 36, 1381 СП Веесп.

C.J. van Houtenlaan 36, 1381 CP Weesp.

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

На территории Российской Федерации

ООО «Эбботт Лэбораториз»

125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, дом 16А, стр. 1

Телефон: +7 (495) 258-42-80

Электронная почта: abbott-russia@abbott.com

На территории Республики Казахстан, Кыргызской Республики и Республики Армения

ТОО «Абботт Казахстан»

050060, г. Алматы, ул. Еділ Ерғожин, дом 1, офис 90

Телефон: +7 (727) 244-75-44

Электронная почта: pv.kazakhstan@abbott.com, QA.CIS@abbott.com

На территории Республики Беларусь

Представительство ООО «Abbott Laboratories GmbH» (Швейцарская конфедерация) в Республике Беларусь

220073, г. Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503

Телефон: (+375 17) 259-12-95

Электронная почта: pv.cis@abbott.com, QA.CIS@abbott.com

Бруфен СР, 800 мг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.

Действующее вещество: ибупрофен.

Каждая таблетка содержит 800 мг ибупрофена.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.

Двояковыпуклые таблетки продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Препарат Бруфен СР показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 12 до 18 лет при следующих состояниях:

• воспалительные и дегенеративные заболевания: ревматоидный артрит, включая ювенильный ревматоидный артрит или синдром Стилла, остеоартроз, суставной синдром при обострении подагры, псориатический артрит, болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилит), спондилез;

• заболевания околосуставных тканей, включая ревматические: плечелопаточный периартрит (капсулит), бурсит, тендинит, теносиновит, тендовагинит, боль в пояснице, радикулит;

• повреждение мягких тканей: травматическое воспаление мягких тканей и опорно-двигательного аппарата, вывихи и растяжения, гематомы;

• ослабление болевого синдрома легкой или средней степени выраженности при: головной боли, зубной боли, первичной дисменорее, послеоперационных болях, мигрени, панникулите, невралгии, миалгии;

• воспалительные процессы в малом тазу: аднексит, альгодисменорея.

Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент применения, на прогрессирование заболевания не влияет.

Следует применять наименьшую эффективную дозу, которая позволяет обеспечить уменьшение симптомов заболевания, в течение наиболее короткого периода времени.

Взрослые

Рекомендуемая суточная доза составляет 2 таблетки препарата Бруфен СР один раз в сутки, предпочтительно ранним вечером, задолго до сна. При тяжелых или острых состояниях максимальная суточная доза может быть увеличена до 3 таблеток раздельными приемами. Максимальная суточная доза составляет 2400 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

При нормальной функции почек и печени коррекция режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется. При нарушении функции почек и/или печени дозу следует подбирать индивидуально. В этой группе пациентов дозирование следует проводить с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести не требуется снижение дозы препарата (применение у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, см. раздел 4.3.).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести не требуется снижение дозы препарата (применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, см. раздел 4.3.).

Режим дозирования для детей в возрасте от 12 до 18 лет (с массой тела ≥ 40 кг) не отличается от режима дозирования для взрослых.

Внутрь, после еды.

Для достижения более быстрого начала действия доза препарата может быть принята натощак. Пациентам с чувствительным желудком рекомендуется принимать препарат с пищей.

Таблетки следует запивать большим количеством жидкости. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая, не измельчая и не рассасывая, чтобы избежать дискомфорта в полости рта и раздражения в горле.

• гиперчувствительность к ибупрофену или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты (АСК) или других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в т. ч. в анамнезе;

• тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по NYHA - классификация Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов), декомпенсированная сердечная недостаточность; период после проведения аортокоронарного шунтирования;

• тяжелая печеночная недостаточность или заболевание печени в активной фазе;

• почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин), подтвержденная гиперкалиемия;

• цереброваскулярное или иное кровотечение;

• гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (в т. ч. гипокоагуляция), геморрагические диатезы;

• кровотечение или перфорация язвы желудочно-кишечного тракта в анамнезе, спровоцированные применением НПВП;

• эрозивно-язвенные заболевания органов желудочно-кишечного тракта (в том числе язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона) или язвенное кровотечение в активной фазе или в анамнезе (два или более подтвержденных эпизода язвенной болезни или язвенного кровотечения);

• беременность в сроке более 20 недель (см. раздел 4.6);

• детский возраст до 12 лет.

C осторожностью

Одновременный прием других НПВП; наличие в анамнезе однократного эпизода язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или язвенного кровотечения ЖКТ; гастрит, энтерит, колит, наличие инфекции Helicobacter pylori, язвенный колит; бронхиальная астма или аллергические заболевания в стадии обострения или в анамнезе – возможно развитие бронхоспазма; системная красная волчанка или смешанное заболевание соединительной ткани (синдром Шарпа) – повышен риск асептического менингита; ветряная оспа; почечная недостаточность, в том числе при обезвоживании (клиренс креатинина менее 30-60 мл/мл), нефротический синдром; печеночная недостаточность, цирроз печени с портальной гипертензией, гипербилирубинемия; артериальная гипертензия и/или сердечная недостаточность; цереброваскулярные заболевания; заболевания крови неясной этиологии (лейкопения и анемия); тяжелые соматические заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет; заболевания периферических артерий; курение; частое употребление алкоголя; одновременное применение лекарственных средств, которые могут увеличить риск возникновения язв или кровотечения, в частности, пероральных глюкокортикостероидов (в том числе преднизолона), антикоагулянтов (в том числе варфарина), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в том числе циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина) или антиагрегантов (в том числе ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела); беременность в сроке менее 20 недель, период грудного вскармливания; пожилой возраст.

Нежелательные эффекты могут быть минимизированы при применении минимальной эффективной дозы в течение короткого периода времени, необходимого для устранения симптомов.

Аналогично другим НПВП ибупрофен может маскировать признаки инфекции.

На фоне продолжительного применения любых анальгетиков возможно появление головной боли, которая не должна лечиться повышенными дозами лекарственного препарата.

Препарат Бруфен СР следует с осторожностью применять у пациентов, часто употребляющих алкоголь. Употребление алкоголя на фоне приема НПВП может способствовать усилению выраженности нежелательных реакций, обусловленных действующим веществом, в особенности со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или центральной нервной системы (ЦНС).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста применение НПВП может сопровождаться повышенной частотой возникновения нежелательных реакций, особенно перфорации и желудочно-кишечного кровотечения, которые могут быть летальными.

Желудочно-кишечное кровотечение, язва и перфорация

Препарат Бруфен СР следует с осторожностью применять у пациентов с однократным эпизодом эрозивно-язвенного заболевания органов ЖКТ в анамнезе (в т. ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки); при наличии инфекции Нelicobacter pуlori; гастритом; энтеритом; колитом.

Следует с осторожностью применять НПВП у пациентов с пептической язвой и другими желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе, так как возможно обострение данных состояний (см. раздел 4.3.).

При применении всех НПВП в любой период лечения сообщалось о случаях желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации. Данные нежелательные явления могут быть летальными и могут возникнуть при наличии/отсутствии предупреждающих симптомов или серьезных желудочно-кишечных заболеваний в анамнезе.

Риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации повышается при увеличении дозы ибупрофена у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или перфорацией, и у пациентов пожилого возраста. У данных пациентов лечение следует начинать с наименьшей дозы.

В данной группе пациентов, а также у пациентов, нуждающихся в сопутствующей терапии АСК в низкой дозе или другими препаратами, способными повысить риск желудочно-кишечного заболевания, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии с гастропротекторами (например, мизопростолом или ингибиторами протонного насоса) (см. раздел 4.5.).

Следует избегать одновременного применения ибупрофена и других НПВП, в том числе селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в связи с повышенным риском изъязвления или кровотечения (см. раздел 4.5.).

На начальном этапе лечения пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе, особенно пациенты пожилого возраста, должны сообщать о возникновении любых необычных симптомов в брюшной полости (особенно желудочно-кишечном кровотечении).

Следует с осторожностью применять ибупрофен у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут повысить риск изъязвления или кровотечения, например, глюкокортикостероиды для приема внутрь (в т. ч. преднизолон), антикоагулянты (в т. ч. варфарин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (в т. ч. циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин) или антиагрегантные препараты, в т. ч. клопидогрел и АСК (см. раздел 4.5.).

При возникновении желудочно-кишечного кровотечения или изъязвления терапию ибупрофеном необходимо прекратить.

Респираторные нарушения

Следует соблюдать осторожность при применении ибупрофена у пациентов с бронхиальной астмой, хроническим ринитом или аллергическими заболеваниями, в том числе в анамнезе, так как сообщалось о случаях бронхоспазма, крапивницы или ангионевротического отека при применении ибупрофена у данной группы пациентов.

Сердечная недостаточность, почечная и печеночная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при применении ибупрофена у пациентов с почечной (КК 30–60 мл/мин), печеночной или сердечной недостаточностью, так как прием НПВП может привести к ухудшению функции почек. Постоянная одновременная терапия несколькими сходными анальгетиками дополнительно повышает такой риск. У пациентов с почечной, печеночной или сердечной недостаточностью следует применять минимальную эффективную дозу в течение максимально короткого периода времени и контролировать функцию почек, особенно при длительном лечении (см. раздел 4.3.).

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нарушения

Следует с осторожностью применять ибупрофен у пациентов с сердечной недостаточностью или артериальной гипертензией в анамнезе, так как сообщалось о случаях возникновения отеков, связанных с применением ибупрофена.

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что применение ибупрофена, в особенности в высокой дозе (2400 мг в сутки) может быть связано с небольшим повышением риска развития артериальных тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда или инсульта). В целом в ходе эпидемиологических исследований не было доказано, что применение ибупрофена в низкой дозе (например, ≤ 1200 мг в сутки) связано с повышенным риском развития артериальных тромботических осложнений.

Терапию ибупрофеном у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью (функциональный класс II–III по классификации NYHA), установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями следует проводить только после тщательной оценки, и следует избегать применения высоких доз ибупрофена (2400 мг в сутки). Тщательную оценку также необходимо проводить перед назначением длительного лечения пациентам с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (таких как артериальная гипертензия, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, курение), в особенности, если требуется применение ибупрофена в высоких дозах (2400 мг в сутки).

Сообщалось о случаях возникновения синдрома Коуниса у пациентов, принимающих ибупрофен. Синдромом Коуниса называется группа сердечно-сосудистых симптомов, вызванных реакцией гиперчувствительности, выражающейся спазмом коронарных артерий и потенциально приводящей к инфаркту миокарда.

Дерматологические нарушения

Тяжелые кожные реакции

Сообщалось о случаях возникновения тяжелых кожных реакций, связанных с применением ибупрофена, включая эксфолиативный дерматит, эритему мультиформную, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (синдром лекарственной гиперчувствительности - DRESS-синдром) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), которые могут угрожать жизни или даже приводить к смерти (см. раздел 4.8.). Большинство кожных реакций развивались в течение первого месяца лечения. При появлении признаков и симптомов, соответствующих данным кожным реакциям применение ибупрофена необходимо немедленно прекратить и рассмотреть альтернативный метод лечения (если применимо).

В исключительных случаях причиной осложнения тяжелых инфекционных поражений кожи и мягких тканей может стать ветряная оспа. В настоящее время невозможно исключить влияние НПВП на ухудшение течения данных инфекций. Таким образом, рекомендуется избегать применения ибупрофена при ветряной оспе.

Нарушения функции почек

Следует с осторожностью начинать терапию ибупрофеном у пациентов со значительным обезвоживанием. Существует риск развития почечной недостаточности, особенно у детей и подростков с обезвоживанием и у пожилых пациентов.

Длительное применение ибупрофена, как и других НПВП, приводило к развитию папиллярного некроза почки и других патологических изменений почек. Также почечная токсичность наблюдалась у пациентов, у которых «почечные» простагландины играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. Применение НПВП у данной группы пациентов может привести к дозозависимому снижению выработки простагландинов и, второстепенно, почечного кровотока, что может вызвать почечную недостаточность. Пациенты с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, принимающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а также пациенты пожилого возраста относятся к группе повышенного риска возникновения данной реакции. После отмены НПВП, как правило, происходит восстановление состояния до начала лечения.

У пациентов, принимающих ибупрофен в течение длительного времени в высоких дозах (обычно более 4 недель), включая дозы, превышающие рекомендуемую суточную дозу, а также после острой передозировки могут возникать почечный канальцевый ацидоз и гипокалиемия.

Гематологические нарушения

Препарат Бруфен СР следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями крови неясной этиологии (лейкопения и анемия).

Ибупрофен, как и другие НПВП, может ингибировать агрегацию тромбоцитов и увеличивать время кровотечения у здоровых пациентов.

Асептический менингит

У пациентов, получавших терапию ибупрофеном, в редких случаях наблюдалось развитие асептического менингита. Хотя возникновение асептического менингита наиболее вероятно у пациентов с системной красной волчанкой или другими аутоиммунными заболеваниями соединительной ткани, поступали сообщения о случаях асептического менингита у пациентов, не имеющих данного хронического заболевания.

Маскировка симптомов инфекционных заболеваний

Препарат Бруфен СР может маскировать симптомы инфекции, что может привести к отсроченному началу соответствующего лечения и тем самым ухудшению исхода инфекционного заболевания. Подобные случаи описаны для бактериальной внебольничной пневмонии и бактериальных осложнений ветряной оспы.

При применении препарата Бруфен СР в качестве жаропонижающего или обезболивающего средства в связи с инфекцией рекомендуется мониторинг течения инфекционного заболевания.

При лечении на дому пациент должен проконсультироваться с врачом в случае, если симптомы заболевания сохраняются или усиливаются.

Дети

Препарат не предназначен для применения у детей в возрасте до 12 лет (см. раздел 4.2., 4.3.).

Ввиду наличия сообщений о случаях лекарственных взаимодействий у некоторых пациентов препарат Бруфен СР следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих любой из следующих лекарственных средств:

Ингибирование синтеза простагландинов может оказывать нежелательное влияние на беременность и/или внутриутробное развитие. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних этапах беременности повышается риск выкидыша, а также развития порока сердца и гастрошизиса. Считается, что степень повышения риска зависит от дозы и длительности терапии. В исследованиях на животных применение ингибиторов синтеза простагландинов повышало пред- и постимплантационные потери и внутриутробную летальность. Кроме того, при применении ингибиторов синтеза простагландинов в период органогенеза у животных было отмечено увеличение числа пороков развития, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы.

Начиная с 20-й недели беременности и далее применение ибупрофена может приводить к развитию маловодия в результате нарушения функции почек плода. Данная реакция может возникать вскоре после начала лечения препаратом и обычно обратима после его отмены. Кроме того, сообщалось о случаях сужения артериального протока при применении препарата во втором триместре беременности, большинство из которых разрешалось после его отмены. Поэтому до 20-й недели беременности ибупрофен можно принимать только в случае строгой необходимости, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка. Женщинам, планирующим беременность или беременным до 20-й недели беременности, следует принимать ибупрофен в минимальной дозе в течение максимально короткого промежутка времени. Начиная с 20-й недели беременности следует рассмотреть возможность внутриутробного наблюдения в течение нескольких дней после приема ибупрофена для диагностики маловодия и сужения артериального протока. Прием ибупрофена следует прекратить, если обнаружены маловодие или сужение артериального протока.

Применение любых ингибиторов синтеза простагландинов в сроке более 20 недель беременности может нести следующие риски для плода:

• сердечно-легочная токсичность (преждевременное сужение/закрытие артериального протока и легочная гипертензия);

• нарушение функции почек, с дальнейшей возможностью развития почечной недостаточности и уменьшения объема амниотической жидкости.

В конце беременности ингибиторы синтеза простагландинов могут подвергать мать и новорожденного следующим рискам:

• возможное увеличение времени кровотечения, даже очень низкие дозы препарата могут оказать антиагрегантное действие;

• ингибирование сократительной активности матки, что может привести к отсрочке или увеличению продолжительности родовой деятельности.

Не следует применять НПВП женщинам с 20-й недели беременности в связи с возможным развитием маловодия и/или патологии почек у новорожденных (неонатальная почечная дисфункция).

Применение ибупрофена не рекомендуется в период родовой деятельности. Возможна задержка начала родов и увеличение их продолжительности с тенденцией к усилению кровотечения как у матери, так и у ребенка.

В связи с имеющимися ограниченными данными о проникновении ибупрофена в грудное молоко в очень низких концентрациях применение ибупрофена в период лактации не рекомендуется.

Фертильность

Применение ибупрофена может отрицательно влиять на женскую фертильность, поэтому он не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. У женщин, столкнувшихся с проблемой зачатия или проходящих обследование по причине бесплодия, следует рассмотреть возможность отмены терапии ибупрофеном.

После приема ибупрофена время реакции у пациента может измениться. Это следует учитывать при занятии такими видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания, например, вождение автомобиля или управление механизмами.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме ибупрофена, характерны для всего класса НПВП.

Риск возникновения нежелательных реакций можно свести к минимуму, если принимать ибупрофен коротким курсом, в минимальной эффективной дозе, необходимой для устранения симптомов.

Нежелательные реакции преимущественно являются дозозависимыми.

Пациенты пожилого возраста

У людей пожилого возраста наблюдается повышенная частота нежелательных реакций на фоне применения НПВП, особенно желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, в некоторых случаях с летальным исходом.

Инфекции и инвазии

При применении НПВП описаны случаи обострения воспалительных заболеваний кожи, вызванных инфекциями (например, развитие некротизирующего фасциита). Если при применении ибупрофена у пациента возникают признаки инфекции или ухудшается течение инфекции, следует незамедлительно обратиться к врачу.

Нарушения со стороны иммунной системы

После применения ибупрофена были отмечены реакции гиперчувствительности. Они могут проявляться: а) неспецифическими аллергическими реакциями и анафилаксией; б) реакциями со стороны органов дыхания, включая бронхиальную астму, усугубление бронхиальной астмы, бронхоспазм или одышку; или в) различными кожными реакциями, включая кожную сыпь разного типа, кожный зуд, крапивницу, геморрагическую сыпь, ангионевротический отек и, в очень редких случаях, эритему мультиформную, эксфолиативный дерматит, буллезный дерматит (в том числе, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)) (см. раздел 4.4.).

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что применение ибупрофена, в особенности в высокой дозе (2400 мг в сутки) может быть связано с небольшим повышением риска развития артериальных тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда или инсульта) (см. раздел 4.4.).

Сообщалось о случаях возникновения синдрома Коуниса у пациентов, принимающих ибупрофен (см. раздел 4.4.).

Желудочно-кишечные нарушения

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются желудочно-кишечные нарушения. После применения ибупрофена отмечались тошнота, рвота, диарея, метеоризм, запор, диспепсия, боль в животе, мелена, кровавая рвота, афтозный стоматит, желудочно-кишечное кровотечение, обострение колита и болезни Крона (см. раздел 4.3.). Реже отмечались гастрит, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка и перфорация слизистой ЖКТ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

В исключительных случаях могут возникнуть тяжелые кожные реакции (см. раздел 4.4) и нарушения со стороны мягких тканей на фоне инфицирования ветряной оспой (см. также «Инфекции и инвазии»).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, расцененные как имеющие, по меньшей мере, возможную связь с применением ибупрофена, представлены по системно-органным классам и частоте встречаемости согласно классификации медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA): очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

¹ Категория частоты установлена для каждого термина нежелательной реакции по частоте возникновения, зарегистрированной в базе данных клинических исследований: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании доступных данных). Частота нежелательных реакций, которые сообщались во время постмаркетингового применения, не может быть определена, поскольку реакции регистрировались на основании спонтанных сообщений.

² Данная нежелательная реакция была зарегистрирована в ходе постмаркетингового наблюдения. Частота сообщений для нее оценивается на основании наиболее высокой частоты, наблюдавшейся по данным клинических исследований, объединенных в зависимости от показания к применению и утвержденной дозы.

³ Частотная категория «Редко» была определена в соответствии с руководством (версия 2, сентябрь 2009 г.) для Общей Характеристики Препарата (SmPC) на основании расчетной верхней границы 95 % доверительного интервала для 0 событий, учитывая количество пациентов, получавших эторикоксиб в анализе данных III фазы, объединенных в зависимости от дозы и показания к применению (n= 15470).

⁴ Гиперчувствительность включает термины «аллергия», «лекарственная аллергия», «гиперчувствительность к лекарственному средству», «гиперчувствительность», «гиперчувствительность неуточненная», «реакция гиперчувствительности» и «неспецифическая аллергия».

⁵ По результатам данных анализа долгосрочных плацебо-контролируемых и активно-контролируемых клинических исследований при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 повышается риск развития серьезных артериальных тромботических явлений, включая инфаркт миокарда и инсульт. Исходя из имеющихся данных, маловероятно, что абсолютный риск развития данных явлений превышает 1 % в год (нечасто).

⁶ Внутричерепное кровоизлияние наблюдалось у пациентов с дополнительными факторами риска, такими как гипертензия, тромбоцитопения и применение варфарина.

Следующие серьезные нежелательные реакции были зарегистрированы в связи с приемом НПВП и не могут быть исключены для эторикоксиба: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная Служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/

4.9. Передозировка

Симптомы

В клинических исследованиях прием эторикоксиба в разовой дозе до 500 мг или многократный прием до 150 мг/день в течение 21 дня не вызывал существенных токсических эффектов. Были получены сообщения об острой передозировке эторикоксибом, однако в большинстве случаев о нежелательных реакциях не сообщалось.

Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (например, нарушения со стороны ЖКТ, кардиоренальные явления).

Лечение

В случае передозировки целесообразно применять обычные поддерживающие меры, такие как удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ, клиническое наблюдение и, при необходимости, поддерживающая терапия. Эторикоксиб не выводится при гемодиализе, выводится ли эторикоксиб при перитонеальном диализе неизвестно.

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: противовоспалительные и противоревматические препараты; нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты; коксибы.

Код АТХ: М01АН05

Механизм действия, фармакодинамические эффекты

Эторикоксиб при пероральном приеме в терапевтических концентрациях является селективным ингибитором ЦОГ-2. В клинических фармакологических исследованиях эторикоксиб дозозависимо ингибировал ЦОГ-2, не оказывая влияния на ЦОГ-1 при применении суточной дозы до 150 мг. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка и не влияет на функцию тромбоцитов.

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Выделены две изоформы циклооксигеназы – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 представляет собой изофермент, который индуцируется под действием различных провоспалительных медиаторов и рассматривается как основной фермент, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, ощущения боли, когнитивная функция), а также может играть определенную роль в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях, окружающих язвы желудка у человека, но ее значение для заживления язвы не установлено.

Эффективность

У пациентов с остеоартрозом (ОА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли и улучшение оценки своего состояния пациентами. Эти благоприятные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение 52 недель. Исследования эторикоксиба при применении в дозе 30 мг один раз в день продемонстрировали более высокую эффективность по сравнению с плацебо в течение периода лечения продолжительностью 12 недель (при использовании сходных методов оценки). В исследовании, проводимом с целью определения оптимальной дозы, эторикоксиб при применении в дозе 60 мг продемонстрировал достоверно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, для всех трех первичных конечных точек через 6 недель лечения. Доза 30 мг не изучалась при остеоартрозе суставов кистей рук.

У пациентов с ревматоидным артритом (РА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг и 90 мг один раз в день обеспечивал как достоверное уменьшение боли и воспаления, так и улучшение подвижности. В исследованиях, оценивающих дозы эторикоксиба 60 мг и 90 мг, эти благоприятные эффекты сохранялись в течение периода лечения продолжительностью 12 недель.

У пациентов с наличием приступов острого подагрического артрита эторикоксиб при применении в дозе 120 мг один раз в день в течение всего периода лечения продолжительностью восемь дней уменьшал умеренную и сильную боль в суставах и воспаление. Эффективность была сравнима с эффективностью индометацина при применении его в дозе 50 мг три раза в день. Уменьшение боли отмечалось уже через четыре часа после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб при применении в дозе 90 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли в спине, воспаления, ригидности, а также улучшение функций. Клиническая эффективность эторикоксиба наблюдалась уже на второй день лечения и сохранялась в течение всего периода лечения продолжительностью 52 недели. Во втором исследовании, сравнивающем дозу эторикоксиба 60 мг и дозу 90 мг, эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в день и 90 мг один раз в день демонстрировал аналогичную эффективность в сравнении с напроксеном 1000 мг один раз в день.

В клиническом исследовании по изучению боли после стоматологических операций эторикоксиб в дозе 90 мг назначали один раз в день в течение трех дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью при исходной оценке эторикоксиб при применении в дозе 90 мг оказывал такой же обезболивающий эффект, как и ибупрофен в дозе 600 мг (16,11 в сравнении с 16,39; Р=0,722), и превосходил по эффективности комбинацию парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг (11,00, Р<0,001) и плацебо (6,84, Р<0,001), согласно общей оценке уменьшения боли в течение первых 6 часов (TOPAR6). Доля пациентов, которым потребовались обезболивающие препараты быстрого действия в течение первых 24 часов после приема исследуемых препаратов, составила 40,8 % при применении эторикоксиба в дозе 90 мг, 25,5 % при применении ибупрофена в дозе 600 мг каждые 6 часов и 46,7 % при применении комбинации парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг каждые 6 часов по сравнению с 76,2 % в группе плацебо. В этом исследовании медиана начала действия (ощутимое уменьшение боли) при применении эторикоксиба в дозе 90 мг составила 28 минут после приема препарата.

Безопасность

Многонациональная Программа Оценки Долгосрочного Назначения Эторикоксиба и Диклофенака при Артритах (MEDAL)

Программа MEDAL представляла собой проспективную программу оценки безопасности на основании СС явлений по объединенным данным трех рандомизированных двойных слепых активно-контролируемых исследований: MEDAL, EDGE II и EDGE.

Исследование MEDAL представляло собой исследование, длительность которого определялась достижением конечных точек (СС явлений), включавшее 17804 пациента с ОА и 5700 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 60 мг (ОА) или 90 мг (ОА и РА) или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 20,3 месяца (максимум 42,3 месяца, медиана 21,3 месяца). В этом исследовании регистрировали только серьезные нежелательные явления и случаи выбывания из исследования вследствие любых нежелательных явлений.

В исследованиях EDGE и EDGE II сравнивали желудочно-кишечную переносимость эторикоксиба и диклофенака. Исследование EDGE включало 7111 пациентов с ОА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день (в 1,5 раза больше дозы, рекомендуемой при ОА) или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 9,1 месяца (максимум 16,6 месяца, медиана 11,4 месяца). Исследование EDGE II включало 4086 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 19,2 месяцев (максимум 33,1 месяца, медиана 24 месяца).

В объединенной Программе MEDAL 34701 пациент с ОА или РА получали лечение в среднем в течение 17,9 месяца (максимум 42,3 месяца, медиана 16,3 месяца), около 12800 пациентов получали лечение в течение более 24 месяцев. У включенных в Программу MEDAL пациентов при исходной оценке был зарегистрирован широкий спектр сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных факторов риска. Были исключены пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также с аортокоронарным шунтированием или чрескожным коронарным вмешательством в течение 6 месяцев перед включением в исследование. В исследованиях разрешалось применять гастропротекторы и низкие дозы аспирина.

Общая безопасность

Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком в отношении частоты тромботических СС явлений обнаружено не было. Кардиоренальные нежелательные явления более часто наблюдались при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака; данный эффект был дозозависимым (отдельные результаты представлены ниже). Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени достоверно чаще наблюдались при назначении диклофенака, чем при назначении эторикоксиба. Частота нежелательных явлений в исследованиях EDGE и EDGE II, а также нежелательных явлений, признанных серьезными или потребовавших отмены лечения, в исследовании MEDAL была выше при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака.

Результаты оценки безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы

Частота подтвержденных серьезных тромботических СС нежелательных явлений (включавших сердечные, цереброваскулярные и периферические сосудистые явления) была сопоставимой между группами, получавшими эторикоксиб или диклофенак (данные приведены в таблице 1 ниже). По частоте тромботических явлений не было выявлено статистически значимых различий между эторикоксибом и диклофенаком во всех проанализированных подгруппах, включая категории пациентов в диапазоне исходного СС риска. При рассмотрении по отдельности относительный риск для подтвержденных серьезных тромботических СС нежелательных явлений был сходным для эторикоксиба (при приеме в дозе 60 мг или 90 мг) и диклофенака (при приеме в дозе 150 мг).

Таблица 1. Частота подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых явлений (Программа MEDAL)

¹ Количество явлений на 100 пациенто-лет; ДИ=доверительный интервал; N=общее количество пациентов, включенных в популяцию пациентов, выполнивших требования протокола.

При выполнении требований протокола – все явления, развившиеся на фоне исследуемой терапии или в течение 14 дней с момента ее прекращения (исключены пациенты, которые получили <75 % исследуемого препарата, и пациенты, принимавшие не включенные в исследование НПВП >10 % времени).

В зависимости от назначенного лечения – все подтвержденные явления, развившиеся до окончания исследования (включены пациенты, которые могли подвергаться не включенным в исследование вмешательствам после прекращения приема исследуемого препарата). Общее количество рандомизированных пациентов: n=17412 для эторикоксиба и n=17289 для диклофенака.

Как сердечно-сосудистая смертность, так и общая смертность были сопоставимы между группами лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Кардиоренальные явления

Приблизительно у 50 % пациентов, включенных в исследование MEDAL, при исходной оценке была зарегистрирована артериальная гипертензия в анамнезе. В этом исследовании частота выбывания вследствие нежелательных явлений, связанных с артериальной гипертензией, была статистически значимо выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (случаи выбывания из исследования и серьезные явления), была сходной для эторикоксиба в дозе 60 мг и диклофенака в дозе 150 мг, но была выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг (и статистически значимо выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг в группе ОА исследования MEDAL). Частота подтвержденных нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (явления, которые были серьезными и привели к госпитализации или посещению отделения неотложной помощи), была незначительно выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, и данный эффект был дозозависимым. Частота случаев выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений, связанных с отеками, была выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, и данный эффект был дозозависимым (статистически значимый для эторикоксиба в дозе 90 мг, но не для эторикоксиба в дозе 60 мг).

Результаты оценки кардиоренальной безопасности в исследованиях EDGE и EDGE II согласуются с результатами в исследовании MEDAL

В отдельных исследованиях Программы MEDAL абсолютная частота выбывания из исследования в любой группе лечения для эторикоксиба (60 мг или 90 мг) составляла до 2,6 % в связи с артериальной гипертензией, до 1,9 % в связи с отеками и до 1,1 % в связи с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг, частота выбывания из исследования была выше, чем у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг.

Результаты оценки желудочно-кишечной переносимости в Программе MEDAL

В каждом из трех исследований, входящих в Программу MEDAL, частота выбывания из исследования для любого клинического нежелательного явления со стороны ЖКТ (например, диспепсия, боль в животе, язвы) была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Частота выбывания из исследования вследствие нежелательных клинических явлений со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования была следующей: 3,23 для эторикоксиба и 4,96 для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 для эторикоксиба и 12,28 для диклофенака в исследовании EDGE; и 3,71 для эторикоксиба и 4,81 для диклофенака в исследовании EDGE II.

Результаты оценки безопасности в отношении ЖКТ в Программе MEDAL

В целом нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ были определены как перфорации, язвы и кровотечения. Осложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали перфорацию, непроходимость и осложненное кровотечение; неосложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. Общая частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком по частоте осложненных явлений обнаружено не было. Для подгруппы геморрагических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ (осложненных и неосложненных в совокупности) не было обнаружено достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба в отношении верхних отделов ЖКТ по сравнению с диклофенаком у пациентов, одновременно принимающих аспирин в низких дозах (около 33 % пациентов), не было статистически значимым.

Частота подтвержденных осложненных и неосложненных клинических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ на 100 пациенто-лет (перфорации, язвы и кровотечения (PUB)) составила 0,67 (95 % ДИ 0,57; 0,77) для эторикоксиба и 0,97 (95 % ДИ 0,85; 1,10) для диклофенака, на основании чего относительный риск составил 0,69 (95 % ДИ 0,57; 0,83).

Была изучена частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ у пожилых пациентов; максимальное снижение частоты наблюдалось у пациентов в возрасте ≥75 лет (1,35 [95 % ДИ 0,94; 1,87] в сравнении с 2,78 [95 % ДИ 2,14; 3,56]) явлений на 100 пациенто-лет для эторикоксиба и диклофенака соответственно.

Частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны нижних отделов ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, непроходимость или кровотечение (POB)) достоверно не различалась для эторикоксиба и диклофенака.

Результаты оценки безопасности в отношении печени в Программе MEDAL

Эторикоксиб характеризовался статистически значимо более низкой частотой выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени по сравнению с диклофенаком. В объединенной Программе MEDAL 0,3 % пациентов, получавших эторикоксиб, и 2,7 % пациентов, получавших диклофенак, выбыли из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени. Частота нежелательных явлений на 100 пациенто-лет составила 0,22 для эторикоксиба и 1,84 для диклофенака (р<0,001 для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком). Тем не менее, большинство нежелательных явлений со стороны печени в Программе MEDAL были несерьезными.

Дополнительные данные по безопасности, связанные с тромботическими СС явлениями 

В клинических исследованиях, за исключением исследований Программы MEDAL, приблизительно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозе ≥60 мг в день в течение 12 недель или дольше. Не было обнаружено заметных различий в частоте подтвержденных серьезных тромботических СС явлений у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе ≥60 мг, плацебо или НПВП, не содержащие напроксен. Тем не менее, в сравнении с пациентами, получавшими напроксен в дозе 500 мг два раза в день, частота этих явлений была выше у пациентов, получавших эторикоксиб. Разница в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение у пациентов из группы риска развития тромбоэмболических явлений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 подавляют образование системного (и, как следствие возможно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена.

Дополнительные данные по безопасности в отношении ЖКТ

В двух двойных слепых эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 недель кумулятивная частота развития гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в день, чем у пациентов, получавших напроксен в дозе 500 мг два раза в день или ибупрофен в дозе 800 мг три раза в день. Частота развития язв для эторикоксиба была выше по сравнению с плацебо.

Исследование функции почек у пожилых пациентов

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах оценивали воздействие 15-дневной терапии эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг два раза в день), напроксеном (500 мг два раза в день) и плацебо на выведение натрия почками, АД и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, получавших рацион с содержанием натрия 200 мэкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен через 2 недели лечения оказывали сходное влияние на выведение натрия почками. Все активные препараты сравнения приводили к увеличению систолического АД относительно плацебо, однако терапия эторикоксибом приводила к статистически значимому увеличению на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение систолического АД по сравнению с исходным значением: эторикоксиб – 7,7 мм рт. ст., целекоксиб – 2,4 мм рт. ст., напроксен – 3,6 мм рт. ст.).

5.2. Фармакокинетические свойства

Абсорбция

Эторикоксиб хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет около 100 %. При применении препарата у взрослых натощак в дозе 120 мг один раз в сутки до достижения равновесного состояния максимальная концентрация (Сmах) составляет 3,6 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) в плазме крови – 1 ч после приема препарата. Средняя геометрическая площадь под кривой (AUC0–24ч) составляла 37,8 мкг*ч/мл. Фармакокинетика эторикоксиба в пределах диапазона терапевтических доз носит линейный характер.

При приеме эторикоксиба в дозе 120 мг во время еды (еда с высоким содержанием жиров) не наблюдалось клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции изменялась, что приводило к снижению Сmах на 36 % и увеличению ТСmах на 2 ч.

Данные результаты не считаются клинически значимыми. В клинических исследованиях эторикоксиб применялся независимо от приема пищи.

Распределение

Эторикоксиб приблизительно на 92 % связывается с белками плазмы крови у человека при концентрациях 0,05–5 мкг/мл. Объем распределения в равновесном состоянии (Vdss) у человека составляет около 120 л.

Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер и гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Эторикоксиб интенсивно метаболизируется, <1 % дозы выводится почками в неизмененном виде. Основной путь метаболизма – образование 6ꞌ-гидроксиметил производного, катализируемое ферментами CYP. CYP3A4, по-видимому, способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественное воздействие in vivo не изучалось.

У человека идентифицировано пять метаболитов. Основным метаболитом является 6'-карбоксиацетилэторикоксиб, образующийся при дополнительном окислении 6'-гидроксиметилэторикоксиба. Эти основные метаболиты не обладают заметной активностью, либо являются только слабыми ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Элиминация

После однократного внутривенного введения здоровым добровольцам меченого радиоактивного эторикоксиба в дозе 25 мг 70 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 20 % – в кале, преимущественно в виде метаболитов. Менее 2 % обнаруживалось в неизмененном виде.

Выведение эторикоксиба происходит в основном путем метаболизма с последующим выведением через почки.

Равновесные концентрации эторикоксиба при ежедневном приеме 120 мг достигаются через 7 суток с коэффициентом кумуляции около 2, что соответствует периоду полувыведения около 22 ч. Плазменный клиренс после внутривенного введения 25 мг составляет приблизительно 50 мл/мин.

Лица пожилого возраста

Фармакокинетика у пожилых пациентов (65 лет и старше) сопоставима с фармакокинетикой у молодых пациентов.

Пол

Фармакокинетика эторикоксиба сходна у мужчин и женщин.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) прием эторикоксиба в дозе 60 мг один раз в сутки сопровождался увеличением среднего значения AUC приблизительно на 16 % по сравнению со здоровыми лицами, принимавшими препарат в той же дозе.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг через день, среднее значение AUC было таким же, как у здоровых лиц, принимавших эторикоксиб 60 мг один раз в день. Эторикоксиб в дозе 30 мг один раз в день не изучался в данной популяции.

Данные клинических или фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические показатели однократного применения эторикоксиба в дозе 120 мг у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени и пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе, существенно не отличались от показателей у здоровых лиц. Гемодиализ незначительно влиял на выведение (клиренс диализа – около 50 мл/мин) (см. разделы 4.3, 4.4).

Дети

Фармакокинетические параметры эторикоксиба у пациентов детского возраста (в возрасте <12 лет) не изучались.

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Ядро таблетки:

Кальция гидрофосфат

Кремния диоксид коллоидный

Кроскармеллоза натрия

Магния стеарат

Целлюлоза микрокристаллическая (тип 101)

Оболочка таблетки:

Гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза)

Гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)

Краситель железа оксид желтый

Краситель бриллиантовый синий

Краситель хинолиновый желтый

Макрогол (полиэтиленгликоль)

Тальк

Титана диоксид

6.2. Несовместимость

Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)

3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

При температуре не выше 25 °С во вторичной упаковке (пачке картонной).

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 7, 10 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 2, 4 контурных ячейковых упаковки по 7 таблеток или по 1, 3 контурных ячейковых упаковки по 10 таблеток, или по 1, 2 контурных ячейковых упаковки по 14 таблеток вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Особые требования отсутствуют.

Российская Федерация

АО «ВЕРОФАРМ»

115088, г. Москва, 2-й Южнопортовый проезд, д. 18, стр. 9, этаж 2.

Телефон: +7 (495) 797–57–37.

Факс: +7 (495) 792–53–28.

Электронная почта: info@veropharm.ru

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация

ЗАО «Канонфарма продакшн»

141100, Московская обл., г.о. Щелково, г. Щелково, ул. Заречная, д. 105.

Телефон: +7 (495) 797–99–54.

Электронная почта: safety@canonpharma.ru

Состав на одну таблетку

Таблетки белого или белого с кремовым оттенком цвета, круглые, плоскоцилиндрической формы. Допускается легкая мраморность.

Амлодипин представляет собой ингибитор притока ионов кальция дигидропиридиновой группы (блокатор «медленных» кальциевых каналов или антагонист ионов кальция); он препятствует трансмембранному току ионов кальция в кардиомиоциты и гладкие мышечные клетки сосудов.

Механизм действия

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим воздействием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, благодаря которому амлодипин облегчает проявления стенокардии, полностью не установлен, однако известно, что амлодипин снижает общую ишемическую нагрузку за счет следующих 2 факторов:

1. расширяя периферические артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку), которое преодолевает сердце. Поскольку частота сердечных сокращений остается стабильной, подобная разгрузка сердца снижает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;

2. механизм действия амлодипина возможно также связан с расширением главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такое расширение увеличивает доставку кислорода к миокарду у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с артериальной гипертензией применение препарата 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в положении лежа на спине и в положении стоя на протяжении всего 24-часового периода. Поскольку эффекты амлодипина развиваются медленно, прием препарата не сопряжен с риском развития острой гипотензии.

У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и «ишемической» депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Амлодипин не был связан с какими-либо метаболическими нежелательными явлениями или изменениями уровней липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6‒10 ч, длительность эффекта – 24 ч.

Клиническая эффективность и безопасность

Применение у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС)

Эффективность амлодипина для предотвращения клинических явлений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) оценивали в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 1997 пациентов: «Сравнение амлодипина с эналаприлом в снижении частоты возникновения тромбоза» (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis — CAMELOT). В течение 2 лет 663 из этих пациентов принимали амлодипин в дозе 5–10 мг, 673 пациента получали эналаприл в дозе 10–20 мг, и 655 пациентов получали плацебо в дополнение к стандартной терапии, включавшей статины, бета-блокаторы, диуретики или аспирин. Ключевые показатели эффективности представлены в таблице 1. Результаты показывают, что лечение амлодипином сопровождалось меньшим количеством госпитализаций по поводу стенокардии и процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Таблица 1. Частота возникновения значимых клинических исходов в исследовании CAMELOT

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

Исследования гемодинамики и контролируемые клинические исследования с физической нагрузкой у пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса II—IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) продемонстрировали, что препарат амлодипин не приводит к клиническому ухудшению, что было показано с помощью оценки переносимости физической нагрузки, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматики.

Плацебо-контролируемое исследование (PRAISE), спланированное таким образом, чтобы оценить у пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по классификации NYHA применение дигоксина, диуретиков и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), показало, что препарат не приводит к увеличению риска смертности или комбинированной смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании с последующим наблюдением (PRAISE-2) по изучению применения препарата амлодипин у пациентов с сердечной недостаточностью III и IV классов по классификации NYHA без клинических симптомов или объективных указаний на сопутствующую ишемическую болезнь сердца, получавших стабильные дозы ингибиторов АПФ, сердечных гликозидов и диуретиков, амлодипин не влиял на общую смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. В той же популяции пациентов применение амлодипина сопровождалось более высокой частотой случаев отека легких.

Исследование методов лечения для предотвращения инфаркта миокарда (ALLHAT)

Рандомизированное двойное слепое исследование с изучением заболеваемости и смертности под названием «Изучение применения антигипертензивных и гиполипидемических препаратов для профилактики инфаркта миокарда» (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial — ALLHAT) проводилось для сравнения инновационных препаратов — амлодипина (блокатор кальциевых каналов) в дозах 2,5–10 мг в сутки или лизиноприла (ингибитор АПФ) в дозах 10–40 мг в сутки в качестве терапии первой линии — с хлорталидоном (тиазидный диуретик) в дозах 12,5–25 мг в сутки при легкой или умеренной артериальной гипертензии.

Всего было рандомизировано 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше; пациенты находились под наблюдением в среднем 4,9 года. У пациентов был еще как минимум 1 дополнительный фактор риска ИБС, включая: инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (за > 6 месяцев перед включением в исследование) или наличие в анамнезе других атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (в целом 51,5 %), сахарный диабет 2-го типа (36,1 %), уровень Х-ЛПВП < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофию левого желудочка, диагностированную с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), и табакокурение (21,9 %).

Первичной конечной точкой служила комбинированная конечная точка, включавшая летальную ИБС или нелетальный инфаркт миокарда. Не наблюдалось существенной разницы между первичными конечными точками при терапии на основе амлодипина и при терапии на основе хлорталидона (ОР 0,98, 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,90–1,07, p = 0,65). Среди вторичных конечных точек частота возникновения сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистые явления) была статистически значимо выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % по сравнению с 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДИ 1,25–1,52; p < 0,001). Однако при этом не наблюдалось существенной разницы в показателях смертности по всем причинам при терапии на основе амлодипина и при терапии на основе хлорталидона (ОР 0,96, 95 % ДИ 0,89–1,02, p = 0,20).

Дети

В исследовании с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет с преимущественно вторичной гипертензией, сравнение доз амлодипина 2,5 мг и 5,0 мг с плацебо показало, что обе дозы снижали систолическое артериальное давление в значительно большей степени, чем плацебо. Разница между двумя дозами не была статистически значимой.

Отдаленные эффекты амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучались. Долговременная эффективность амлодипина для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости в детстве и смертности во взрослом возрасте также не была установлена.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Средняя абсолютная биодоступность – 64‒80 %, максимальная концентрации в сыворотке крови определяется через 6‒12 часов. Равновесные концентрации достигаются после 7‒8 дней терапии препаратом.

Распределение

Объем распределения составляет 21 л/кг массы тела. В исследованиях in vitro было показано, что приблизительно 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация

Конечный период полувыведения из плазмы составляет 35–50 часов, что соответствует назначению препарата 1 раз в сутки.

Элиминация

Амлодипин в значительной степени метаболизируется печенью с образованием неактивных метаболитов, при этом 10 % исходного соединения и 60 % метаболитов выводятся с мочой.

Лица пожилого возраста

Время достижения пиковой концентрации амлодипина в плазме крови аналогично у пожилых и молодых пациентов. У пожилых пациентов клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что ведет к увеличению AUC и периода полувыведения, однако эта разница не имеет клинического значения. Увеличение AUC и периода полувыведения у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым значениям для изучаемых возрастных групп пациентов.

Печеночная недостаточность

Имеющиеся клинические данные относительно применения амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью имеет место снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличению значений площади под кривой «концентрация – время» (AUC) приблизительно на 40–60 %.

Применение у пациентов детского возраста

Популяционное фармакокинетическое исследование было проведено с участием 74 пациентов детского возраста с гипертонической болезнью в возрасте от 1 до 17 лет (34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет), получавших амлодипин в дозе от 1,25 до 20 мг один или два раза в сутки. Средний пероральный клиренс (CL/F) у детей в возрасте от 6 до 12 лет и у подростков от 13 до 17 лет составлял 22,5 и 27,4 л/час соответственно у мальчиков и 16,4 и 21,3 л/час соответственно у девочек. Наблюдались большие различия в экспозиции среди пациентов. Данные о детях младше 6 лет ограничены.

Данные доклинической безопасности

Репродуктивная токсикология

Исследования по изучению влияния амлодипина на репродуктивную функцию на крысах и мышах продемонстрировали задержку наступления даты родов, увеличение продолжительности родов и снижение выживаемости потомства при использовании препарата в дозах, приблизительно в 50 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека из расчета в мг/кг.

Снижение фертильности

Влияния на репродуктивную функцию у крыс, получавших амлодипин (самцы — в течение 64 дней, самки — в течение 14 дней перед спариванием) в дозах до 10 мг/кг/сут (в 8 раз* выше максимальной рекомендованной дозы для человека, которая составляет 10 мг из расчета в мг/м2), выявлено не было. В другом исследовании на крысах, в котором самцы получали амлодипина бесилат в течение 30 дней в дозе, сопоставимой с клинической дозой из расчета в мг/кг, было обнаружено снижение уровней фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме крови, а также снижение плотности спермы, количества зрелых сперматид и клеток Сертоли.

Канцерогенез и мутагенез

У крыс и мышей, получавших амлодипин с пищей в течение 2 лет в концентрациях, обеспечивающих уровни дозирования по 0,5, 1,25, и 2,5 мг/кг/сут, признаков канцерогенности препарата выявлено не было. Наивысшая доза (у мышей — соответствовавшая максимальной дозе, рекомендованной для применения в клинической практике у человека 10 мг из расчета в мг/м2, а у крыс — в 2 раза* превышавшая такую дозу, рекомендованную для применения в клинической практике) была близка к максимально переносимой дозе для мышей, но не для крыс.

В исследованиях мутагенеза лекарственный препарат не оказывал мутагенного действия ни на генном, ни на хромосомном уровнях.

* Согласно расчетам для пациента с массой тела 50 кг.

• Артериальная гипертензия у взрослых (как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами)

• Артериальная гипертензия у детей в возрасте 6–17 лет

• Стабильная стенокардия напряжения и вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) как в монотерапии, так и в комбинации с другими антиангинальными средствами

• Гиперчувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина или любому из вспомогательных веществ

• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.)

• Обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз)

• Шок (включая кардиогенный)

• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда

• Детский возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не установлены при артериальной гипертензии), для остальных показаний препарат противопоказан у пациентов младше 18 лет.

Применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью, ХСН неишемической этиологии (III‒IV функциональный класс по классификации NYHA), нестабильной стенокардией, аортальным стенозом, митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, острым инфарктом миокарда (и в течение 1 месяца после него), синдромом слабости синусового узла (выраженная тахикардия, брадикардия), артериальной гипотензией, при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.

Безопасность применения амлодипина во время беременности и в период грудного вскармливания не установлена.

Беременность

В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность при высоких дозах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение препарата во время беременности рекомендуется только при отсутствии более

безопасного альтернативного варианта лечения и в тех случаях, когда заболевание как таковое несет больший риск для матери и плода.

Период грудного вскармливания

Опыт применения показывает, что амлодипин выделяется в женское грудное молоко.

Доля материнской дозы, получаемой младенцем, оценивается в межквартильном диапазоне 3–7 %, максимум 15 %. Воздействие амлодипина на маленьких детей неизвестно. Решение о продолжении или прекращении грудного вскармливания либо продолжении или прекращении терапии амлодипином должно приниматься с учетом пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии амлодипином для матери.

Фертильность

У некоторых пациентов, получавших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных о возможном влиянии амлодипина на репродуктивную функцию недостаточно. В 1 исследовании на крысах были обнаружены нежелательные эффекты в отношении репродуктивной функции самцов.

Внутрь, один раз в сутки, запивая необходимым количеством воды (100 мл).

При артериальной гипертензии, стенокардии обычно начальная доза составляет 5 мг, в зависимости от терапевтического ответа ее можно увеличить до максимальной суточной дозы – 10 мг.

У пациентов с артериальной гипертензией амлодипин применяют в комбинации с тиазидными диуретиками, альфа-блокаторами, бета-блокаторами или с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). При стенокардии амлодипин может применяться в качестве монотерапии или в сочетании с другими антиангинальными препаратами у пациентов со стенокардией, рефрактерной к нитратам и/или бета-блокаторам в достаточной дозе. Не требуется коррекции дозы при одновременном применении с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Применение у пожилых пациентов

Амлодипин хорошо переносится пациентами пожилого и более молодого возраста при применении в равных дозировках. Корректировка дозы не требуется. Пожилым пациентам амлодипин рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, а в случае необходимости увеличения дозы, к этому следует прибегать с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Рекомендации по дозированию у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени отсутствуют, следовательно, дозу препарата следует подбирать осторожно и начинать лечение с наименьшего значения диапазона доз. Фармакокинетика амлодипина при тяжелом нарушении функции печени не изучалась. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение препарата начинают с наименьшей дозы и медленно увеличивают ее путем титрования. Коррекция дозы обычно не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Изменения концентраций амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек, поэтому у таких пациентов рекомендуется применять обычную дозу. Амлодипин не выводится путем диализа.

Применение у пациентов детского возраста

Дети и подростки от 6 до 17 лет с артериальной гипертензией

Рекомендуемая антигипертензивная пероральная доза у пациентов детского возраста от 6 до 17 лет составляет 2,5 мг один раз в сутки в качестве начальной дозы с повышением до 5 мг один раз в сутки, если целевое артериальное давление не достигается через 4 недели. Применение у детей доз, превышающих 5 мг в сутки, не изучалось (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Из-за отсутствия делительной риски на лекарственной форме 10 мг и 5 мг получить дозу 2,5 мг амлодипина невозможно.

Пациенты детского возраста до 6 лет

Безопасность и эффективность амлодипина у детей в возрасте от 0 до 6 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно классификации Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); неизвестно (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).